体外培育牛黄资料.docx
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体外培育牛黄资料
体外培育牛黄
与天然牛黄对比研究资料
体外培育牛黄与天然牛黄对比研究
资料纲要
一、体外培育牛黄是国家中药一类新药。
✓牛黄是干燥的牛胆结石,是名贵的中药材。
✓体外培育牛黄是模拟体内胆结石形成的原理和生物化学过程,在多种酶
作用下,清除胆汁中成石的拮抗成分,制成成石牛胆汁,再通过促发作用,
形成结石核心,由于静电吸引及有机高分子物质的架桥作用,呈网状向核
心层层沉附、增大成牛胆结石。
其性状、结构、成分、含量均与天然牛黄
一致;药效学、毒理学研究结果证明安全、有效;临床疗效与天然牛黄一
致,且对某些病种的疗效高于天然牛黄。
二、质量标准采用正式国家药品标准,与药典牛黄标准一致。
✓体外培育牛黄的质量标准为正式国家药品标准WS3-45(Z-051)-2003(Z),
除增加了[游离胆红素检查]外,其它各项(性状、鉴别、检查、含量测定、
功能与主治、用法与用量、注意、贮藏)均与中国药典2000版一部中牛黄
的质量标准一致。
三、理化性质(性状、结构、成分、含量)与牛黄一致,且更稳定。
✓体外培育牛黄与天然牛黄均呈球形或类球形,直径0.5-3cm。
表面光滑,
呈黄红色至棕黄色。
体轻,质松脆,断面有同心层纹。
气香,味苦而后甘,
有清凉感,嚼之易碎,不粘牙。
✓显微观察均可见絮状、团絮状棕色胆红素钙颗粒,呈网状结构,网孔7-350µ。
✓
✓以连续生产的体外培育牛黄及不同产地的天然牛黄进行对比,分析其成分
(胆红素、胆酸、去氧胆酸、牛磺酸、胆固醇、磷脂、无机盐、氨基酸、
糖蛋白、灰分、水分)及相应成分的含量,结果表明体外培育牛黄的各种
成分及其含量与天然牛黄一致。
四、体外培育牛黄与天然牛黄的指纹图谱表现一致。
✓指纹图谱(胆红素类、胆酸类、氨基酸及肽类)的对比分析表明,体外培
育牛黄与天然牛黄成分一致,且比天然牛黄更稳定。
五、体外培育牛黄与天然牛黄具有相同的药理、药效。
✓体外培育牛黄的抗惊厥、镇静、解热、抗菌、消炎、降压等作用与天然牛
黄一致。
✓体外培育牛黄的主要药效集中反映在中枢作用方面:
除了前述抗惊厥、镇
静、解热作用外,还有耐缺氧、清除自由基,保护脑细胞,保护心功能的
作用。
六、体外培育牛黄临床疗效良好与天然牛黄无统计学差异。
✓应用体外培育牛黄及以其为原料药的复方制剂治疗中风、乙脑、急性咽炎、
牙周炎、疖肿病人共1852例,疗效良好,总疗效、临床症状疗效、临床体
征疗效以及病理舌象的改善作用等均与天然牛黄相似。
且治疗过程中也未
发现明显不良反应。
Ⅱ、Ⅲ期临床试验共1852例治疗结果
组别药名病名总例数愈显率(%)总有效率(%)
治疗组安宫牛黄丸乙脑18293.9599.45
对照组安宫牛黄丸乙脑7888.4697.43
治疗组单味乙脑12492.7499.20
对照组单味乙脑4175.6087.80
治疗组安宫牛黄丸中风24847.9884.78
对照组安宫牛黄丸中风14847.9784.93
治疗组单味中风9537.9086.30
对照组单味中风3232.2580.60
治疗组片仔癀急性咽炎41675.5096.64
对照组片仔癀急性咽炎10280.3897.06
治疗组单味牙周炎14890.5499.32
对照组单味牙周炎3984.6194.87
治疗组单味疖肿11076.3696.36
对照组单味疖肿3966.6794.87
备注:
治疗组用体外培育牛黄;对照组用天然牛黄。
体外培育牛黄与天然牛黄对比研究资料
(1)、牛黄形成机理
(2)、体外培育牛黄机理与工艺研究
(3)、天然牛黄与体外培育牛黄质量标准对比分析
(4)、不同产地的天然牛黄成分及含量的分析研究
(5)、体外培育牛黄、天然牛黄、人工牛黄比较表
(6)、体外培育牛黄成分含量的分析研究
(7)、体外培育牛黄、天然牛黄相关仪器检测对比性研究
(8)、体外培育牛黄、天然牛黄游离胆红素含量对比性研究
(9)、体外培育牛黄指纹图谱研究
(10)、体外培育牛黄、天然牛黄主要药效学对照性研究
(11)、体外培育牛黄、天然牛黄一般药理对照性研究
(12)、体外培育牛黄耐缺氧、中枢神经作用的研究
(13)、体外培育牛黄急性毒性试验
(14)、体外培育牛黄长期毒性试验
(15)、体外培育牛黄致突变试验
(16)、体外培育牛黄培养细胞染色体畸变试验
(17)、体外培育牛黄对小鼠微核试验
(18)、体外培育牛黄生殖毒性试验
(19)、体外培育牛黄与天然牛黄II、III期临床对比研究汇总
(20)、安宫牛黄丸(体外培育牛黄)治疗痰热闭窍证(中风)
期临床试验总结—206例临床试验分析
(21)、安宫牛黄丸(体外培育牛黄)治疗暑温(乙脑)II期临
床试验总结—150例临床研究分析
(22)、片仔癀胶囊(体外培育牛黄)治疗上焦热毒证(急性咽
炎)Ⅱ期临床试验总结---203例临床试验分析
(23)、体外培育牛黄治疗牙周炎Ⅱ期临床试验总结—80例临床
试验分析
(24)、体外培育牛黄治疗疖肿Ⅱ期临床试验总结—63例临床试
验分析
(25)、体外培育牛黄治疗中风Ⅲ期临床试验总结—339例临床
试验分析
(26)、体外培育牛黄治疗暑温(乙脑)Ⅲ期临床试验总结
—278例临床试验分析
(27)、体外培育牛黄治疗上焦热毒证(急性咽喉炎)Ⅲ期临床
试验总结—319例临床试验分析
(28)、体外培育牛黄治疗牙周炎Ⅲ期临床试验总结
—112例临床试验分析
(29)、体外培育牛黄治疗疖肿Ⅲ期临床试验总结
—102例临床试验分析
(1)、牛黄形成机理:
(2)、体外培育牛黄机理与工艺研究
在历经十多年研究胆红素钙结石形成的原因和机理的基础上,基于对胆红素
型牛胆结石的认识,模拟体内结石形成的原理和生物化学过程。
根据天然牛黄的
性状、结构、成分、含量特点,应用可调控牛黄质量的配方,在可控条件下的牛
胆结石体外培育,并获得性状、结构、成分、含量、药效、临床疗效与天然牛黄
相一致的体外培育牛黄。
工艺步骤:
成石牛胆汁的生成;
结石核心的形成;
结石的分层培育;
结石的真空干燥。
工艺路线:
分层培育
干燥
成品
(3)、天然牛黄与体外培育牛黄质量标准对比分析
质量标准对比表:
类项
体外培育牛黄(国家药品标准)
牛黄(药典2000版)
来源
本品为以牛科动物牛的新鲜牛胆汁液,配成成石胆汁,在体外培育所得的牛胆红素钙结石。
本品为牛科动物牛干燥的胆结石。
宰牛时,如发现有牛黄,即滤去胆汁,将牛黄取出,除出外部薄膜,阴干。
性状
呈球形、类球形,直径0.5-3cm,表面光滑,呈黄红色至棕黄色,体轻,质松脆,有同心层纹。
气香,味苦而后甘,有清凉感,嚼之易碎,不粘牙。
呈卵形、类球形,直径0.6-3(4.5)cm,表面黄红色至棕黄色,体轻,质松脆,有同心层纹。
气香,味苦而后甘,有清凉感,嚼之易碎,不粘牙。
鉴别
粉末加清水调和,涂于指甲,能将指甲染成黄色。
加清水调和,涂于指甲上,能将指甲染成黄色。
显微鉴别呈正反应
显微鉴别呈正反应
胆红素鉴别呈正反应
胆红素鉴别呈正反应
胆酸鉴别呈正反应
胆酸鉴别呈正反应
去氧胆酸鉴别呈正反应
去氧胆酸鉴别呈正反应
无
无
检查
按药典附录水份测定法测定不得过9.0%
按药典附录水份测定法测定不得过9.0%
游离胆红素吸收度不得超过0.70
无
含量
测定
按药典测定薄层扫描法胆酸含量不得少于6.0%。
按药典薄层扫描法测定胆酸含量不得少于4.0%。
按药典分光光度法测定胆红素含量不得少于35.0%。
按药典分光光度法测定胆红素含量不得少于35.0%。
功能
主治
清心,豁痰,开窍,凉肝,息风,解毒。
用于热病神昏,中风痰迷,惊厥抽搐,癫痫发狂,咽喉肿痛,口舌生疮,痈肿疔疮。
清心,豁痰,开窍,凉肝,息风,解毒。
用于热病神昏,中风痰迷,惊厥抽搐,癫痫发狂,咽喉肿痛,口舌生疮,痈肿疔疮。
用法
用量
0.15-0.35g。
多入丸散用;外用适量,研末敷患处。
0.15-0.35g。
多入丸散用;外用适量,研末敷患处。
贮藏
置阴凉干燥处,遮光,密闭保存,防潮防压。
遮光,密闭,置阴凉干燥处,防潮,防压。
(4)、不同产地的天然牛黄成分及含量的分析研究
参照国内外有关学者对天然牛黄成分含量的分析方法和结果,对国内外五
个不同产地的优质牛黄进行了分析研究,其结果如下
成分含量
(%)
产地
澳大利亚牛黄1
西藏牛黄2
京牛黄3
进口牛黄1
进口牛黄2
水
分
6.9
6.8
7.0
7.0
6.7
灰
分
6.8
6.7
6.9
7.1
6.8
胆红素
36.70±0.67*
39.62±1.39*
35.80±0.55*
29.29±0.72**
40.90±0.67**
胆
酸
20.10±1.48*
15.00±1.13*
14.90±0.88*
15.30±1.03**
17.04±0.92**
去氧
胆酸
6.48±0.77*
4.90±0.76*
4.86±0.75/
10.63±0.86**
7.15±0.63**
牛磺酸
6.42±0.49*
5.92±0.73*
6.25±0.78*
4.66±0.74**
6.46±0.55**
胆固醇
4.80±1.09*
5.45±1.08*
5.79±0.72*
10.55±0.41**
4.40±0.66**
磷
脂
1.75±0.38*
1.70±0.39*
1.90±0.38*
1.30±0.41**
2.96±0.37**
无机盐
3.36
3.58
3.45
3.73
2.96
氨基酸
0.655
0.633
0.748
0.565
0.688
糖蛋白
1.74
2.05
2.59
1.99
2.06
合
计
95.70
92.35
90.19
92.62
97.37
(5)、体外培育牛黄、天然牛黄、人工牛黄比较表
项目
品名
体外培育牛黄
天然牛黄
人工牛黄粉
性状
外观
棕黄色球、类球形、质轻、松、脆直径0.5-3cm
棕黄色球、类球形、质轻、松、脆直径0.5-3cm
无形状、粉末、浅黄色
断面
断层金黄色,有同心层纹结构
断层金黄色,有同心层纹结构
无结构
气味
气香、味苦而后甜
气香、味苦而后甜
微腥,微苦
显微
观察
光学镜
10倍
取少许粉末加50%甘油乙醇液装片,镜下见絮状、团絮状棕色胆红素钙颗粒
取少许粉末加50%甘油乙醇液装片,镜下见絮状、团絮状棕色胆红素钙颗粒
大量淀粉颗粒,呈圆形、多面形
扫描
电镜
呈网状结构,网孔7-350u
呈网状结构,网孔7-350u
含量
胆红素
35%以上
35%以上
0.7%
胆酸
12%以上
7%以上
12.5%
去氧胆酸
5%以上
4%以上
猪去氧胆酸15%
(6)、体外培育牛黄成分含量的分析研究
通过对体外培育牛黄处方、制备工艺及其原理的研究,对所生产出的产品
成分含量的研究分析如下:
成分含量
(%)
批号
901102
901128
901220
910220
920418
水分
7.1
6.9
7.0
6.9
7.0
灰分
7.3
7.2
7.2
7.0
7.1
胆红素
35.58±0.62*
36.61±0.66*
37.37±0.90
36.87±0.67**
37.96±0.82
胆酸
14.45±0.50*
16.90±0.59*
16.90±0.59*
16.85±0.60**
16.36±0.99**
去氧胆酸
6.80±0.48*
6.79±0.40*
6.61±0.55*
6.60±0.40**
6.80±0.68**
牛磺酸
6.48±0.66*
6.70±0.44*
6.72±0.46*
6.83±0.48**
6.70±0.44**
胆固醇
5.95±0.29*
5.20±1.16*
5.00±0.40*
5.10±0.71**
5.30±0.41**
磷脂
1.77±0.30*
1.80±0.62*
1.88±0.25*
1.88±0.36**
1.75±0.15**
无机盐
3.68
3.40
3.35
3.43
3.28
氨基酸
0.788
0.695
0.698
0.670
0.762
糖蛋白
2.57
2.26
2.43
2.49
1.98
合计
92.47
94.46
95.16
94.62
95.26
*n=12**n=6
(7)、体外培育牛黄、天然牛黄相关仪器检测对比性研究
●红外光谱分析结果:
天然牛黄与体外培育牛黄在1730-1350cm-1区间,均有
胆红素盐及胆红素高聚物质的特征峰。
●傅立叶变换红外分光光谱仪分析结果:
体外培育牛黄与天然牛黄均见
1690cm-1为羧酸类;1629-1565cm-1为酰胺类;1404cm-1为羟基类。
●高效液相色谱分析结果:
胆酸、去氧胆酸对照品的图谱与体外培育牛黄、天
然牛黄中的胆酸、去氧胆酸一致。
●薄层色谱分析结果:
体外培育牛黄、天然牛黄色谱中,在与胆酸、去氧胆酸
对照品相应的位置上显相同颜色的荧光斑点。
● 微量元素含量测定结果:
体外培育牛黄与天然牛黄的微量元素及其含量均
基本一致。
● 氨基酸含量测定结果:
体外培育牛黄与天然牛黄含有相同的17种氨基酸。
(8)、体外培育牛黄、天然牛黄游离胆红素含量对比性研究
游离胆红素含量对比表
批号1234567891011平均值
天然牛黄4.4203.2382.0263.7034.3004.503.362.7561.2941.273.823.153
体外培育牛黄0.5000.5000.4900.6300.6700.6220.5500.5260.4800.4600.5320.544
(9)、体外培育牛黄指纹图谱研究
体外培育牛黄与天然牛黄三个提取部位(包括酸水、酸醇和二甲亚砜提取液)
的成分,即胆汁酸类、胆红素类等,均基本一致,但某些成分的比例有差异。
10批体外培育牛黄三个提取部位(包括酸水、酸醇和二甲亚砜提取液)的HPLC
指纹图谱有较好的相似性,说明人工体外培育牛黄的工艺是稳定的。
4批天然牛黄的之间成分也基本一致,但某些成分,尤其是胆汁酸类成分的比例
有较明显差异。
指纹图谱(胆红素类、胆酸类、氨基酸及肽类)的对比分析表明,体外培育
牛黄与天然牛黄成分一致,且比天然牛黄更稳定。
(10)、体外培育牛黄、天然牛黄主要药效学对照性研究:
体外培育牛黄(TPN)灌胃给药能显著抑制小鼠巴豆油性耳廓水肿,大
鼠角叉菜胶性足肿胀、大鼠巴豆油芽囊肿的渗出和增生,抑制白细胞游走反应,
对抗前列腺素E2致毛细血管通透性增加;对酵母致大鼠发热和伤寒副伤寒三联
疫苗侄家兔发热均有明显抑制作用,TPN对安钠咖致小鼠惊厥,吗啡致小鼠竖
尾反应有明显的对抗作用,而与戊巴比妥钠台用则有协同催眠作用;TPN能显
著减低感染金色葡萄球菌小鼠的死亡率。
试验方法:
●1、TPN的抗炎作用
1.1对小鼠巴豆油性耳廓水肿的影响
1.2对大鼠角叉菜胶性足肿胀的影响
1.3对大鼠肉芽囊肿的影响
1.4对白细胞游走反应的影响
1.5对大鼠肾上腺素内抗坏血酸含量的影响
1.6对大鼠毛细血管通透性的影响
●2、TPN的解热作用
2.1对酵母致大鼠发热的影响
2.2对伤寒副伤寒三联疫苗致家兔发热的影响
●3、TPN的中枢作用
3.1对安钠咖致小鼠惊厥的影响
3.2对戊巴比妥钠阈下催眠的影响
3.3对吗啡致小鼠竖尾反应的影响
3.4对尼可刹致小鼠惊厥的影响
3.5对士的宁致惊厥的影响
●4、体外培育牛黄(TPN)的抗菌作用
结论:
●抗炎作用:
体外培育牛黄对小白鼠的巴豆油性耳廓水肿,大鼠的角叉菜胶性
足肿胀,羧甲基纤维素所致的白细胞游走反应均有明显的对抗作用,表明TPN
对急性炎症的渗出和白细胞的趋化均有抑制作用。
TPN的抗炎作用强度与天然
牛黄相近。
其抗炎作用可能与对抗前列腺素有关。
●解热作用:
TPN对酵母所致的大鼠的发热及对伤寒副伤寒三联疫苗致家兔发
热均有显著的抑制作用,其作用强度与天然牛黄相似。
●中枢抑制作用:
TPN对安钠咖致小鼠惊厥,吗啡致小鼠竖尾反应有明显的对
抗作用,TPN与戊巴比妥钠有协助催眠作用。
以上作用强度均与天然牛黄相近。
人工牛黄粉则无上述中枢抑制作用
(11)、外培育牛黄、天然牛黄一般药理对照性研究
体外培育牛黄灌胃给药对动物的一般活动无明显影响,对小鼠协调运动有
抑制作用,并具有一定的镇静和抗惊厥作用;能显著降低大鼠的血压,但不影
响心率和心电图;对大鼠的呼吸的幅度和频率无明显的影响。
方法:
1、对中枢神经系统的影响
1.1对动物一般活动的影响
1.2镇痛作用
1.3对协调运动的影响
1.4对戊巴比钠阈下催眠剂量的影响
1.5对小鼠惊厥的影响
1.5.1对安钠咖致小鼠惊厥的影响
1.5.2对尼可刹米致小鼠惊厥的影响
1.5.3对士的宁致小鼠惊厥的影响
1.5.4对吗啡致小鼠竖尾反应的影响
2、对大鼠心血管及呼吸系统功能的影响
结论:
对中枢神经系统的影响:
TPN具有镇静、抗惊厥作用,无镇痛作用。
TPN
对中枢神经系统的作用与天然牛黄相同。
对心血管系统的影响:
TPN能明显降低大鼠的血压,但不影响心率的心
电图。
这一作用与天然牛黄一致。
对呼吸系统的影响:
TPN和天然牛黄对大鼠的呼吸频率和幅度均无明显
影响。
(12)、体外培育牛黄耐缺氧、中枢神经作用的研究
体外培育牛黄的主要药效集中反映在中枢作用方面:
除了前述抗惊厥、镇静、解
热作用外,还有耐缺氧、清除自由基,保护脑细胞,保护心功能的作用。
(1)体外培育牛对小鼠密闭缺氧耐受力的影响
组别
动物数
剂量
给药途径
成活时间X±SD(min)
NS
10
20ml/Kg
ig
31.04±2.88
ICCB
10
800mg/Kg
ig
37.57±2089***
ICCB
10
1200mg/Kg
ig
39.54±2.70***
ICCB
10
1600mg/Kg
ig
40.02±3.06***
PPN
10
20mg/Kg
ig
38.01±2.95
***:
p<0.001
(2)体外培育牛对缺氧小鼠的血清及脑、心、肝组织匀浆SOD活性影响
组别
动物数
剂量
给药途径
SOD(Nu/mgprc)X±SD
脑
肝
血清
心
NS
9
20ml/Kg
ig
31.20±10.79
80.00±10.79
115.57±26.19
60.44±9.29
ICCB
10
1200mg/Kg
ig
39.90±5076**
94.68±14.86*
203.16±23.73*
69.87±8.71
*:
p<0.005**:
p<0.01
(3)体外培育牛对缺氧小鼠的脑、心、肝组织及血清MDA含量的影响
组别
动物数
剂量
给药途径
MDAnmol/mg(X±SD)
脑
心
肝
血清
NS
9
20ml/Kg
ig
5.90±0.99
8.45±1.96
8.76±1.90
6.89±0.71
ICCB
10
1200mg/Kg
ig
4.70±1.11*
5.51±1.40***
7.29±1.55*
5.20±1.02
*:
p<0.05**:
p<0.01***:
p<0.001
(4)缺氧小鼠脑组织超微结构改变之电镜所见
对照组
治疗组
神经元细胞水肿,胞浆内细胞器不同程度变性,线粒体肿胀,粗面内质网扩张,核糖体数量减少,部分胶质细胞核周积液,胞浆空亮,细胞器溶解,部分有髓神经纤维的髓鞘结构紊乱,部分无髓神经纤维肿胀,呈大小不等泡状,神经丝消失,见局限性神经纤维溶解灶。
毛细血管管径不等,内皮细胞肿胀,胞浆内空泡增多,大部分毛细血管周围见积液性间隙。
仅少量神经元细胞轻微变性。
线粒体轻度肿胀,粗面内质网无明显扩张。
核糖体数量基本正常,少数胶质细胞核周间隙增宽,有髓及无髓神经纤维的髓鞘结构规则。
毛细血管内皮细胞无明显肿胀,毛细血管周围无积液性间隙。
(13)、体外培育牛黄急性毒性试验
体外培育牛黄按6.55-16.00剂量予小鼠灌胃给药,动物出现活动减少,摄
食量下降,排黄色软便,部分动物死亡。
死亡动物肠胃空虚,轻度胀气。
存活
动物于给药后1-3天内恢复正常,LD50为9.0(8.0-10.1)g/kg,是临床用量
(0.3g/60kg或5mg/kg)的1800倍。
大鼠口服体外培育牛黄的LD50>10g/kg,
是临床用量的2000倍以上。
方法:
受试动物按性别和体重随机分组。
口服途径按体重剂量一次灌胃给予受试
动物,小白鼠的给药容量为40ml/kg,大白鼠为25ml/kg,对照组给予等量蒸馏
水。
腹腔注射途径按体重剂量一次腹腔注射给药,给药容量为20ml/kg,对照组
予以等量生理盐水。
给药后即观察动物的活动、摄食、呼吸、大便、毛色及死
亡情况共7天。
死亡动物及时尸检;存活动物7天后处死并进行尸检。
结论:
从急性毒性试验结果可以看出,体外培育牛黄给予小鼠和大鼠口服后的急
性毒性很低。
小鼠口服TPN的LD50为9.0(8.0-10.1)g/kg,是人口服用量(0.3g
或5mg/kg)的1800倍。
大鼠口服TPN的LD50大于10g/kg,是人口服用量的
2000倍以上。
(14)、体外培育牛黄长期毒性试验
在长期毒性试验中,大鼠耐受体外培育牛黄1500mg/kg/天,达35天;犬耐
受体外培育牛黄500mg/kg/天,共33天;对大鼠和犬各器官、系统的形态、结构
和功能均无不良影响。
用药组体重增长均高于对照组。
各剂量大鼠的血红蛋白和
红细胞计数均明显高于对照组。
方法:
● 大鼠的长期毒性试验
1、一般情况:
逐日观察动物的毛色、精神、呼吸、进食、活动、粪便和中毒
表现。
每周固定时间测量记录体重一次。
2、血液指标:
末次给药后一天,处死动物取血做红细胞计数(RBC)、血红蛋
白定量(Hb)、白细胞计数(WBC)及分类(DC)、血小板计数(Pl)和凝血
时间(CT)。
3、血液生化指标:
谷丙转氨酸(GPT)、碱性磷酸酶(AKP)、总蛋白(TP)、
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