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甲基化与肿瘤
特异性的MAGE、LAGE和
GAGE的成员及一些印记基因如IGF2、H19等在某些肿瘤中也程现低甲基化状态。
总之,两个主要的机制均暗示DNA低甲基
化可能导致癌症。
第一,它可能改变单基因表达,例如癌基因的过量表达,对癌症直接发挥作用,或者,它可以打断肿瘤抑制基因,破坏体内的抗肿瘤机制。
第二,DNA低甲基化可能导致染色体不稳定,增加肿瘤易感性。
抑癌基因过甲基化与肿瘤有关
人类癌症中具有高甲基化CpG岛的基因
基因功能周期依赖激酶抑制剂MDM2抑制剂定位9p219p21肿瘤类型多种肿瘤结论细胞周期入口
p16INK4aP14ARF
结肠癌、胃癌、p53下游基因肾癌
P15LNK4b
hMLH1BRCA1
周期依赖激酶抑制剂
DNA错配修复DNA修复、转录
9p21
白血病
细胞周期入口
移码突变双链打断
3p21.3结肠癌、子宫内膜癌、胃癌17q21乳腺癌、卵巢癌
抑癌基因过甲基化与肿瘤发生的机制
1.细胞周期
2.P53网络3.激素应答
4.细胞因子信号
细胞周期
在许多人类的主要肿瘤和细胞系中,细胞循
环抑制物p16INK4a均被过甲基化,使癌细胞易脱
离衰老并增殖。
同样,RB基因和细胞循环抑制
物p15INK4b也经常遭遇到异常高甲基化。
p53网络
人类癌症中,p53是突变频率最高的肿瘤抑
制基因;但是,一般的人类原发肿瘤是p53的野生
型。
另一个使p53失活的方式是通过甲基化调节使
肿瘤抑制基因p14ARF沉默,这条途径可使MDM2癌基
因蛋白脱离P14ARF抑制,自由引发p53退化。
在白血
病中,p53的同源基因p73也被过甲基化。
激素应答
雌激素、孕酮、雄激素和泌乳刺激素受体异
常甲基化发生在乳腺和子宫肿瘤中,可能导致这
些癌细胞不对此类激素发生应答。
表现出视黄酸
受体β2和细胞视黄醇结合蛋白Ⅰ的启动子过甲基
化的肿瘤可能废止类维生素A的分化作用。
细胞因子信号
几条细胞因子通路负调控中的发现均暗示
细胞因子信号抑制剂(SOCS)家族蛋白的存在,
特别是转录活性转录体Jak/STAT通路的受体相
关酪氨酸/信号变化器和激活剂。
在人类癌症中,SOCS-1和SOCS-3经历了甲基化相关的沉默。
总之,与低甲基化相比,高甲基化是
一个较简单的现象,经常出现在特殊基因
的调控/启动区域,随癌症种类的不同而不同。
很清楚,和低甲基化一样,很多与人类癌症相关的基因中存在高甲基化现象,而这种基因的数目还在成倍增加。
组蛋白甲基化
1.概念:
指发生在H3和H4组蛋白N端精氨酸
和赖氨酸残基上的甲基化,由组蛋白甲基转
移酶介导催化。
2.分类:
24个组蛋白甲基化位点,其中17个位于赖氨酸,7个位于精氨酸。
组蛋白甲基化
3.相关酶:
组蛋白甲蛋白质精氨酸甲基转移
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移酶精氨酸基转移酶SET家族赖氨酸(HMTs)LSD1(赖氨酸特异性去甲基化酶1)组蛋白去JmjC家族蛋白甲基化酶PADI4(精氨酸肽基脱亚胺酶)
组蛋白甲基化
组蛋白甲基转移酶特点
A:
组蛋白赖氨酸的甲基化是可逆的B:
分两个家族,即组蛋白赖氨酸甲基转移酶和组蛋白精氨酸甲基转移酶
C:
组蛋白甲基化标记对基因表达调控的作用可以完全相反,
有时促进基因表达,有时却抑制基因表达,调控作用取决于甲基化的位点和甲基化的程度D:
修饰的复杂性,即某一特定残疾可以结合不同数目的残双甲基化,极大地增加了组蛋白甲基化修饰调控的复杂性
基,赖氨酸残基能够单、双、三甲基化,精氨酸残疾能够单、
组蛋白甲基化功能
组蛋白甲基化与异染色质形成组蛋白甲基化与基因印记
组蛋白甲基化与X染色体失活
组蛋白甲基化与异染色质形成
SUV39H1和SUV39H2甲基转移酶对异染色质的形
成具有重要作用。
将两个基因突变后,H3K9的甲基
化会减少一半,这样出生的小鼠有丝分裂中染色体
的分离有缺陷。
在裂殖酵母中H3K9位点的甲基化可
以将常染色质和异染色质在特定区域分开。
在形成
异染色质的过程中,Su(var)3-9通过与异染色质
蛋白1(HP1)相互作用来控制蛋白质的定位。
组蛋白甲基化与基因印记
基因印记是指一对等位基因中,一条来自父方,一
条来自母方,其中任何一方基因表达处于抑制状态,
就被称为基因印记。
组蛋白甲基转移酶在基因印记
中发挥重要作用,缺少组蛋白甲基转移酶会导致基
因印记丢失。
最近,有两项在大鼠7号染色体中的研
究都发现组蛋白甲基化可能是除了DNA甲基化以外
维持基因印记的另一种重要途径。
组蛋白甲基化与X染色体失活
雌性哺乳动物的剂量补偿是由X染色体失活和Xist非编码RNA决定的。
在胚胎干细胞分化过程中,Xist表达和H3K27me3、H4K20me1、DAN甲基化有关。
胚胎组织随机X染色体失活是由DNA甲基化控制的,而胚外组织对于已经印记的X染色体失活的维持是依赖Eed的功能和Xist的表达,与DAN甲基化无关。
由此
可见,X染色体失活和基因印记可能由同样的机制引
起,这些机制中就包括组蛋白甲基化。
组蛋白甲基化与肿瘤
组蛋白的甲基化状态与基因表达有关,因此肿瘤细胞也存在组蛋白甲基化的异常,如下表。
组蛋白甲基化与肿瘤
RIZ1(PRDM2)具有H3K9位甲基转移酶活性,研究发现在某些肿瘤,如乳腺癌、肝癌、结肠癌、神经母细胞瘤中,该
基因发生基因突变而失去活性,而其失活有引起G2-M期的
细胞周期延长,凋亡抑制,因此推测H3K9位组蛋白甲基转移酶可能具有肿瘤抑制功能,它的
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功能缺失可能参与癌症的发生过程。
组蛋白甲基化与肿瘤
Suv39h1/2剔除的鼠基因不稳定,染色体错误分离,导致B细
胞淋巴瘤。
人的Suv39h1/2与视网膜胶质瘤蛋白RB共同调节
周期蛋白E(cyclineE)的基因表达,Suv39h1/2的功能下调可能导致增殖失控而发生癌变,如霍奇金淋巴瘤。
另外,H4R3位甲基化影响白血病细胞的分化。
MLL1甲基转移酶突变与多种类型白血病有关。
结肠癌和肝癌
细胞中SMYD3甲基转移酶过表达,前列腺癌、淋巴瘤、乳腺
癌中EZH2甲基转移酶高表达,这些研究说明组蛋白甲基转移酶异常可能从参与实体肿瘤的发生。
肿瘤表观遗传学的临床意义
一、CpG岛高甲基化用于肿瘤的诊断
近年来的广泛定位确定了越来越多的癌症中异常过甲基化的基因CpG岛,包含了多数人类癌症的形成。
这些DNA
甲基化图使人们发现定义不同癌症发生的甲基化CpG岛
的独特外形,从而可能制作一个全面的人类每种癌症的“甲基型”或“DNA甲基化签名”。
例如,直结肠癌中
p16INK4a、p14ARF、APC和MGMT存在过甲基化,而非典型子
宫内膜增生中hMLH1异常甲基化。
所以,异常CpG岛甲基
化的存在可用于早期筛查,在家族癌症发生高危人群中
尤其有用,因为它们有和散发病例相似的CpG岛过甲基化。
二、CpG岛高甲基化用于预测肿瘤疗效
MGMT蛋白(O-6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶)在DNA鸟嘌呤额外烷基化中直接起作用。
该碱基是DNA中几个烷基化化
疗药物的首选靶点,如BCNU(卡氮芥)、丙卡巴肼、替莫唑胺。
所以,因过甲基化而失去MGMT的肿瘤可能对这些烷化剂更敏感,因为在癌细胞中,它们的DNA损害不可能被修复,从而导致细胞死亡。
这个假说确实被证实了,而且MGMT启动子甲基化有效地预测了化疗药物卡莫司汀的良好疗效,更高的整体存
活率和神经胶质瘤患者病情的缓慢发展。
三、抗癌剂的筛选
5-氮-2-脱氧核苷(5-aza-CdR,地西他滨)是一个可以
介入DNA的核苷酸类似物,从而产生DNA甲基转移酶的不可逆失活。
在白血病、MDS、非小细胞肺癌患对不同剂量的5-aza-CdR表现出抗癌活性。
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