麝香止痛浸膏生产工艺规程资料.docx

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麝香止痛浸膏生产工艺规程资料

荆州市津奉药业发展有限公司技术标准文件

编号：

BZ-GY-1015-00

麝香止痛浸膏生产工艺规程

2014年11月制定

荆州市津奉药业发展有限公司

荆州市津奉药业发展有限公司

技术标准文件

文件题目

麝香止痛浸膏生产

工艺规程

文件编号

BZ-GY-1015-00

版本号

00

页码

第1页共16页

保密级别

一级

文件状态

起草：

车间主任

审核：

质量负责人

审核：

QA主管

批准：

生产负责人

签名：

签名：

签名：

签名：

起草日期：

审核日期：

审核日期：

批准日期：

颁发部门

生产部

生效日期

分发部门

总经理室□副总经理室□质量管理部□QA部□QC部□生产管理部□储运部□供应部□销售管理部□总经办□设备管理部□财务会记部□固体制剂车间□外用液体制剂车间□头孢菌素类车间□前处理提取车间□橡胶膏剂车间□

变更历史：

文件编号

变更描述

生效日期

BZ-GY-1015-00

1、按文件管理规程修订了文件内容格式；

2、细化了生产工艺及操作要求等内容；

/

1目的：

建立麝香止痛浸膏生产工艺规程，作为麝香止痛浸膏生产的基准性技术文件使该品种的生产标准化、规范化。

2适用范围：

适用于本公司麝香止痛浸膏生产制造过程。

3职责：

本品生产有关部门和人员对实施本工艺规程负责，QA人员、生产管理负责人负责监督检查，质量管理负责人负责抽查执行情况。

4内容：

4.1产品概述

4.1.1产品名称

4.1.1.1麝香止痛浸膏

4.1.2产品代码：

4.1.2.1麝香止痛浸膏：

JG015

4.1.3产品用途：

供麝香止痛贴膏生产使用。

4.1.4性状

4.1.4.1本品为棕黑色浸膏;气芳香。

4.1.5包装规格

4.1.5.150kg/件。

4.1.6贮存条件：

密闭，遮光，置冷处保存。

4.1.7贮存期限：

暂定3个月。

4.2所用原辅料清单及用量折算计算方法

4.2.1所用原辅料清单

序号

物料名称

代码

处方量（g）

批量（kg）

1

川乌

400

115.2

2

草乌

400

115.2

3

皮子药

300

86.4

4

当归

250

72.0

5

川芎

250

72.0

6

白芷

250

72.0

7

泽兰

200

57.6

8

干姜

200

57.6

9

红花

150

43.2

10

桃仁

150

43.2

11

乳香

100

28.8

12

没药

100

28.8

13

95%乙醇

10700

3070.0

制成

约800g

约230.4kg

4.2.2物料用量折算计算方法

4.2.2.1根据《中国药典》的有关规定，中药制剂的生产均应以中药饮片投料，标准处方中的投料量均为中药饮片的投料量；川乌等十二味为粉碎成粗粉的量。

4.2.2.2若购进的为原药材，则需加工成中药饮片，投料量以中药饮片计算。

4.2.3处方依据

中华人民共和国卫生部药品标准（WS3-B-0469-90）。

4.3工艺流程图

4.3.1.提取工艺流程图

物料工序检验

回流提取

浓缩（乙醇回收）

入库

图1—麝香止痛浸膏生产工艺流程图

4.4详细的生产步骤和工艺参数说明

4.4.1中药材炮制过程

4.4.1.1中药材领取：

根据批提取指令单，按《领料岗位标准操作程序》进行操作，领取中药材，认真核对品名、物料编码及包装质量。

4.4.1.2炮制依据：

《中华人民共和国药典》2010版一部药材炮制通则及药材项下规定。

4.4.1.3炮制方法：

按《中药前处理操作规程和前处理设备操作规程》进行操作，皮子药、当归、川芎、白芷、泽兰、干姜、红花、桃仁炮制过程如下：

4.4.1.3.1皮子药：

4.4.1.3.2当归：

a、净选：

将当归原药材置拣药台上，除去杂质泥沙，包括非药用部分。

b、洗制：

操作人员将当归置于洗药容器中，洗至当归表面无泥沙和杂质，显当归本色。

c、干燥：

将当归置CT-C-Ⅱ热风循环烘箱中，于60℃以下干燥至水分小于15.0％。

4.4.1.3.3川芎：

a、净选：

将川芎原药材置拣药台上，除去杂质泥沙，包括非药用部分，大小分开。

b、洗制：

将川芎置于洗药容器中，洗至川芎表面无泥沙和杂质，显川芎本色。

c、干燥：

将川芎置CT-C-2热风循环烘箱中，于60℃～80℃干燥至水分小于12.0％。

4.4.1.3.4白芷：

a、净选：

将白芷原药材置洁净的拣药台上，除去杂质泥沙，包括非药用部分，大小个分开。

b、洗制：

将白芷置于洗药容器中，大小条分开洗至白芷表面无泥沙和杂质，显白芷本色。

c、干燥：

将白芷置CT-C-2热风循环烘箱中，于60℃以下干燥至水分小于14.0％。

4.4.1.3.5泽兰：

a、净选：

将泽兰原药材置洁净的拣药台上，除去杂质泥沙，包括非药用部分。

b、洗制：

将泽兰置于洗药容器中，洗至泽兰表面无泥沙和杂质，显泽兰本色。

c、干燥：

将泽兰置CT-C-2热风循环烘箱中，于60℃～80℃以下干燥至水分小于13.0％。

4.4.1.3.6干姜：

a、净选：

将干姜原药材置拣药台上，除去杂质泥沙，包括非药用部分和已腐烂变黑及发霉的。

b、洗制：

将干姜置洗药器中，略泡，抢水和刷洗，洗至干姜表面无泥沙和杂质，显干姜本色。

c、干燥：

将干姜加入CT-C-2热风循环烘箱中，于60℃以下干燥至水分小于19.0％。

4.4.1.3.7红花：

a、净选：

将红花原药材置筛子内，筛去杂质灰屑，拣去花萼、花柄及叶、梗。

4.4.1.3.8桃仁：

a、净选：

将桃仁原药材置拣药台上，除去杂质泥沙，用时捣碎。

4.4.2中药提取

4.4.2.1备料

岗位作业人员和车间有关管理人员按《备料岗位操作规程》到仓库领取生产所需中药饮片。

4.4.2.2配料称量、复核

4.4.2.2.1配料称量由独立复核人现场进行复核，复核内容包括物料信息、称量环境、仪器状态、称量操作和记录过程等以下几方面的内容，并予以记录；

4.4.2.2.2称量环境按生产前检查要求进行检查，应符合要求；

4.4.2.2.3检查确认称量器具已经检定合格并在有效期内；

4.4.2.2.4检查确认所领用中药饮片的名称、代码、批号和标识等，应与生产指令相符；

4.4.2.2.5称量人按要求对称量器具进行校准，复核人复核无误后方可进行称量操作；

4.4.2.2.6每称完一种中药饮片后应及时清理磅秤，分别置盛装容器中存放，做好物料标识，注明已称量物料的对应产品的名称、产品批号、物料代码、物料名称、物料批号、物料数量等信息；

4.4.2.2.7所有称量好的中药饮片应集中存放，备用。

4.4.2.2.8称量、独立复核记录均须签字确认，并纳入批生产记录中。

4.4.3粉碎：

4.4.3.1将川乌等十二味饮片分别投入WF-30型粗粉碎机内，过24目筛粉碎。

4.4.4回流提取

4.4.4.1生产操作前再认真核对所领用中药粗粉的名称、代码、批号和标识，确保生产所用中药粗粉正确且符合要求；

4.4.4.2将蒸汽、水、药液排放阀门关闭，再将中药粗粉投入多功能提取罐中，加95%乙醇使浸没中药粗粉（乙醇高出药材表面20～25cm），并浸渍8小时；

4.4.4.3打开蒸汽阀门加热至快沸腾时，打开冷却水进、出口阀，按《TZQV-3多功能提取罐操作规程》进行回流提取作业；

4.4.4.4回流提取时蒸汽压力应以维持药液微沸为度，加热温度：

78～85℃，并随时观察蒸汽压力表以控制气量和提取罐的工作状况，防止液冲；

4.4.4.5回流提取4小时后，关闭蒸汽阀门，稍冷，打开出液阀，收集提取液另器保存，并做好状态标志，标明品名、批号、日期、数量等内容；

4.4.4.6关闭出液阀，加入95%乙醇（乙醇高出药材表面20～25cm），按上述步骤操作。

合并二次提取液，备用。

4.4.4.7工艺参数说明

4.4.4.1开始回流之前药粉需浸渍一定的时间，浸渍时间为：

8小时。

溶媒为95%乙醇。

4.4.4.2气压控制在0.05～0.1Mpa，蒸汽压力应以维持药液微沸为度；

4.4.4.3两次回流时间均为4小时，以溶媒沸腾时开始计时。

4.4.5回收乙醇及浓缩

4.4.5.1先开启真空设备，打开真空口阀，使ZJN－1000型多功能酒精回收浓缩器内的真空上升至-0.05～-0.08Mpa；

4.4.5.2开启进料阀门，将上述渗漉液经开真空抽至罐内，当料液上升到蒸发室下视镜1/3处时，关闭进料阀门，开启蒸汽阀门升温加热，温度40℃～55℃，并按《ZJN－1000型多功能酒精回收浓缩器标准操作规程》进行回收乙醇操作。

4.4.5.3根据蒸发速度，及时补料至原来的位置；

4.4.5.4收集稀乙醇：

当受水器稀乙醇液位上升至玻璃视镜1/2处时，关闭受水器上两阀门（放气阀、放水阀），打开下端排水阀，收集稀乙醇至稀乙醇储罐内。

至回收的乙醇浓度在20%以下时即停止回收乙醇，继续浓缩至比重为1.15-1.19（50℃）的清膏。

4.4.5.5收浓缩液：

关闭蒸汽阀及真空阀，待浓缩罐内压力恢复常压后，打开出料阀，在洁净区将浓缩液收集至洁净容器中，并及时填写中间产品标签，注明品名、批号、数量等内容，放至室温，备用。

4.4.5.6工艺参数说明

4.4.5.6.1回收的乙醇浓度低于20%时即停止回收乙醇，转为浓缩阶段。

4.4.5.6.2蒸汽压力控制在0.1-0.15Mpa，回收乙醇时蒸汽压力应尽量关小，以能保证正常回收乙醇即可。

4.4.5.6.3罐内负压值控制在-0.05～-0.08Mpa。

4.4.5.6.4清膏比重均为1.15-1.19（50℃）。

4.4.5.6.5浓缩温度：

40℃～55℃。

4.4.5.7生产过程质量控制

4.4.5.7.1性状：

本品为棕黑色浸膏;气芳香；

4.4.5.7.2相对密度:

浸膏比重均为1.15-1.19（50℃）。

4.4.5.7.3微生物限度：

细菌数：

≤20cfu/ml，霉菌和酵母菌数：

≤20cfu/ml，大肠埃希菌：

每1ml不得检出。

该质量指标经工艺验证确认，日常生产时不再检测。

4.4.5.8中间产品放行

浸膏经QA人员确认质量符合要求后，交下工序作配制使用，办理交接手续，并填写相关交接记录；或入冷库暂存，办理入库手续，并填写相关入库记录。

4.4.6本岗位生产操作过程存在风险及其预防控制措施

工序

存在风险

预防控制措施

备料

1、中药饮片领用错误致产品成分错误

1、领料时严格核对生产指令，确保领用中药饮片无误。

2、领料时严格执行复核制度，双人检查确认物料信息。

2、领用中药饮片质量不符合要求致产品失效

1、领用前确认中药饮片已经检验合格，有合格标识。

2、不领用已过贮存期且未复验的中药饮片。

3、确保称量时所用的用具已经清洁。

4、不领用其他存在质量风险的中药饮片。

3、领用中药饮片数量与指令不符致产品批量与工艺不符

1、使用前确认计量器具已经检定，且在有效期内，并按要求进行使用前的校准。

2、领料称量时须专人进行复核，确保领用数量无误。

称量

1、称量的中药饮片错误致产品成分错误

1、称量前再次核对生产指令，确保称量中药饮片无误。

2、称量时严格执行复核制度，双人检查确认物料信息。

2、错误的称重致产品成分比例错误

1、使用前确认计量器具已经检定，且在有效期内，并按要求进行使用前的校准。

2、称量过程须经独立复核人按要求进行独立复核。

回流提取

1、浸渍时间及溶媒不足致有效成份浸提不完全

1、提取前确认计量器具（水表）已经校验，且在有效期内。

2、专人对加溶媒过程进行复核。

3、按相关SOP要求操作。

2、蒸汽压力控制不当及回流时间不足致回流效果不佳（影响提取液量和质量）

1、蒸汽供应部门应确保蒸汽压力能满足提取要求，按工艺要求控制蒸汽压力。

2、回流时间从溶媒沸腾时开始计时。

3、按相关SOP要求操作。

回收乙醇及浓缩

1、蒸汽压力控制不当致乙醇回收效果不佳

1、按工艺要求对乙醇回收时蒸汽压力进行控制，确保乙醇回收正常进行。

2、按相关SOP要求操作。

2、乙醇回收率超出工艺要求范围致产生偏差和生产成本偏高

1、按验证管理要求对乙醇回收设备进行确认，确认结果应符合设计要求；

2、严格按工艺要求控制乙醇回收时蒸汽压力。

3、按相关SOP要求操作。

3、清膏比重不足导致后续配制液比重不足，清膏太稠有效成分损失

1、浓缩时严格按工艺要求控制浓缩液密度。

2、按相关SOP要求操作。

4.5生产过程质量控制要点

工序

生产过程质量控制点

频次

粉碎

细度

每班

称量配料

按批生产指令配料，双人复核

每班

提取

溶剂量、温度、时间、药液数量

每批

浓缩

蒸汽压力、温度、真空度、相对密度、药液数量

每批

收膏

蒸汽压力、温度、真空度、相对密度、收率

每批

4.6原辅材料、中间产品的质量标准及贮存注意事项

4.6.1原辅材料质量标准

名称

质量标准或标准编号

操作标准编号

复检最长期限

川乌

草乌

皮子药

当归

川芎

白芷

泽兰

干姜

红花

桃仁

乳香

没药

95%乙醇

4.6.2中间产品质量标准及质量控制点

工序

质量控制点

质量控制项目

频次

生产过程

中间产品

粉碎

粉碎

核对物料标志、粉碎细度

粉碎细度

每批

配料

称量

核对物料标志、合格证

/

每批

配料

数量与品种的复核

提取

煎煮

加水量，煎煮温度、时间、次数

药液的数量与性状

每次

浓缩

浓缩

真空度、蒸汽压力、温度、时间

相对密度/温度、数量

随时

收膏

浓缩

真空度、蒸汽压力、温度、时间

相对密度/温度、数量

随时

4.7设备一览表、主要生产设备生产能力

序号

设备名称

型号

台数

生产能力

生产厂家

1

2

3

4

4.8原材料消耗定额和技术经济指标

4.8.1原材料、能源消耗定额

名称

原料药材耗用量（kg）

麝香止痛浸膏

川乌等12味饮片：

792.0

95%乙醇：

3070.0

4.8.2技术经济指标

4.8.2.1技经指标计算方法

成品总收率：

成品重量（Kg）/原料重量（Kg）×100%

4.8.3原料消耗定额

损耗重量（Kg）/成品重量（Kg）×100%

4.8.4经济指标

4.8.4.1成品收率7%-12%

计算公式：

合格产品产出量/所投药材的重量×100%

4.9各工序物料平衡及计算公式

理论值：

为按照所用的原辅料（包装材料）量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。

实际值：

为生产过程实际产量。

包括：

本工序产出量、回收料、可见损耗量。

物料平衡率：

车间

提取车间

计算工序

粗粉碎

范围

99.0～100.0%

4.10工艺卫生、环境卫生及人员卫生及其他工艺要求

4.10.1工艺卫生

4.10.1.1药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理规程，并由专人负责。

药品生产车间、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：

清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。

4.10.1.2生产中的废弃物应及时处理。

4.10.1.3物料应在脱包间进行外包装的清洁、消毒处理后，方可进入洁净区。

洁净区内的物料放在不影响气流的位置，并有明显的状态标识。

4.10.1.4生产结束后，将剩余物料整理并包封好，贴上状态标识并及时结料、退库，操作间不允许存放多余的物料。

4.10.1.5操作间、设备、管道、设施、容器等均应有卫生状态标识。

4.10.1.6生产用具、容器具应清洁，表面不得有异物、上次遗留物，使用后应及时按清洁规程进行清洁（消毒）。

并填写清洁、消毒记录。

4.10.1.7产尘、产汽设备应密封，并有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。

4.10.1.8使用后的设备、容器、工具应及时清洁，接触药品的设备、容器、工具内表面用纯化水清洗后，使用前再用75%乙醇消毒。

4.10.2、环境卫生

4.10.2.1一般生产区环境卫生管理

4.10.2.1.1药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。

4.10.2.1.2厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。

同一厂房内及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。

4.10.2.1.3厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。

4.10.2.1.4在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。

4.10.2.1.5生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。

4.10.2.1.6生产区不得存放非生产用品和个人杂物。

4.10.2.1.7定期进行一般生产区的清洁操作，并填写清洁记录。

4.10.2.2D级洁净区环境卫生管理

4.10.2.2.1达到洁净区的要求，生产必须在净化空调系统运行达到自净以后才能开始。

4.10.2.2.2洁净区内各种管道、灯具、风口以及其他公共设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。

洁净室的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒脱落物，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

4.10.2.2.3洁净区内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。

更衣室及厕所的设置不得对洁净区产生不良影响。

4.10.2.2.4洁净区应定期消毒。

使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。

消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。

4.10.2.2.5洁净区与非洁净区之间必须设置气锁，人、物流走向合理。

气锁的两侧门不得同时打开，工作时关门，并尽量减少出入次数；进、出洁净区严格执行“人员进出洁净区标准操作规程”，严格控制洁净区人数，非生产人员及未经批准的人员不得进入洁净区。

4.10.2.2.6洁净区内设置洁具间，应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点。

4.10.2.2.7D级洁净区在静态条件下检测的尘埃粒子数及动态下检测沉降菌数必须符合规定。

洁净区的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。

净化空气系统应按规定清洁、维修、保养并记录。

4.10.2.2.8洁净操作间内尽量不设壁架、橱柜，必须设置的，应易于清洗和消毒。

4.10.2.2.9洁净区内合理安排生产，每天要有足够的清洁和消毒时间。

4.10.2.2.10定期进行洁净区的清洁（消毒）操作，并填写清洁（消毒）记录。

4.10.2.2.11生产过程中有关物料、用具等应按定置要求定点放置，保持生产的良好生产秩序。

4.10.3、生产人员卫生管理

4.10.3.1人员卫生

4.10.3.1.1药品生产人员应有健康档案。

直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。

传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。

4.10.3.1.2生产人员应经常洗澡、理发、刮胡须、修剪指甲、换洗衣服，保持个人清洁。

4.10.3.1.3洁净区仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。

4.10.3.1.4进入洁净区的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。

4.10.3.1.5洁净区内人员数量应严格限制。

工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净区的临时外来人员应进行指导和监督。

4.10.3.1.6进入生产区必须按规定洗手，穿戴好清洁、完好且符合本区域卫生要求的工作服、鞋、帽、口罩等。

进入洁净区严格执行人员净化程序。

手清洗消毒后不再做与生产无关的活动，也不能接触与工作无关的物品。

4.10.3.2工作服管理

4.10.3.2.1工作服、鞋、帽等不得穿离本区域。

4.10.3.2.2工作服的选材、样式及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，并不得混用。

4.10.3.2.3洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。

洁净工作服必须包盖全部头发、胡须，并能阻留人体脱落物。

4.10.3.2.4不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。

工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。

工作服应制定清洗周期。

4.10.3.2.5洁净工作服的设计要求：

发尘量小，不易发生纤维剥落、断丝现象；不易产生静电，不易粘附粒子；耐有机溶煤，耐清洗，耐蒸汽灭菌；洗涤后不易皱折，能保持平直；透明度低，柔软，穿着舒适，不妨碍动作；不发霉；易加工逢制；面料有涤纶、棉纶、聚酯等。

4.10.3.2.6工作服清洗周期：

一般生产区3天1次。

D级洁净区工作服每天清洗。

4.10.3.2.7洗涤和消毒：

洗涤前检查工作服破损情况，按需要进行修补或更换。

接触有毒有害药物的工作服，洗涤前要妥善处理，且单独进行洗涤。

不同洁净级别的工作服应分别洗涤，整衣应在与使用环境的结净级别相同的条件下进行。

洁净工作服干燥后应装入洁净袋内存放，防止污染。

4.10.3.2.8工作服的保管和发放：

洁净工作服要编号，专人专用，专人保管，专人发放，登记使用。

工作服使用前要检查是否符合要求，发现污染或破损应及时报告并更换。

4.10.4、其他工艺要求

4.10.4.1生产过程中出现的尾料，集中收集，生产结束后带出洁净区集中处理。

4.10.4.2生产过程中出现异常由操作者采取逐级上报的方式，上报给车间工艺员、车间主任以及公司领导及相关部门，如为质量问题，同时通知质量管理部门，待情况解决方可恢复生产。

4.10.4.3清场：

各岗位在操作结束后，应立即按照《清场标准操作规程》对房间、设备、用具等进行清场清洁。

清场结束后，经QA检查员检查合格后,发放“清场合格证”。

4.10.5.设备维修及度量衡器检验

4.10.5.1设备维护与使用

4.10.5.1.1所有设备要保持清洁，挂设备状态标示，按照设备预防性维修检修内容计划定期进行检修。

4.10.5.2度量衡器的检查与校正

4.10.5.2.1正常生产前对所用台称、天平进行日常校对。

4.10.5.2.2使用的度量衡器具必须由计量部门进行校正，应有“合格证”，并在校验期内。

4.10.5.2.3全厂计量器具、压力容器的管理归设备部统一管理。

4.10.6、注意事项：

4.10.6.1检修机器，必须停机进行。

4.10.6.2进行任何清洁工作时，必须停机。

4.10.6.3一定要严防消毒剂