第三章 药物对肝脏的毒性作用.pptx
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第三章药物对肝脏的毒性作用,1,临床药学与中药药理教研室,在全球所有药物不良反应中,药物性肝损害的总发生率为10%15%,暴发性肝衰竭5%。
美国:
老年人黄疸中,20%是由药物引起。
在暴发性肝衰竭者中,25%由于药物所致,特别是扑热息痛过量,其病死率达50%以上。
流行病学,2,3,一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物性肝损害,其它肝损90,药物性肝损害10,药物性肝损害所占比例(一般人群),其它肝损60,药物性肝损害40,药物性肝损害所占比例(50岁以上人群),流行病学,人口年报药物不良反应数,美国,2.5亿,28.56(万),中国,13.0亿,1.0(万),流行病学,4,几种药物引起肝病的发生率,发生率(1/100,000例病人),双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、1-10氯氟西林,阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林米诺环素,0.5-3,0.1-1,姚光弼,主编.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,2004.3,P5145,药物,流行病学,203例药物性肝损害的相关药物,6,第一节肝脏的损伤的组织形态与生理学基础,7,无忧PPT整理发布,8,一、组织形态学基础,1、肝小叶,9,人肝,猪肝,10,小叶下静脉,中央静脉,肝静脉,肝板肝血窦,小叶间动脉,小叶间静脉,小叶间胆管,肝小叶模式图,肝小叶的基本构成,中央静脉肝板(肝索)肝血窦窦周隙胆小管门管区,11,12,肝板:
肝细胞以中央静脉为中心单行排列成板状肝索:
在切片中,肝板的断面呈索状,称肝索,13,肝血窦:
肝板凹凸不平,相邻肝板吻合连接,形成迷路样结构。
14,窦周隙:
肝血窦内皮细胞与肝细胞之间有一狭窄间隙是肝细胞与血浆之间进行物质交换的场所。
大颗粒淋巴细胞,胆小管,窦周隙,细胞间通道,细胞窗孔,内皮,线粒体,粗面内质网,贮脂细胞内皮细胞肝巨噬细胞,15,胆小管,16,2、肝腺泡,17,肝腺泡,肝腺泡,1,3,2,酶多,18,肝腺泡区域划分及特点:
带,此区血液成分近动脉性,氧分压和营养成分高,细胞代谢比较活跃,抗病能力强,再生出现早。
带,19,肝腺泡区域划分及特点:
过渡,带是区和带的区。
肝细胞的营养、代谢和再生能力均在带进行带,20,肝腺泡区域划分及特点:
带,其肝窦内血氧分压最低,细胞营养条件差,细胞的再生能力与抵抗力较弱。
带有最高浓度的细胞色素P450,成为药物在肝内经过细胞色素P450代谢生成毒性产物的最初靶位。
带,21,3、肝细胞,22,肝细胞最多肝血窦的内皮细胞巨噬细胞(库普弗细胞)Ito细胞(也称星形细胞):
贮脂细胞,大颗粒淋巴细胞,胆小管,窦周隙,细胞间通道,细胞窗孔,内皮,线粒体,粗面内质网,贮脂细胞内皮细胞肝巨噬细胞,肝细胞:
毒性化学物质的主要靶点。
库普弗细胞:
是定居在肝脏的巨噬细胞,在肝脏炎症反应中起重要作用,Ito细胞(也称星形细胞):
参与肝脏纤维化的过程贮脂细胞:
是机体储存维生素A的主要部位,同时可合成胶原,与肝纤维化的发生有关。
24,4、肝的血液循环:
25,26,肝脏血液循环图,27,5、胆汁形成,28,肝内胆汁排出途径,29,胆汁形成过程中的4种方式,液体和离子直接通过相邻肝细胞间隙扩散胆酸和胆红素主动转运进入肝细胞内;白三烯代谢物、磷脂、雌激素和许多药物通过若干蛋白等与P-糖蛋白结合后在胞内转运白蛋白通过胞饮和胞内转运作用胆小管腔胆汁通过胆小管周细胞骨架ATP依赖的动态浓缩作用推进到较大的管道中30,无忧PPT整理发布,二、生理学基础,31,肝功能障碍对机体的主要影响,肝功能类型物质代谢,免疫功能生物转化,胆汁形成与排泄,障碍举例葡萄糖合成与储存,白蛋白合成凝血因子合成转运蛋白合成(如VLDL)免疫球蛋白、补体生成、颗粒滤过等醛固酮、抗利尿激素灭活尿素合成胆红素与胆固醇经胆道分泌、排泄药物,对机体的主要影响低血糖、意识障碍,低蛋白血症、腹水出血脂肪肝肠源性内毒素血症水、电解质紊乱引起肝性水肿血氨升高、肝性脑病黄疽、高胆固醇血症药物清除迟缓,32,肝脏接受门静脉和肝动脉的双重供血,肝脏血流量非常丰富。
肝脏是药物主要代谢器官。
肝血窦的内皮不具有基膜,是有孔的,血液中的药物及某些细胞可直接与肝细胞接触。
胆汁排出通路是否顺畅与肝肠循环,33,第二节药物对肝损害的类型,34,药物(毒物)引起肝损伤的类型,35,无忧PPT整理发布,一、肝细胞死亡,36,37,坏死:
肝细胞内的酶逸出至细胞外,在血清中浓度骤然升高如乳酸脱氢酶(LDH)、转氨酶丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST),38,肝腺泡,1,3,2,局灶性坏肝死腺和泡弥漫性坏死,39,40,药物导致肝损伤的主要作用部位,药物主要作用于肝脏细胞的细胞膜、肝小管、内质网、囊泡、线粒体等部位,或通过诱导细胞的凋亡,从而导致肝损伤,LeeWM.NEnglJMed2003;349:
474-85.,药物损伤肝细胞的作用靶点,肝坏死的机理,42,脂质过氧化学说活性氧形成学说共价结合学说4.免疫反应,1脂质过氧化学说,43,CCL4三氯甲烷自由基(CCL3)须从邻近组织(磷脂)夺取一个H及一个电子CHCl3脂质过氧化形成产物钙泵失效细胞死亡,P-450,2共价键学说,44,对乙酰氨基酚、-甲基多巴和呋塞米等经肝内代谢后生成活性物质,然后与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子形成共价键结合,发生烷化、芳基化、酰化反应,导致肝细胞结构和功能异常,从而发生细胞坏死。
3活性氧形成学说,45,活性氧自由基(ROS):
包括超氧阴离子(.O2-)、羟自由基(.OH)和过氧化氢(H2O2)等;活性氮自由基(RNS):
包括一氧化氮(.NO)、二氧化氮(.NO2)和过氧化亚硝酸盐(.ONOO-)等,对乙酰氨基酚肝内代谢情况,46,对乙酰氨基酚+葡萄糖醛排出体外(60%)对乙酰氨基酚+硫酸排出体外(35%)对乙酰氨基酚+酶细胞色P450N-乙酰对苯醌+还原性谷胱甘肽(GSH)失去毒性(2克/日)N-乙酰对苯醌+肝细胞蛋白引起肝细胞坏死肝功能衰竭(10克/日)特殊:
饮酒、严重营养不良者(6克/日),(4)免疫反应,47,氟烷的活性代谢物+蛋白结合被免疫系统识别为异物机体免疫系统呈现细胞介导的反应细胞破坏。
类似的例子尚有二氯芬酸。
无忧PPT整理发布,48,二、脂肪肝,肝脏中脂质含量超过肝脏重量的5或在肝脏组织切片中有大量可以着色的脂肪滴出现,即或称为脂肪变性或脂肪变,而发生脂肪变的肝脏称为脂肪肝。
49,肝细胞内脂肪来源包括三方面:
一是小肠吸收。
二是脂库动员,脂肪组织中甘油三酯在脂酶作用下,分解成游离脂肪酸入血,进入肝内;三是肝细胞自身合成,肝细胞内脂肪去路也有三条:
一是与类脂、蛋白相结合,成为结构脂质,留在肝内;二是氧化供能;三是与蛋白、磷脂等结合,合成脂蛋白运出肝脏。
例如,极低密度脂蛋白(VLDL)含甘油三酯(TG)占60,胆固醇(TC)占20%,载脂蛋白占10%,其他成份10%。
52,导致脂质在细胞中积聚的潜在化学作用有:
53,
(1)脂蛋白合成抑制:
54,如酒精、四氯化碳或霉菌毒素嘌罗霉素,
(2)甘油三酯合成增加,55,如异丙醇、巴比妥类可使肝内甘油三酯合成增加导致脂肪肝,(3)极低密度脂蛋白转运受干扰:
56,如四环素可抑制极低密度脂蛋白转运出细胞,使其在胞内积聚。
(4)脂肪酸氧化减少,57,如机体摄入大量乙醇后,损害线粒体,使线粒体肿胀,氧化磷酸化解偶联,ATP含量下降,脂肪酸氧化能力下降,脂肪在肝细胞内沉积。
(5)脂肪酸合成增加:
58,乙醇性脂肪肝形成机制包括急性:
脂库脂肪动员慢性:
NADH/NAD+比值升高:
磷酸二羟丙酮向-磷酸甘油的转化增加甘油三酯;三羧酸循环及脂肪酸的氧化被抑制脂蛋白的合成及分泌减少烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(氧化态)NAD+,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(还原态)NADH,24三酸甘油酯堆積於肝臟,酒精性脂肪肝的形成原因,酒精,代謝過程會促進脂肪酸合成,取代脂肪提供身體所需熱量,減少脂肪之氧化燃燒,直接對肝細胞產生毒性,使其脂蛋白分泌量減少,影響脂肪運出肝臟,脂肪肝,59,无忧PPT整理发布,60,三、胆汁淤积与胆石症,肝内胆汁排出途径,61,胆汁形成过程中的4种方式,62,液体和离子直接通过相邻肝细胞间隙扩散胆酸和胆红素主动转运进入肝细胞内;白三烯代谢物、磷脂、雌激素和许多药物通过若干蛋白等与P-糖蛋白结合后在胞内转运白蛋白通过胞饮和胞内转运作用胆小管腔胆汁通过胆小管周细胞骨架ATP依赖的动态浓缩作用推进到较大的管道中,引起胆汁郁积的作用机理,作用机制:
(1)紧密连接破坏ANIT(异硫氰酸-萘酯)
(2)破坏细胞骨架结构与功能完整性秋水仙碱(3)参与胆汁形成的转运体的抑制环孢素抑制毛细胆管膜上ATP依赖的胆汁酸转运载体。
药物:
如红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素等。
63,64,引起药源性胆石症的药物有,65,雌激素,能直接影响肝胆功能,使胆汁合成减少,胆固醇分泌增加,同时影响胆囊的收缩和排出胆汁的功能,易形成胆结石头孢曲松,进入胆汁中的代谢物的钙盐易沉积在胆囊,长期服用可诱发胆结石。
非甾体抗炎药,代谢产物经胆囊排泄,可在胆囊中形成结晶。
双嘧达莫,从胆汁排泄,长期服用可形成不溶性物质,沉积于胆囊,促使胆石的形成全胃肠外营养药,66,无忧PPT整理发布,67,四、血管损伤,坏死纤维化吡咯双烷类生物碱、口服避孕药、达卡巴嗪等紫癜肝同化激素,68,无忧PPT整理发布,69,五、纤维化和肝硬化,70,肝脏病变导致肝硬化:
71,肝坏死:
异烟肼、甲基多巴脂肪变和肝肿大:
乙醇胆汁淤积:
睾酮或氯丙嗪慢性坏死性肝炎:
麻醉剂氟烷、左旋多巴、异烟肼、磺胺药、氯丙嗪、呋喃妥因等,无忧PPT整理发布,72,六、过敏性肝炎,药物过敏引起肝损伤的类型,第一型是胆汁淤积型,以氯丙嗪为代表。
第二型以自身免疫性肝炎的形式存在,在临床上与病毒型肝炎相似。
容易引起过敏性肝炎的药物见书,无忧PPT整理发布,七、肝肿瘤,74,亚硝酸盐性激素合成抗氧化剂药酶诱导剂如苯巴比妥具有遗传毒性的药物均有产生肝脏肿瘤的可能。
补充,具有肝毒性中药的有效成分及其作用机制,76,密陀僧、铅丹、铅粉:
铅引起肝损害可能是由于直接作用于肝细胞,使肝窦毛细血管痉挛,产生循环障碍甚至缺血,使肝细胞变性坏死。
黄药子:
薯蓣皂苷及薯蓣毒皂苷等毒性成分;能引起中毒性肝炎,黄疸和转氨酶升高。
严重者可引起急性黄色肝萎缩而死亡。
川楝子、苦楝根皮、椿根皮,苦楝素病理可见肝细胞索离散,胞核消失或变曲,千里光、农吉利、天芥菜:
吡里西啶类生物碱具有迟发性肝脏毒性,引起肝静脉闭塞,导致黄疽、腹水,可因肝昏迷致死。
小叶下静脉中央静脉,肝静脉,肝板肝血窦,小叶间动脉小叶间静脉小叶间胆管,鞣质、鞣酸,五倍子:
所含水解鞣酸可引起肝细胞灶性坏死。
石榴皮、四季青、地榆、酸枣根:
含鞣酸较多,对肝脏均有直接的损害作用。
艾叶:
鞣质通过影响肝细胞代谢功能而引起肝脏损害。
第三节药物对肝脏损伤的评价,82,无忧PPT整理发布,83,一、肝脏毒性综合征,无忧PPT整理发布,84,无忧PPT整理发布,85,二、形态评价,形态评价,一般检查:
观察肝脏颜色和外观肝脏器官重量:
如肝脏的绝对重量和相对重量脏器系数用电镜、光镜观察,86,无忧PPT整理发布,87,三、血液试验,无忧PPT整理发布,88,1.血清白蛋白2.凝血酶原时间3.血清胆红素,染料廓清试验药物廓清试验血清肝脏酶测定,血清肝脏酶测定,89,生化检查血清酶学检查,第一类主要反映胆汁淤积性损害如碱性磷酸酶(AKP)、5-核苷酶(5N)、亮氨酸氨肽酶(LAP)、-谷氨酰转肽酶(GGT)。
90,第二类主要反映肝实质细胞损害如丙氨酸氨基转换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、苹果酸脱氢酶(MDH)、乳酸脱氢酶(LDH)、果糖1,6-二磷酸醛缩酶(ALD)、异柠檬酸脱氢酶(ICDH)、谷氨酸脱氢酶(GDH)、鸟氨酸氨甲酰转换酶(OCT)、山梨酸脱氢酶(SDH)、乳酸脱氢酶同功酶区带-5(LDH5)、果糖单磷酸醛缩酶(F-P-ALD)、精氨酸酶。
91,第三类主要反映肝外组织损害如肌酸磷酸激酶(CPK)。
第四类酶反应与前三种相反,肝损害时酶活性降低。
胆碱酯酶(CHE)。
92,三、体外评价试验,93,常用的肝脏体外实验模型,94,原代肝细胞模型离体肝脏模型肝脏切片模型肝细胞系模型亚细胞模型基因工程细胞模型等,95,96,药物性肝损伤的病理组织表现,A:
正常肝细胞B:
曲格列酮诱导的损伤:
肝小叶排列紊乱,显示气球样变性C/D:
甲氧苄啶/磺胺甲噁唑诱导的损伤:
胆管损害E:
对乙酰氨基酚过量诱导的损伤:
小叶中心坏死F:
HIV病毒感染合并乳酸酸中毒:
细胞小囊泡聚集,中度炎症浸润,LeeWM.NEnglJMed2003;349:
474-85.,2、药物引起的过敏性肝损害特点是可以预测,与用药量和疗程,思考题,97,判断题:
1、肝脏是机体最易受药物损伤的器官之一。
(,),有关。
(,),填空题:
1、肝脏细胞死亡的模式有两种,即坏死和。
凋亡2、服用后有发生瑞夷(Reye)综合征,患病毒性感染伴有发热的儿童或青少年宜慎用的是阿司。
匹林单项选择题:
1、新药临床前致癌试验中,最常见的肿瘤出现部位是(B)A.肾脏B.肝脏C.心脏D.脾脏E.肺脏2、常用于检测慢性肝损伤的指标是(E)A.血清胆红素B.凝血酶原时间C.染料廓清实验D.血清肝脏酶测定E.血清白蛋白,A.肝细胞死亡D.血管损伤,B.胆汁淤积C.脂肪肝E.肝肿瘤,B.乙醇C.四氯化碳E.维生素A,A.对乙酰氨基酚D.第一代头孢菌素连线:
ALTASTALPGGTP,思考题,多项选择题:
1、药物对肝脏损伤的常见类型有(ABCDE),-谷氨酰转肽酶丙氨酸氨基转移酶天冬氨酸氨基转移酶碱性磷酸激酶,2、引起肝损伤的常用药物(毒物)有(ABCDE),98,99,
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