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医学免疫学

第一章免疫学概论

v免疫术语

免疫（immunity）：

机体免疫系统识别“自己”和“非己”，对自身成分产生天然免疫耐受，对非己异物产生排除作用的一种生理反应。

v免疫系统的组成

免疫器官

免疫细胞\白细胞

免疫分子

中枢

外周

膜型分子

分泌型分子

胸腺

骨髓

法氏囊（禽类）

脾脏

淋巴结

黏膜相关淋巴组织

皮肤相关淋巴组织

♦固有免疫组成细胞

吞噬细胞

树突状细胞

NK细胞

NKT细胞

其他（嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等）

♦适应性免疫应答细胞

T细胞

B细胞

TCR

BCR

CD分子

黏附分子

MHC分子

细胞因子受体

免疫球蛋白

补体

细胞因子

v免疫的主要功能

免疫防御：

防止外界病原体的入侵及清除已入侵病原体及其他有害物质。

免疫监视：

随时发现和清除体内出现的“非己”成分，如肿瘤细胞、衰老凋亡细胞和病毒感染细胞。

免疫自身稳定：

通过自身免疫耐受和免疫调节两种主要的机制来达到免疫系统内环境的稳定。

v免疫应答的种类及其特点

固有免疫（先天性免疫/非特异性免疫）

分类

适应性免疫（获得性免疫/特异性免疫）

固有免疫（innateimmunity）：

概念：

固有免疫是生物在长期进化中逐渐形成的，是机体抵御病原体入侵的第一道防线

物质基础：

组织屏障：

皮肤粘膜屏障、血脑屏障、血胎屏障

固有免疫细胞：

吞噬细胞、DC、NK细胞、NKT细胞、B1细胞、T细胞

固有免疫效应分子：

补体系统、细胞因子、溶菌酶、抗菌肽、乙型溶素

作用特点：

♦先天性（无需抗原激发）

♦作用在先（0～96小时）

♦非特异性（模式识别受体）

♦无记忆性

适应性免疫（acquiredimmunity）：

概念：

适应性免疫应答是指体内T、B淋巴细胞接受“非己”的物质（主要指抗原）刺激后，自身活化、增殖、分化为效应细胞，产生一系列生物学效应（包括清除抗原等）的全过程。

物质基础：

T淋巴细胞、B淋巴细胞、抗原提呈细胞（APC）

作用特点：

♦获得性（需抗原激发）

♦作用在后（96小时后启动）

♦特异性（TCR/BCR）

♦记忆性

♦耐受性

第二章免疫器官和组织

v免疫术语

黏膜相关淋巴组织（MALT，mucosal-associatedlymphoidtissue）：

概念：

亦称黏膜免疫系统，主要指呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的淋巴组织，以及含有生发中心的淋巴组织，如扁桃体、小肠派尔集合淋巴结及阑尾等，是发生黏膜免疫应答的主要部位。

MALT的组成：

肠相关淋巴组织、鼻相关淋巴组织、支气管相关淋巴组织

MALT的功能及特点：

♦行使黏膜局部免疫应答

♦产生分泌型IgA

v免疫器官的组成和功能

中枢免疫器官（初级淋巴器官）

♦免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所

♦包括骨髓和胸腺

外周免疫器官（次级淋巴器官）

♦成熟淋巴细胞定居的场所，免疫应答的主要场所

♦包括淋巴结、脾脏和黏膜相关淋巴组织

骨髓的功能：

♦各类血细胞和免疫细胞发生的场所

♦B细胞和NK细胞分化成熟的场所

♦体液免疫应答发生的场所

胸腺的功能：

♦T细胞分化、成熟的场所

♦免疫调节

♦自身耐受的建立与维持

淋巴结的功能：

♦T细胞和B细胞定居的场所（T占75%，B占25%）

♦免疫应答发生的场所

♦参与淋巴细胞再循环

♦过滤作用

脾的功能：

♦T细胞和B细胞定居的场所（T占40%，B占60%）

♦免疫应答发生的场所

♦合成生物活性物质

♦过滤作用

黏膜相关淋巴组织的功能：

♦行使黏膜局部免疫应答

♦产生分泌型IgA

淋巴细胞再循环：

指定居在外周免疫器官的淋巴细胞由输出淋巴管经淋巴干、胸导管或右淋巴导管进入血液循环，经血液循环到达外周免疫器官后，穿越HEV，重新分布于全身淋巴器官和组织的反复循环过程。

第三章抗原

v免疫术语

Ag（抗原，antigen）：

是指所有能激活和诱导免疫应答的物质，通常指能被T、B淋巴细胞表面特异性抗原受体（TCR或BCR）识别及结合，激活T、B细胞增殖、分化、产生免疫应答效应产物（特异性淋巴细胞或抗体），并与效应产物结合，进而发挥适应性免疫应答效应的物质。

免疫原性（immunogenicity）：

指抗原被T、B细胞表面特异性抗原受体（TCR、BCR）识别及结合，诱导机体产生适应性免疫应答（活化的T/B细胞或抗体）的能力。

免疫反应性（immunoreactivity）：

指抗原与其所诱导产生的免疫应答效应物质（活化的T/B细胞或抗体）特异性结合的能力。

完全抗原（completeantigen）：

同时具有免疫原性和免疫反应性的物质。

（蛋白质、病原微生物、动物血清）

半抗原（hapten）：

只有免疫反应性无免疫原性的物质，又称不完全抗原。

（某些多糖、脂类、药物）

抗原表位（epitope）：

是抗原分子中决定免疫应答特异性的特殊化学基团，是抗原与T/B细胞抗原受体（TCR/BCR）或抗体特异性结合的最小结构与功能单位，又称抗原决定基（antigenicdeterminant）。

抗原结合价（antigenicvalence）：

1个抗原分子中能与抗体结合的抗原表位的总数称为抗原结合价。

（天然蛋白大分子为多价抗原，半抗原为单价抗原）

共同抗原表位（commonepitope）：

不同抗原之间含有的相同或者相似的抗原表位。

交叉反应（cross-reaction）：

某些抗原诱生的特异性抗体或活化淋巴细胞，不仅可与自身抗原表位特异性结合，还可与其他抗原中相同或相似的表位反应。

TD-Ag（胸腺依赖性抗原，thymusdependentantigen）：

刺激B细胞产生抗体时依赖于T细胞的辅助，又称T细胞依赖性抗原。

TI-Ag（非胸腺依赖性抗原，thymusindependentantigen）：

刺激B细胞产生抗体时无需T细胞的辅助，又称非T细胞依赖性抗原。

可分为TI-1和TI-2Ag。

异嗜性抗原（heterophilicantigen）：

指存在于人、动物及微生物等不同种属之间的共同抗原。

独特型抗原（idiotypicantigen）：

每种特异性TCR、BCR或抗体的可变区含有具备独特空间构型的氨基酸顺序（互补决定区，CDR），可作为抗原诱导自体产生相应的特异性抗体，这类独特的氨基酸序列所组成的抗原表位称为独特型（idiotype,Id）抗原，Id抗原所诱生的抗体称抗独特型抗体（AId）。

SAg（超抗原，superantigen）：

某些抗原物质只需极低浓度（1~10ng/ml）即可非特异性激活人体总T细胞库中2%～20%的T细胞克隆，产生极强的免疫应答，称为超抗原。

佐剂（adjuvant）：

指预先或与抗原同时注入体内，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质。

T细胞表位与B细胞表位特性的比较

特性

T细胞表位

B细胞表位

表位受体

TCR

BCR

MHC分子

必需

无需

表位性质

蛋白多肽

蛋白多肽、多糖、脂多糖、核酸等

表位大小

8~10个氨基酸（CD8+T细胞）

13~17个氨基酸（CD4+T细胞）

5~15个氨基酸

5~7个单糖或5~7个核苷酸

表位类型

线性表位

构象表位、线性表位

表位位置

抗原分子任意部位

抗原分子表面

v抗原的分类

根据诱生抗体是否需要Th细胞参与分类：

TD-Ag（胸腺依赖性抗原，thymusdependentantigen）：

刺激B细胞产生抗体时依赖于T细胞的辅助，又称T细胞依赖性抗原。

TI-Ag（非胸腺依赖性抗原，thymusindependentantigen）：

刺激B细胞产生抗体时无需T细胞的辅助，又称非T细胞依赖性抗原。

可分为TI-1和TI-2Ag。

TD-Ag与TI-Ag的比较

TD-Ag

TI-Ag

结构特点

复杂，含多种表位

含单一表位

表位组成

B细胞和T细胞表位

重复B细胞表位

T细胞辅助

必需

无需

MHC限制性

有

无

激活的B细胞

B2

B1

免疫应答

体液免疫和细胞免疫

体液免疫

抗体类型

IgG、IgM、IgA等

IgM

免疫记忆

有

无

根据抗原与机体的亲缘关系分类：

异嗜性抗原（heterophilicantigen）：

指存在于人、动物及微生物等不同种属之间的共同抗原。

♦例如乙型溶血性链球菌与人肾小球基底膜及心肌组织有共同抗原，可能与急性肾小球肾炎和风湿病的发病机制有关。

异种抗原（xenogenicantigen）：

来自于另一物种的抗原。

♦病原微生物

♦外毒素、类毒素、抗毒素（特异性抗体+异种抗原）

♦异种器官移植物

同种异型抗原（allogenicantigen）：

同一种属不同个体间所存在的不同抗原，又称同种抗原或同种异体抗原。

♦HLA抗原

♦抗体的同种异型

♦红细胞血型抗原（ABO血型抗原、Rh血型抗原）

自身抗原（autoantigen）：

能诱导特异性免疫应答的自身成分。

♦改变和修饰的自身成分

♦胚胎期未与免疫细胞充分接触的自身成分

独特型抗原（idiotypicantigen）：

特异性TCR、BCR或抗体的可变区中具备独特空间构型的、可作为抗原诱导自体产生相应的特异性抗体的氨基酸序列。

根据抗原提呈细胞内抗原的来源分类：

内源性抗原（endogenousantigen）：

在抗原提呈细胞内新合成的抗原（病毒蛋白、肿瘤抗原）

外源性抗原（exogenousantigen）：

来源于抗原提呈细胞外的抗原（细菌、蛋白质）

第四章抗体

v免疫术语

Ab（抗体，antibody）：

是免疫系统在抗原刺激下，由B淋巴细胞或记忆B细胞增殖分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白，主要分布在血清中，也分布于组织液、外分泌液及某些细胞膜表面，是介导体液免疫的重要效应分子。

Ig（免疫球蛋白，immunoglobulin）：

是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。

HVR（高变区，hypervariableregion）：

VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变，分别用HVR1（CDR1）、HVR2（CDR2）、HVR3（CDR3）表示，共同组成抗体的抗原结合部位，决定着抗体的特异性，负责识别及结合抗原，从而发挥免疫效应。

又称CDR（互补决定区，complementaritydeterminingregion）。

调理作用（opsonization）：

细菌特异性的IgG（特别是IgG1和IgG3）以其Fab段与相应细菌的抗原表位结合，以其Fc段与巨噬细胞或中性粒细胞表面的IgGFc受体（FcγR）结合，通过IgG的“桥联”作用，促进吞噬细胞对细菌的吞噬。

ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity）：

抗体的Fab段结合病毒感染的细胞或肿瘤细胞表面的抗原表位，其Fc段与杀伤细胞（NK细胞表面、巨噬细胞等）表面的FcR结合，介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞。

mAb（单克隆抗体，monoclonalantibody）：

由单一杂交瘤细胞产生，针对单一抗原表位的特异性抗体。

v抗体的基本结构

抗体的基本结构是由两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链通过二硫键连接的呈“Y”形的单体，每条肽链含2~5个结构域（功能区，约110个氨基酸），二级结构为“桶状”结构。

（一）重链和轻链

♦重链（heavychain，H）：

分子量约为50~75kD，由450-550个氨基酸残基组成。

按抗原性差异可分5类：

、、、、

相应抗体也分为5类：

IgA、IgG、IgM、IgD、IgE

同一类抗体，据其铰链区的氨基酸组成及重链二硫键数目、位置不同可分为不同的亚类。

IgA分IgA1和IgA2

IgG分IgG1～IgG4

重链名

希腊读音

Mu

Gamma

Alpha

Delta

Epsilon

对应抗体

IgM

IgG

IgA

IgD

IgE

♦轻链（lightchain，L）：

分子量约为25kD，约由214个氨基酸残基组成。

分链和链两种，相应抗体分为、两型。

型有1、2、3、4四个亚型。

（二）可变区和恒定区

♦可变区：

抗体分子中轻链和重链靠近N端氨基酸序列变化较大的区域。

（V区）分别占轻链的1/2和重链的1/4或1/5，分别称为VL和VH。

（variableregion）高变区（HVR）或互补决定区（CDR）──

VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变，称为高变区或互补决定区，分别用HVR1（CDR1）、HVR2（CDR2）、HVR3（CDR3）表示，共同组成抗体的抗原结合部位，决定着抗体的特异性，负责识别及结合抗原，从而发挥免疫效应。

♦恒定区：

抗体分子中轻链和重链靠近C端氨基酸序列相对恒定的区域。

（C区）分别占轻链1/2和重链3/4或4/5，分别称为CL和CH。

（constantregion）

（hingeregion）

（三）铰链区：

位于CH1与CH2之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，有利于抗体的两臂同时结合两个相同的抗原表位；而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。

v抗体分子的水解片段

木瓜蛋白酶

胃蛋白酶

作用位点

铰链区近N端

铰链区近C端

水解片段

Fab×2+Fc

Fab×2：

VL和CL+VH和CH1

单价与Ag结合

Fc：

一对CH2和CH3

与细胞表面Fc受体结合

F（ab’）2+pFc’

F（ab’）2：

双价与Ag结合

广泛用作生物制品

pFc’：

最终被降解，无生物学作用

v抗体的功能

（1）识别抗原：

识别并特异性结合抗原（V区功能）

a）在体内有中和毒素、中和病毒、阻止细菌黏附宿主细胞的作用

b）在体外用于免疫诊断

c）作为BCR（mIgM/mIgD），可以特异性识别抗原

（2）激活补体

a）IgM、IgG1、IgG3以及IgG2与相应抗原特异性结合后通过经典途径激活补体。

（因构型改变而暴露出CH2（IgG）和CH3（IgM）结构域内的补体结合点）

b）IgG4、IgA和IgE形成聚合物后可通过旁路途径激活补体。

（3）结合Fc受体

a）调理作用

细菌特异性的IgG（特别是IgG1和IgG3）以其Fab段与相应细菌的抗原表位结合，以其Fc段与巨噬细胞或中性粒细胞表面的IgGFc受体（FcγR）结合，通过IgG的“桥联”作用，促进吞噬细胞对细菌的吞噬。

b）抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）

抗体的Fab段结合病毒感染的细胞或肿瘤细胞表面的抗原表位，其Fc段与杀伤细胞（NK细胞表面、巨噬细胞等）表面的FcR结合，介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞。

（4）穿过胎盘和粘膜

a）穿过胎盘：

IgG是唯一能通过胎盘的抗体，这种作用是一种重要的自然被动免疫机制，对于新生儿抗感染具有重要意义。

b）穿过粘膜：

SIgA可通过呼吸道和消化道黏膜，是黏膜局部免疫的最主要因素。

v各类抗体的特性和功能

IgG：

出生后3个月开始合成，3-5岁接近成人；

是血清和胞外液中含量最高的Ig（75-80%）；

抗感染的“主力军”；

再次应答产生的主要抗体；

唯一可通过胎盘的抗体；

可发挥调理作用、激活补体、ADCC作用等。

IgM：

分泌型：

存在于血液中，五聚体，是分子量最大的抗体；

抗原结合能力及激活补体的能力强于IgG；

个体发育过程中最早合成和分泌的抗体，脐带血IgM水平升高提示胎儿有宫内感染；

初次体液免疫应答中最早出现的抗体，是抗感染的“先头部队”，可用于感染的早期诊断；

是天然的血型抗体。

膜结合型：

mIgM，BCR之一，单体，未成熟B细胞表达

IgA：

血清型：

单体，含量低

分泌型：

SIgA，二聚体。

（secretoryIgA）

存在于胃肠道、支气管分泌液、初乳、唾液和泪液等外分泌液中，参与局部粘膜免疫，是抗感染的“边防军”。

婴儿可从母亲初乳中获得SIgA，是重要的自然被动免疫。

IgD：

分为血清型和膜结合型（mIgD）

mIgD为BCR之一，是B细胞分化发育成熟的标志

♦未成熟B细胞仅表达mIgM

♦成熟B细胞表达mIgM和mIgD

♦活化B细胞mIgD逐渐消失

IgE：

正常人血清中含量最少的抗体；

亲细胞抗体，可引起Ⅰ型超敏反应；

与机体抗寄生虫感染有关。

第五章补体系统

v免疫术语

补体（complement，C）系统：

是广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统，包括30余种组分。

MAC（膜攻击复合物，membraneattackcomplex）：

由补体系统的C5b～C9组成。

膜攻击复合物（C5b6789n）牢固附着于靶细胞表面，最终造成细胞溶破而死亡。

v补体的三条激活途径

补体的三条活化途径示意图

经典途径（classicalpathway）：

概念：

激活物与C1q结合顺序活化C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3转化酶（C4b2a）与C5转化酶（C4b2a3b）的级联酶促反应过程。

旁路途径（alternativepathway）：

概念：

又称替代激活途径，其不依赖于抗体，而由微生物或外源异物直接激活C3，在B因子、D因子和备解素（P）参与下，形成C3转化酶和C5转化酶，启动级联酶促反应的过程。

凝集素反应/MBL途径（lectinpathway/Mannose-BindingLectin：

甘露糖结合凝集素）：

概念：

指血浆中甘露糖结合凝集素（MBL）或纤维胶原素（ficosin，FCN）等直接识别病原体表面糖结构，依次活化MASP、C4、C2、C3，形成与经典途径中相同的C3转化酶和C5转化酶的级联酶促反应过程。

三条补体激活途径的比较

经典激活途径

旁路激活途径

MBL激活途径

激活物

抗原-抗体（IgM和IgG1-3）形成的免疫复合物

某些细菌、G-菌内毒素、酵母多糖、葡聚糖，凝聚的IgA、IgG4

病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖

起始分子

C1

C3

MBL或FCN

参与的补体成分

C1、C4、C2、C3、C5～C9

C3、B因子、D因子

P因子、C5～C9

MBL（FCN）、MASP、C4、C2、C3、C5～C9

抗体参与

需要

无需

无需

C3转化酶

C4b2a

C3bBb

C4b2a

C5转化酶

C4b2a3b

C3bBb3b

C4b2a3b

生物学作用及特点

协助抗体产生免疫效应，在感染的后期或恢复期发挥作用，并参与抵御相同病原体再次感染机体。

参与非特异性免疫，在感染初期或初次感染发挥作用；存在正反馈放大环。

参与非特异性免疫，在感染早期或初次感染发挥作用；对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用。

v补体的生物功能

（1）MAC介导细胞毒作用

补体系统激活后，最终在靶细胞表面形成MAC，导致细胞溶解。

♦参与宿主抗细菌、抗病毒及抗寄生虫的防御机制；

♦参与机体抗肿瘤免疫效应机制；

♦病理情况下导致自身组织细胞损伤与疾病。

（2）活性片段的生物学效应

a）调理作用

补体激活产生的C3b、C4b和iC3b等片段直接结合于细菌或其他颗粒物质表面，通过与吞噬细胞表面相应补体受体结合而促进吞噬细胞对其吞噬。

b）炎症介质作用

过敏毒素作用：

C5a、C3a和C4a可与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面相应受体结合，促使其脱颗粒，释放组胺等生物活性物质，介导局部炎症反应。

趋化和激活作用：

C5a趋化和激活中性粒细胞

c）清除免疫复合物

C3b与可溶性抗原-抗体复合物（IC）结合，同时黏附于CR1+的RBC和血小板表面，形成较大的复合物并随血液被运送到肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬、清除，称为免疫黏附。

第六章细胞因子

v免疫术语

细胞因子（cytokine）：

是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调节作用的一类小分子可溶性多肽蛋白，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答。

CSF（集落刺激因子，colony-stimulatingfactor）：

能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞分化、增殖的细胞因子。

IFN（干扰素，interferon）：

是由病毒或干扰素诱生剂刺激白细胞、T淋巴细胞、NK细胞等细胞分泌和产生的一类能干扰病毒感染和复制的糖蛋白。

TNF（肿瘤坏死因子，tumornecrosisfactor）：

在体内外直接杀死肿瘤细胞的、能使肿瘤发生出血坏死的细胞因子。

v细胞因子的共同特点

细胞因子的基本特征：

♦小分子蛋白质（8～30kD）；

♦可溶性；

♦高效性，在较低浓度下即有生物学活性；

♦通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应；

♦可诱导产生；

♦半衰期短；

♦效应范围小，绝大多数为近距离发挥作用。

细胞因子的作用方式：

自分泌方式：

作用于分泌细胞自身。

旁分泌方式：

对邻近细胞发挥作用。

内分泌方式：

通过循环系统对远距离靶细胞发挥作用。

细胞因子的功能特点：

♦多效性：

一种细胞因子可对不同的细胞发挥不同作用。

♦重叠性：

两种或两种以上的细胞因子具有同样或类似的生物学作用。

♦协同性：

一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能

♦拮抗性：

一种细胞因子可抑制另一种细胞因子的功能

♦网络性：

免疫细胞通过具有不同生物学效应的细胞因子之间相互刺激、彼此约束，形成复杂而又有序的细胞因子网络，对免疫应答进行调节，维持免疫系统的稳态平衡。

v细胞因子的免疫学功能（每条举一例说明）

（1）调控免疫细胞的发育、分化和功能

a）调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化

♦IL-3、SCF作用于多能造血干细胞和多种定向祖细胞；

♦GM-CSF可作用于髓样细胞前体及多种髓样谱系细胞；

♦G-CSF促进中性粒细胞分化和吞噬功能；

♦M-CSF促进单核/巨噬细胞的分化和活化；

♦IL-7是T、B细胞发育过程中的早期促分化因子；

♦IL-15促进NK细胞发育分化；

♦EPO促进红细胞生成；

♦TPO和IL-11促进巨核细胞分化和血小板生成。

b）调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化、活化和功能

♦IL-4、5、6、13等可促进B细胞的活化、增殖和分化；

♦多种细胞因子调控B细胞分泌Ig的类别转换；

♦IL-2、7、18活化T细胞并促进其增殖；

♦IL-12和IFN-γ诱导Th0向Th1分化；

♦IL-4促进Th0向Th2分化；

♦TGF-β促进调节性T细胞的分化，TGF-β和IL-6共同诱导Th17的分化，IL-2、6和IFN-γ促进CTL的分化并增强其杀伤功能，

IL-23促进Th17的增殖和功能维持；

♦IL-15刺激NK细胞增殖；

♦IL-5刺激嗜酸性粒细胞分化为杀伤蠕虫的效应细胞。

（2）调控机体的免疫应答

a）抗感染作用

抗菌免疫：

♦IL-1、6、8、