药物化学抗肿瘤药物考试重点分析.docx
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药物化学抗肿瘤药物考试重点分析
第八章 抗肿瘤药物
代表药物数量最多的一类,多达46个
掌握分类:
按机制和来源分5类
1.烷化剂
2.抗代谢药物
3.抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物
4.基于肿瘤生物学机制的药物(新)
5.激素类药物
第一节 烷化剂
按结构分4类
1.氮芥类
2.亚硝基脲类
3.乙撑亚胺类
4.甲磺酸酯及多元醇类
一、氮芥类
β-氯乙胺化合物:
结构分两部分:
烷基化部分和载体部分
(一)美法仑
载体部分:
改善吸收分布等动力学性质
1.结构:
包括去甲氮芥和苯丙氨酸
2.化学性质:
(氨基酸的性质)
(1)碱性水溶液中易水解
(2)与茚三酮的显色反应
(3)酸碱两性
美法仑
(二)环磷酰胺
1.结构:
两部分,氮芥,环状磷酰胺基
2.性质:
①含有一个结晶水时为结晶,失去结晶水后即液化,水溶解度不大;
②磷酰胺基不稳定,水溶液加热易分解,应溶解后短时间内用。
3.作用特点:
①是前体药物,磷酰基强吸电子,烷基化能力降低,因而毒性降低。
②体外无效,进入体内在肝脏被氧化代谢活化。
③在正常组织,酶促氧化,成无毒羧酸物。
在肿瘤细胞缺乏正常组织的酶,非酶促反应,生成丙烯醛和磷酰氮芥,后者生成去甲氮芥,是强烷化剂故选择性强毒性小。
抗瘤谱广,毒性小,膀胱毒性源于丙烯醛。
(三)异环磷酰胺
1.与环磷酰胺区别:
1个氯乙基侧链移到N上。
2.与环磷酰胺相同是前药,相同化学性质。
二、亚硝基脲类
(一)卡莫司汀
1.结构及性质:
脲的结构,酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳。
2.作用特点:
β-氯乙基亲酯性强,易通过血脑屏障,适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等。
(二)司莫司汀
结构:
甲环己基取代氯乙基,作用同卡莫司汀,疗效优,毒性低。
卡莫司汀
三、乙撑亚胺类
脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺(氮杂环丙环)产生作用,故设计乙撑亚胺类。
对酸不稳定,不能口服,治疗膀胱癌的首选药物。
四、甲磺酸酯(及多元醇类)
白消安
1.结构:
丁二醇与甲磺酸的双酯。
2.化学性质:
甲磺酸酯,氢氧化钠条件可水解生成丁二醇,再脱水成四氢呋喃。
3.作用机制:
甲磺酸酯基易离去,可使C-O键断裂,发生双烷基化。
4.治疗白血病,代谢速度慢,反复用药可积蓄。
五、金属配合物类
说明1:
大纲中第一节有五部分,前四部分属于烷化剂。
第五部分金属配合物类不是烷化剂机制,但为了和大纲统一,讲课中只好把这部分放在第一节中。
说明2:
金属配合物类作用机制是:
铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物,与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环,破坏了DNA的正常双螺旋结构,使肿瘤细胞DNA复制停止。
例:
顺铂
(一)顺铂
1.结构:
二氯二氨合铂,是顺式体,反式,无效。
2.化学性质:
(1)室温稳定。
(2)水溶液不稳定,逐渐水解和转化为反式,并生成有毒的低聚物,但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式,供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉。
(3)加热170度转化反式,270度分解成铂。
3.作用:
生殖器癌(睾丸、卵巢)一线药,毒性严重,耐药性。
(二)奥沙利铂
1.结构特点:
草酸根(1R,2R-环己二胺)合铂
手性铂配合物
1,2-环己二胺配体有三个立体异构体[(R,R),(S,S)和内消旋的(R,S)],活性略有不同,只有1R,2R-异构体开发用于临床。
2.作用:
可用于对顺铂和卡铂耐药的肿瘤。
第二节 抗代谢药物
机制:
通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径,导致肿瘤细胞死亡。
分三类:
嘧啶类(单环)、嘌呤类(双环)、叶酸类
(记住各类的结构特点和代表药)
一、嘧啶类抗代谢物
两类:
尿嘧啶、胞嘧啶
尿嘧啶 胞嘧啶
1.尿嘧啶类抗代谢物
此考点的学习方法:
1)共3个代表药
2)重点掌握氟尿嘧啶的结构、性质、作用,其它2个均是氟尿嘧啶的衍生物,是其前药。
(一)氟尿嘧啶(5-FU)
1.结构特点:
嘧啶二酮,5位F。
2.化学性质:
在空气和水溶液中稳定,在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定,加成、消除、开环。
3.作用特点:
广谱,实体癌首选,必须在体内经生物转化(核糖基化和磷酰化),才具有细胞毒性。
(二)去氧氟尿苷(氟铁龙)
氟尿嘧啶
1.结构:
是氟尿嘧啶衍生物(苷)
2.作用特点:
在肿瘤组织中被转化成5-FU,发挥选择性抗肿瘤作用,是前药;
治疗指数高。
(三)卡莫氟
氟尿嘧啶
特点与去氧氟尿苷相同
1.结构:
是氟尿嘧啶衍生物(酰胺)。
2.水解释放出氟尿嘧啶,是氟尿嘧啶的前药。
2.胞嘧啶类抗代谢物
(一)盐酸阿糖胞苷
1.结构特点:
阿糖和胞嘧啶的苷
2.作用特点:
在体内经激酶催化生成三磷酸核苷酸产生活性,非急性淋巴细胞性白血病治疗首选药。
(二)吉西他滨
1.结构特点:
双氟取代的胞嘧啶核苷衍生物,糖2位双F。
2.作用特点:
在体内经激酶代谢成有活性的二磷酸和三磷酸吉西他滨发挥作用。
用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌。
(三)卡培他滨
考点:
★看似是胞嘧啶核苷的衍生物,但实际上是氟尿嘧啶的前体药物。
体内三步代谢生成5-FU。
★比5-FU的疗效与毒性比高。
小结:
去氧氟尿苷、卡莫氟、卡培他滨均是氟尿嘧啶的前药(记忆方法)。
二、嘌呤类抗代谢物
(一)巯嘌呤
1.结构特点:
嘌呤环,6位巯基。
2.性质:
水溶性差,光照变色。
3.用途:
治疗各种急性白血病。
(二)氟达拉滨(新)
巯嘌呤
1.结构特点:
两种记忆方法
(1)巯嘌呤6位换氨基,2位氟,9位阿糖;
(2)阿糖腺苷2-氟代衍生物。
2.作用:
(1)药理作用与阿糖胞苷相似;
(2)有活性的是氟达拉滨三磷酸酯。
三、叶酸类抗代谢物
(一)甲氨蝶呤
1.结构:
是蝶呤酸和谷氨酸形成的酰胺。
2.性质:
酰胺键易在酸性溶液中水解,生成谷氨酸及蝶呤酸失去活性。
3.作用机制:
叶酸的拮抗剂,二氢叶酸还原酶抑制剂。
4.作用特点:
急性白血病等。
中毒时用亚叶酸钙(提供四氢叶酸)
其余3个相关药的考点的提示:
1.除甲氨蝶呤的结构特点,其它共3个代表药均是大纲新出现的,建议可忽略结构。
2.各自的考点分别不同,下面仅总结与考点有关的。
(二)亚叶酸钙(新)
考点:
1.结构:
是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐。
2.作用:
用于甲氨蝶呤中毒,还是抗贫血药。
(三)雷替曲塞(新)
考点:
1.为新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂。
2.用于晚期直肠、结肠癌的一线治疗。
(四)培美曲塞(新)
考点:
1.具有多靶点抑制作用的抗肿瘤药(抑制4种酶,包括二氢叶酸还原酶)。
2.用于非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤的治疗。
第三节 抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物
分两类:
抗生素和植物药有效成分
一、抗肿瘤抗生素
1.多肽类
2.醌类抗生素√
醌类抗生素考点的学习方法:
1.共4个代表药(2个新的)
2.重点掌握多柔比星的结构特点、性质、作用,其它3个代表药作用是相同的,只是毒性不同,故掌握其与多柔比星的区别。
(一)盐酸多柔比星
1.结构及性质:
(1)共轭蒽醌环,碱性下迅速分解。
(2)有脂溶性蒽环,水溶性柔红糖胺,易透过细胞膜,有很强的药理活性。
(3)酚羟基(酸性),氨基(碱性),故两性。
2.作用特点:
广谱,治疗实体瘤,心脏毒性大。
(二)盐酸柔红霉素(新)
多柔比星
1.柔红霉素和多柔比星的结构差异仅在C-9侧链上,多柔比星为羟乙酰基,柔红霉素为乙酰基。
性质相同。
2.作用相同,用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病。
(三)盐酸表柔比星(新)
1.是多柔比星在柔红霉糖4′位羟基差向异构化的化合物。
2.对白血病和其他实体瘤的疗效与多柔比星相似,但骨髓抑制和心脏毒性低。
(四)米托蒽醌
心脏毒性小 多柔比星
第一个合成的蒽醌环类
1.结构:
与多柔比星相似,没有氨基糖部分。
2.抗癌活性与多柔比星相当,因其无氨基糖结构,故心脏毒性较低。
二、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物
这部分的学习方法
共四大类,结构式复杂,非考点,可记各类的代表药的名称,考点总结如下:
(一)喜树碱类
3个代表药
1.羟喜树碱(新):
植物喜树中分离得到含五个稠和环的内酯生物碱,不溶水,比喜树碱多羟基,活性更高,毒性较小。
2.盐酸伊立替康(新):
半合成,溶于水,是羟喜树碱的酯,属前药。
3.盐酸拓扑替康(新):
半合成,水溶性喜树碱衍生物,用于转移性卵巢癌的治疗。
(二)鬼臼生物碱 2个代表药
1.依托泊苷
是鬼臼毒素4位差向异构化得到,对小细胞肺癌、淋巴瘤、睾丸肿瘤等疗效突出,在同类药物中毒性较低,作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ。
但水溶性差
依托泊苷磷酸酯:
依托泊苷的4′位酚羟基上引入磷酸酯结构得到的衍生物,水溶性,为前药,给药后迅速水解生成依托泊苷而发挥作用。
2.替尼泊苷:
作用机制同依托泊苷,脂溶性高,脑瘤首选。
(三)长春碱类 4个代表药,后3个是半合成
1.硫酸长春碱(新):
植物长春花提取的生物碱,分子中具有:
酯,吲哚环结构,极易被氧化、避光保存,静脉滴注时应避免日光直接照射。
口服吸收差,用于实体瘤的治疗。
2.长春新碱:
对光敏感,对神经系统毒性突出。
3.硫酸长春地辛(新):
对长春碱结构改造合成的衍生物(酰胺),抗瘤谱较广,骨髓抑制较长春碱轻。
4、酒石酸长春瑞滨:
半合成,神经毒性低,具广谱抗肿瘤活性。
(四)紫杉烷类
特点:
紫杉醇类是惟一的可以抑制所形成微管解聚的一类药物(机制:
抗有丝分裂)
1.紫杉醇:
红豆杉树皮中提取,紫杉烯环的二萜类化合物,为广谱抗肿瘤药物,为治疗难治性卵巢癌及乳腺癌的有效药物之一。
2.多西他赛:
水溶性比紫杉醇好,毒性较小,抗肿瘤谱更广。
第四节 基于肿瘤生物学机制的药物(新)
特点:
干扰或直接作用于肿瘤细胞的特定生物过程,高选择性。
一、蛋白激酶抑制剂(4个)
二、蛋白酶体抑制剂(1个)
一、蛋白激酶抑制剂 词干:
替尼
(一)甲磺酸伊马替尼
1.结构:
苯胺基嘧啶类化合物。
2.机理:
抑制酪氨酸激酶。
3.代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物,在体外其药效与原药相似。
(二)吉非替尼
1.机理:
第一个选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。
2.结构特点:
含三种类型的N原子(吗啉环上的叔氨N,
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