一清颗粒成品检验方法的验证专项方案.docx
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一清颗粒成品检验方法的验证专项方案
一清颗粒检验方法验证方案
1、目标:
确定所用分析方法有效性。
2、范围:
全部用于和产品和验证相关分析方法均应验证
3、责任:
质量部、工程部负责实施。
4、内容:
4.1、定义:
药品质量标准分析方法验证是证实采取方法适合于对应检测要求。
4.2、验证对象:
全部用于和产品和验证相关分析方法
4.3、验证范围:
在建立药品质量标按时,分析方法需经验证;在药品生产工艺变更、制剂组分变更、原分析方法进行修订时,则质量标准分析方法也需进行验证。
方法验证理由、过程和结果均应记载在药品标准起草说明或修订说明中。
4.4、验证分析项目:
判别试验,杂质定量检验或程度检验,原料药或制剂中有效成份含量测定,和制剂中其它成份(如防腐剂等)测定。
4.5、验证内容:
正确度、精密度(包含反复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限、线性、系统反复性、范围和耐用性。
5、验证小组组员及职责:
5.1、验证小组组员:
5.2、人员职责:
人员
职责
验证小组组长
组织相关验证培训;负责起草验证方案、组织项目标具体验证、督促验证小组组员根据验证方案要求做好验证统计;起草并完成验证汇报,对整个验证项目负责。
验证小组组员
根据方案实施验证、并做好统计、意外情况立即汇报和统计、帮助起草验证方案和汇报。
6、验证程序:
分析方法验证内容
程序
内容
建立验证方案
1、确定标准及方法
2、确定试验及检验范围
3、确定步骤
4、方案审批
分析仪器确实定
1、安装:
确定安装、检验、文件检验及保留
2、仪器校正
3、适用性预试验
4、再确定:
制订再确定周期
5、制订使用、清洁、保养规程,建立统计
适用性试验
1、正确度试验:
回收率测定
2、精密度试验:
重现性,相对标准差常规<1.0%,HPLC应<2.0%
3、专属性
4、检测限
5、定量限
6、线性
7、范围
8、耐用性
验证汇报
评价及同意
验证证书
审核、签发
7、介绍:
本品为黄褐色颗粒;味微甜、苦。
本品关键能用于清热泻火解毒、火毒血热所致身热烦躁,目赤口疮,咽喉、牙龈肿痛,大便秘结,及咽炎,扁桃体炎,牙龈炎等不良症状。
8、验证实施步骤:
8.1、为了确保验证数据正确可靠,采取以下多个先行保障方法
8.1.1仪器:
己经过校正并在使用期内
8.1.2人员:
均经过培训,熟悉方法及使用仪器
8.1.3对照品:
盐酸小檗碱对照品、黄芩苷对照品、大黄对照药材、黄连对照药材、大黄素对照品、黄芩对照药材。
8.1.4材料:
均符合检验要求
8.1.5参考资料:
8.1.5.1《中国药典》一部
8.1.5.2《药品生产验证指南》()
9、判别:
9.1、试验A:
取本品4g,加甲醇25ml,浸渍2小时并时时振摇,滤过,滤液蒸干,残渣加水10ml使溶解,再加盐酸1ml,置水浴中加热30分钟,立即冷却,用三氯甲烷振摇提取2次,每次10ml,合并三氯甲烷液,浓缩至1ml,作为供试品溶液。
另取大黄对照药材0.1g,同法制成对照药材溶液。
再取大黄素对照品,加三氯甲烷每1ml含0.5mg溶液。
作为对照品溶液。
照薄层色谱法(附录ⅥB)试验,吸收上述三种溶液5μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以石油醚(60~900C)-甲酸乙酯-甲酸(15:
5:
1)上层溶液为展开剂,展开,取出,晾干,置紫外光灯(365nm)下检视。
供试品色谱中,在和对照药材色谱及对照品色谱对应位置上,显相同颜色荧光斑点;置氨蒸气中熏后,日光下检视,显相同红色斑点。
9.2、试验B:
取本品4g,加甲醇25ml及盐酸1~2滴,超声处理20分钟,滤过,滤液浓缩至2ml,作为供试品溶液。
另取黄芩对照药材0.5g,同法制成对照药材溶液。
再取黄芩苷对照品,加甲醇制成每1ml含1mg溶液,作为对照品溶液。
照薄层色谱法(附录VIB)试验,吸收上述三种溶液各5μl,分别点于同一以含4%醋酸钠羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂硅胶G薄层板上,以乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5:
3:
1:
1)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以2%三氯化铁乙醇溶液。
供试品色谱中,在和对照药材色谱和对照品色谱对应位置上,显相同颜色斑点。
9.3、试验C:
取本品4g,加甲醇25ml,浸渍2小时并时时振摇,滤过,滤液浓缩至2ml,作为供试品溶液。
另取黄连对照药材50mg,加甲醇5ml,加热回流15分钟,滤过,滤液加甲醇使成5ml,作为对照药材溶液。
再取盐酸小檗碱对照品,加甲醇制成每1ml含0.5mg溶液,作为对照品溶液。
照薄层色谱法(附录VIB)试验,吸收上述三种溶液各1~2μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以苯-乙酸乙酯-异丙醇-甲醇-水(4:
2:
1:
1:
0.2)为展开剂,置氨蒸气预饱和展开缸内,展开,晾干,置紫外光灯(365nm)下检视。
供试品色谱中,在和对照药材色谱和对照品色谱对应位置上,显相同黄色荧光斑点。
9.4、检测结果:
检验结果
结果判定
试验A
试验B
试验C
检测人:
检测日期:
年月日
9.5、验证标准:
在试验A中,供试品色谱中,在和对照药材色谱及对照品色谱对应位置上,显相同颜色荧光斑点;置氨蒸气中熏后,日光下检视,显相同红色斑点。
在试验B中,供试品色谱中,在和对照药材色谱和对照品色谱对应位置上,显相同颜色斑点。
在试验C中,供试品色谱中,在和对照药材色谱和对照品色谱对应位置上,显相同黄色荧光斑点。
9.6、检验结果评价:
10、含量测定:
照高效液相色谱法测定;
仪器:
LC-20AT高效液相色谱仪。
10.1、正确度:
10.1.1色谱条件和系统适用性试验:
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.2mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调整pH值至2.7)(42:
58)为流动相;检测波长为275nm。
理论板数按黄芩苷峰计算应不低于5000。
流速1ml/min;色谱柱规格:
lichrospherC18柱(5um,4.6×200mm);粒度:
;进样量:
10μl。
10.1.2对照品溶液制备:
取黄芩苷对照品12.5mg,精密称定,置250ml量瓶中,加甲醇10ml使溶解,加水稀释至刻度,摇匀,即得(每1ml含黄芩苷50μg)。
10.1.3供试品溶液制备:
取装量差异项下本品,研细,取约0.75g,精密称定,置100ml量瓶中,加甲醇10ml,超声处理(功率250W,频率50KHz)10分钟,放冷,加水稀释至刻度,摇匀,离心,取上清液,即得。
10.1.4回收率试验:
采取加样回收法试验,取已知含量同一批样品9份,精密称取各0.5g,根据黄芩苷含量80%、100%、120%百分比加入黄芩苷对照品溶液4ml、5ml、6ml,根据上述色谱图条件检测,统计色谱图,计算含量。
10.1.5计算
注:
式中f为对照品浓度除以对照品峰面积得到值平均值;
AT为对照品峰面积;单位μv*sec;
nT为供试品稀释倍数;
WT为供试品称量;单位g。
10.1.8计算结果填入下表:
含量测定黄芩苷加样回收率试验表
序号
样品称量(g)
样品中黄芩苷含量(mg)
对照品加入量(mg)
实测值(mg)
回收率(%)
回收率平均值(%)
RSD(%)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
检测人:
检测日期:
10.1.9结果评价:
10.2、精密度:
10.2.1反复性(设操作人员A):
10.2.1.1色谱条件和系统适用性试验:
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.2mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调整pH值至2.7)(42:
58)为流动相;检测波长为275nm。
理论板数按黄芩苷峰计算应不低于5000。
流速1ml/min;色谱柱规格:
lichrospherC18柱(5um,4.6×200mm);粒度:
;进样量:
10μl。
10.2.1.2对照品溶液制备:
取10.1.2项对照品溶液作为对照品溶液。
10.2.1.3供试品溶液制备:
取本品粉末约1.0g,共称六份,精密称定,置100ml量瓶中,加甲醇10ml,超声处理(功率250W,频率50KHz)10分钟,放冷,加水稀释至刻度,摇匀,离心,取上清液,即得。
然后分别平行进样。
10.2.1.4计算:
注:
式中f为对照品浓度除以对照品峰面积得到值平均值;
AT为对照品峰面积;单位μv*sec;
nT为供试品稀释倍数;
WT为供试品称量;单位g。
10.2.1.5将计算结果填入下表
含量测定黄芩苷反复性试验表
序号
样品称量(g)
含量(g/g)
含量平均值(g/g)
RSD(%)
1
2
3
4
5
6
检测人:
检测日期:
10.2.1.6结果评价
10.2.2中间精密度(换一时间,换一操作人员,设操作人员为B)
10.2.2.1色谱条件和系统适用性试验:
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.2mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调整pH值至2.7)(42:
58)为流动相;检测波长为275nm。
理论板数按黄芩苷峰计算应不低于5000。
流速1ml/min;色谱柱规格:
lichrospherC18柱(5um,4.6×200mm);粒度:
;进样量:
10μl。
10.2.2.2对照品溶液制备:
取10.1.2项对照品溶液作为对照品溶液。
10.2.2.3供试品溶液制备:
取本品粉末约1.0g,共称六份,精密称定,置100ml量瓶中,加甲醇10ml,超声处理(功率250W,频率50KHz)10分钟,放冷,加水稀释至刻度,摇匀,离心,取上清液,即得。
然后分别平行进样。
10.2.2.4计算:
注:
式中f为对照品浓度除以对照品峰面积得到值平均值;
AT为对照品峰面积;单位μv*sec;
nT为供试品稀释倍数;
WT为供试品称量;单位g。
10.2.2.5将计算结果填入下表
含量测定黄芩苷中间精密度试验表
序号
样品称量(g)
含量(g/g)
含量平均值(g/g)
RSD(%)
1
2
3
4
5
6
检测人:
检测日期:
10.2.2.6结果评价
10.3、专属性:
10.3.1色谱条件和系统适用性试验:
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.2mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调整pH值至2.7)(42:
58)为流动相;检测波长为275nm。
理论板数按黄芩苷峰计算应不低于5000。
流速1ml/min;色谱柱规格:
lichrospherC18柱(5um,4.6×200mm);粒度:
;进样量:
10μl。
10.3.2对照品溶液制备:
取黄芩苷对照品12.5mg,精密称定,置250ml量瓶中,加甲醇10ml使溶解,加水稀释至刻度,摇匀,即得(每1ml含黄芩苷50μg)。
10.3.3供试品溶液制备:
取装量差异项下本品,研细,取约0.75g,精密称定,置100ml量瓶中,加甲醇10ml,超声处理(功率250W,频率50KHz)10分钟,放冷,加水稀释至刻度,摇匀,离心,取上清液,即得。
10.3.4空白溶液制备:
精密称取阴性对照品1.0g,按供试品溶液制备方法制备成阴性样品溶液。
含量测定专属性试验表
保留时间
供试品溶液
对照品溶液
空白溶液
检测人:
检测日期:
10.3.5验证标准:
供试品溶液中应展现和黄芩苷对照品保留时间相同色谱峰;空白溶液中在这点应无色谱峰。
10.3.6结果评价:
10.4、线性及线性范围:
精密称取在60℃减压干燥4小时黄芩苷对照品16.73mg置5ml容量瓶中,加甲醇溶解并稀释到刻度,摇匀,精密吸收2ml置50ml容量瓶中,加甲醇稀释至刻度,摇匀,制成每1ml含黄芩苷0.1338mg对照品贮备液;精密吸收1ml,2ml,3ml,4ml,5ml,6ml置10ml容量瓶中,加甲醇稀释至刻度,摇匀,制成每1ml含黄芩苷13.38ug、26.76ug、40.14ug、53.52ug、66.90ug、80.28ug系列对照品,分别精密吸收上述系列对照溶液10ul,注入高效液相色谱仪,按上述色谱条件测定峰面积,统计色谱图,并和对照进样量X(ug)为横坐标,峰面积Y为纵坐标,绘制标准曲线图。
黄芩苷不一样浓度峰面积
浓度(mg/ml)
峰面积(μv*sec)
回归方程
相关系数
斜率:
Y轴轴距:
检测人:
检测日期:
10.4.1结果评价:
10.5、系统反复性:
10.5.1配制工作浓度0.02%和0.05%样品标准溶液,分别进样6次
10.5.2计算:
峰面积平均值和相对标准偏差
0.02%黄芩苷峰面积
序号
峰面积
峰面积平均值
相对标准偏差
1
2
3
4
5
6
0.05%黄芩苷峰面积
序号
峰面积
峰面积平均值
相对标准偏差
1
2
3
4
5
6
峰面积平均值
相对标准偏差
10.6、检测限:
用系统反复性试验中标准偏差和线性回归方程中斜率差计算:
计算:
黄芩苷检测限为:
10.7、定量限:
用系统反复性试验中标准偏差和线性回归方程中斜率差计算:
计算:
黄芩苷定量限限为:
10.8、范围:
10.9、耐用性:
10.9.1以流动相组成百分比、同一规格色谱柱为变动原因,得出测定结果不受影响程度,为使方法用于常规检验提供依据。
10.9.2对照品溶液制备:
取10.1.2项下对照品溶液作为对照品溶液。
10.9.3供试品溶液制备:
取10.1.3项下供试品溶液作为供试品溶液。
10.9.4色谱条件1:
以甲醇-0.2mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调整pH值至2.7)(42:
58)为流动相;检测波长为275nm。
理论板数按黄芩苷峰计算应不低于5000。
流速1ml/min;色谱柱规格:
lichrospherC18柱(5um,4.6×200mm);粒度:
;进样量:
10μl。
10.9.5色谱条件2:
流动相组分百分比改变,其它条件不变。
10.9.5.1以甲醇-0.2mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调整pH值至2.7)(47:
53)为流动相,C18,检测波长为275nm。
流速:
1ml/min;色谱柱规格:
lichrospherC18柱(5um,4.6×200mm);粒度:
;进样量:
10μl。
10.9.5.2以甲醇-0.2mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调整pH值至2.7)(52:
48)为流动相,C18,检测波长为275nm。
流速:
1ml/min;色谱柱规格:
lichrospherC18柱(5um,4.6×200mm);粒度:
;进样量:
10μl。
10.9.6将数据整理,填入下表。
含量测定耐用性试验表
保留时间
分离度
理论板数
色谱条件1
色谱条件2
⑴
⑵
检测人:
检测日期:
10.9.7结果评价:
11、验证结果评价及提议:
12、再验证周期:
质量部门依据验证结果确定再验证周期
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