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药物效应动力学
第二章药物效应动力学
药物效应动力学(Pharmacodynamics,PD)简称药效学,是研究药物对机体作用及作用机制的科学,为指导临床合理用药、防治疾病提供理论依据。
第一节药物的基本作用
药物作用(drugaction)指始发作用,侧重机制;
药理效应(pharmacologicaleffect)指机能改变,强调结果。
例如:
Ad(+)支气管平滑肌β2R舒张支气管
药物作用和药理效应可以相互通用,通常以效应替代作用。
一、药物作用的性质与类型
(一)药物作用的性质
1.调节功能:
改变兴奋性
1)兴奋:
增强机体原有生理功能与生化代谢的作用。
2)抑制:
减弱机体原有生理功能与生化代谢的作用。
机体状态
麻痹抑制正常兴奋亢进
||||
病态病态
兴奋药(尼可刹米)
呼吸抑制惊厥
抑制药(苯巴比妥)
可见:
兴奋药和抑制药在适量范围内有治疗意义,
但过量会导致不良后果。
2.抗病原体及抗肿瘤化学治疗
3.补充不足补充治疗
(二)药物作用的类型
1.药物作用范围(部位)
局部作用(localaction)
药物无需吸收在用药部位发挥的直接作用。
吸收作用(absorptiveaction),又称全身作用或系统作用
药物从给药部位吸收入血后,分布到机体各个部位发生的作用。
鉴别点:
所产生的作用有无借助血液循环。
2.药物作用方式(先后)
原发作用(primaryaction,直接作用)
药物在所分布的组织器官直接产生的作用。
继发作用(secondaryaction,间接作用)
由直接作用引发的其它作用。
例如:
NE:
升高血压——直接作用;减慢心率——间接作用。
二、药物作用的选择性与特异性
1.药物作用的选择性(selectivity)
药物引起机体产生效应范围的专一或广泛程度。
影响因素:
药物分布、组织生化功能、细胞结构、组织亲和力等。
意义:
1)是药物分类的基础
2)临床选择用药的依据
药物选择性高,应用针对性较强,副作用较少,但应用范围较窄;
药物选择性低,应用针对性不强,副作用较多,但应用范围较广。
2.药物作用的特异性(specificity)
通过专一性化学反应而产生特定的药理效应。
专一性主要取决于药物的化学结构。
三、药物作用的两重性(重点)
药物作用的两重性
用药目的
用药结果
有益(利)——治疗作用
符合
达到防治效果
有害(弊)——不良反应
不符合
带来痛苦、不适或危害
1.治疗作用(therapeuticaction):
凡符合用药目的或达到防治疾病效果的作用。
根据用药目的的不同分为
对因治疗(etiologicaltreatment)——消除致病因子、根治
对症治疗(symptomatictreatment)——改善症状、减轻痛苦
对因治疗与对症治疗的关系
一般而言,对因治疗比对症治疗重要,但症状危急时首先对症处理。
原则:
急则治其标,缓则治其本;标本兼治。
2.不良反应(adversereaction):
凡不符合用药目的并给患者带来不适、痛苦或危害的反应。
少数较严重的不良反应为药物引起的人体器官、组织功能或结构损害而较难恢复,并有临床过程的疾病,称为药源性疾病(drug-induceddisease)
1)副作用(sidereaction)
药物在治疗量时,机体出现的与治疗目的无关的不适反应。
药物在①治疗量时②与治疗作用同时出现的③与治疗目的无关的药物④固有的作用,其⑤危害较轻,可恢复,⑥可以预知和预防,是由于⑦药物选择性低造成的,⑧与治疗作用可相互转化。
例:
阿托品松弛平滑肌→缓解胃肠绞痛;口干为副作用。
抑制腺体分泌→麻醉前给药;排尿困难为副作用。
2)毒性反应(toxicreaction)
药物剂量过大或用药过久时,机体发生的损害性反应。
产生原因:
剂量过大,用药时间过长,机体敏感性过高。
有急性毒性和慢性毒性的方式,其危害较大,应当积极防治,必要时减停和换用药物。
毒性反应机制与治疗作用机制可有性质的差别。
致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)、致癌(carcinogenesis),通称为“三致作用”,可视为慢性毒性,与影响基因、遗传物质有关。
妊娠早期应禁用或慎用药物。
3)变态反应(allergicreaction;过敏反应,hypersensitivereaction)
机体接受药物刺激后出现与药理作用无关的病理性免疫反应。
与药物剂量大小无关,与过敏体质有关,发生于少数个体。
4)后遗效应(residualeffect)
停药后机体血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。
如巴比妥类催眠醒后的头晕、乏力。
血药浓度
催眠阈浓度
后遗效应
时间
5)继发反应(secondaryreaction)
又称治疗矛盾,由于治疗效应所带来的不良后果。
如二重感染:
广谱抗生素长期口服导致肠道敏感菌被杀抑,不敏感菌或耐药菌(病原体)大量增殖,菌群共生平衡破坏从而继发的感染。
6)特异质反应(idiocrasy)
机体因遗传学异常对药物出现的特殊反应。
产生原因:
先天性遗传异常。
反应与常人有量或质的差异。
7)撤药反应(withdrawalreaction)
长期用药后突然停药,原有疾病症状加剧的现象,又称为反跳反应(reboundreaction)。
停药时应逐渐减量、缓慢停药。
8)药物依赖性(drugdependence)
药物长期与机体相互作用,引起机体在生理功能、生化过程和(或)形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性,停止用药可导致机体的不适和(或)心理上的渴求。
可分为精神依赖性(psychicdependence;心理依赖性,psychologicaldependence)和躯体依赖性(physicaldependence;成瘾性,addiction)。
成瘾者中断用药,可致戒断症状(abstinencesyndrome)。
具有依赖性特性的药物主要包括麻醉药品和精神药品,必须严格依据相应法规管理与使用,避免药物滥用(drugabuse)。
【剂量与不良反应的关系】
低于阈浓度
治疗量时
中毒量
与剂量大小无关
后遗效应
副作用
毒性反应
变态反应
四、药物的构效关系(了解)
构效关系(structureactivityrelationship)
药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。
1.结构类似的化合物能与同一酶或受体结合,产生激动作用。
取代基团渐增大,内在活性渐减弱,乃至变成部分激动剂或拮抗剂。
2.立体构象相似可有相似作用。
3.光学异构体,药理作用不全相同。
可有量的差异,如抗炎作用S-萘普生为R-萘普生的28倍。
可有质的差异,如左旋体的奎宁抗疟,右旋体的奎尼丁抗心律失常。
五、药物的剂量—效应关系(重点)
1.量效关系(dose-effectrelationship)
药物剂量与效应的关系。
规律:
多数药物在一定范围内作用强度随剂量增加而增强。
特点:
两者并非简单的直线关系。
最小有效量(minimaleffectivedose;阈剂量,thresholddose)
刚好引起药理效应的剂量。
最小中毒量(minimumtoxicdose)
刚好引起轻度中毒的剂量。
耐量:
不引起死亡的最大用量。
致死量(lethaldose):
引起死亡的剂量。
极量(maximumdose,最大治疗量)
能引起最大效应而不发生中毒的剂量。
治疗量(therapeuticdose,常用量)
比最小有效量大,比极量小的剂量范围。
效应
致死作用
中毒作用
有效作用
无作用
2.量效曲线
剂量
常用量
安全范围
最小中毒量
极量
最小有效量
耐量
最小致死量
无效量|有效量|中毒量|致死量
1)量效曲线的分类
(1)量反应量—效曲线
药物的效应指标在原有基础上可用数量增减表示者,
如:
HR、BP、尿量、呼吸、血糖。
决定效应的要素是剂量。
(2)质反应量—效曲线
药物的效应指标以全或无即阳性或阴性表示者,
如:
存活与死亡,惊厥与不发生惊厥,催眠与不发生催眠。
决定效应的因素主要是个体反应差异性。
量反应与质反应量—效曲线的比较
量反应
质反应
通过同一个体,即可获得连续的量效曲线。
通过群体测试,获得频数分布,经累加获得量效曲线。
当剂量取对数值时,曲线都呈近似两端对称的S型,对称点位于50%Emax或ED50/TD50/LD50。
靠近对称点处量效关系呈直线关系,即该段范围内效应百分率/比与对数剂量呈正比关系。
2)量效曲线的参数
(1)效价(potency,效价强度)
引起等效反应(一般采用50%Emax)的相对剂量或浓度。
等效剂量或浓度越小,其效价越高。
(2)效能(efficacy)
表示药物所能达到的最大效应(maximaleffect,Emax)。
在受体作用机制中,效价反映药物与受体亲和力的大小;
效能反映药物对受体内在活性的大小。
两者关系:
不确定。
效能高比效价高的药物更具临床意义
效应
如右图B
ACD
效价强度:
a>b>c>dabcd
效能:
B>A=D>C
剂量
【评价药物安全性的指标】
1.治疗指数(therapeuticindex,TI):
半数致死量(medianlethaldose,LD50)和半数有效量(medianeffectivedose,ED50)的比值。
即TI=LD50/ED50。
通常要求TI>3。
2.安全指数(safetyindex,SI)
5%致死量与95%有效量的比值。
即SI=LD5/ED95。
3.安全界限(safetymargin)
安全界限=(LD1-ED99)/ED99×100%。
4.安全范围:
(marginofsafety)
药物最小有效量和最小中毒量之间的距离;
或5%致死量(LD5)与95%有效量(ED95)之间的距离。
上述指标,其值(比值、区间)越大,则药物越安全。
左图示安全性比较
治疗指数:
A=B
斜率:
A>B
安全性:
A>B
第二节药物的作用机制
药物的作用机制或称机理、原理(mechanismofaction;principleofaction),指药物在何处起作用及如何起作用。
研究药物的作用机制,对提高疗效、防止不良反应及开发新药等都有重要意义。
药物的作用机制可分为药物作用的受体机制和非受体机制。
作用机制的分布示意图
一、受体机制
(一)受体理论
1.占领学说
2.备用受体学说
3.速率学说
4.变构学说
5.能动受体学说
(二)受体的概念
受体(receptor)
是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应配体结合,传递信息并产生特定生物效应的大分子物质(主要为糖蛋白或脂蛋白,也可以是核酸或酶的一部分)。
受点(receptor-site)
受体上与配体特异性结合的部位。
配体(ligand)
能与受体特异性结合的物质。
内源性配体:
神经递质、激素、自体活性物质
外源性配体:
药物
D+R=====DR→••••••→E
(三)受体的特性
1.特异性(specificity)
2.变异性(multiple-variation)
3.敏感性(sensitivity)
4.饱和性(saturality)
5.可逆性(reversibility)
(四)作用于受体的药物分类
1.亲和力(affinity,亲合力)
药物与受体结合的能力。
效价强度的决定因素。
2.内在活性(intrinsicactivity;效应力,efficacy)
药物本身内在固有的,激动受体产生效应的能力。
药物作用性质及最大效应的决定因素。
类别
亲和力
内在活性
受体激动药(agonist)
较强
较强
受体拮抗药(antagonist)
较强
无
受体部分激动药(partialagonist)
较强
较弱
【单独存在】(假设)
激动药,有较强的激动受体效应;
部分激动药,有较弱的激动受体效应。
该效应与内源性配体激动同一受体的效应性质相同。
拮抗药,无受体激动效应。
【共存】(与临床应用相符;内源性配体与受体事先共存)
激动药与内源性配体
激动药增强效应。
部分激动药与激动药/内源性配体
部分激动药表现为两重性:
小剂量激动,大剂量拮抗。
拮抗药与激动药/内源性配体
拮抗药阻断或削弱激动药/内源性配体的效应。
广义的受体激动剂包括外源性的受体激动药和内源性配体;
受体拮抗剂一般为外源性的受体拮抗药。
受体阻断药=受体阻滞药=受体拮抗药
效应比较(假设等剂量,相同亲和力)
激动剂>激动剂+部分激动剂>拮抗剂+激动剂/部分激动剂>拮抗剂
(五)受体的调节
1.受体脱敏(receptordesensitization)
指长期使用激动药,或受体周围的生物活性物质浓度高,组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。
如脱敏只涉及受体密度的下降,称为受体的下调(down-regulation)。
临床意义:
出现耐受。
2.受体增敏(receptorhypersensitization)
指长期使用拮抗药,或受体周围的生物活性物质浓度低,组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。
如增敏只涉及受体密度的上升,称为受体的上调(up-regulation)。
临床意义:
停药反跳。
二、非受体机制
1.理化反应
非特异性药物的作用与化学结构无关,而与药物理化性质有关。
如:
(1)渗透压作用硫酸镁导泻,甘露醇脱水
(2)脂溶作用全麻药对CNS的麻醉作用
(3)影响pH抗酸药治疗溃疡(弱碱性化合物,中和胃酸)
(4)络合作用络合剂解除金属、类金属的中毒
(5)沉淀蛋白醇、酚、醛、酸可致细菌蛋白变性、沉淀而杀菌
2.影响神经递质和激素
利舍平耗竭神经末梢囊泡内的NE,降低血压
新斯的明抑制胆碱酯酶活性,发挥拟胆碱作用
格列齐特促进胰岛素分泌,降低血糖
3.影响细胞代谢
甲状腺激素治疗甲状腺功能低下症
5-氟尿嘧啶干扰蛋白质合成而抗恶性肿瘤
4.作用于特定的靶位(受体是其中之一)
(1)影响酶
卡托普利抑制ACE,减少AngⅡ生成,治疗高血压和心力衰竭
SMZ抑制二氢叶酸合成酶而抑菌
(2)影响离子通道
硝苯地平阻滞血管平滑肌细胞膜Ca2+通道,扩张血管
(3)影响转运体
呋塞米抑制髓襻升支Na+,K+-2Cl-共同转运载体而利尿
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