第二章 固体制剂.docx

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第二章固体制剂

第二章固体制剂

第一节概述

固体制剂及其特点:

药物制剂中约占70%

共同点：

•物理、化学稳定性好

•生产制造成本较低

•服用与携带方便

•制备前期经历相同单元操作，粉碎,筛分,混合

•药物在体内先溶解后才能透过生物膜，吸收进入血液循环

1、散剂（powders）：

系指一种或一种以上的药物均匀混合而制成的干燥粉末状制剂，供内服或外用。

特点：

•比表面积大，易分散，溶出和奏效快。

•外用覆盖面大，具保护、收敛作用。

•制法简单，剂量可随意调整。

•适于小儿服用。

•不含液体，相对比较稳定，贮存、运输、携带方便。

注意:

分散度大，造成吸湿性、化学活性、气味、刺激性

2.颗粒剂（granules）:

是将药物与适宜的辅料混合而制成的颗粒状制剂。

其中粉末状或细粒状称细粒剂。

根据水中的溶解情况可分类为可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂及泡腾性颗粒剂。

特点：

•分散性、附着性、团聚性、吸湿性等均减少

•服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂

•必要时可进行包衣，使颗粒具有防潮性、缓释性或肠溶性

注意:

多种颗粒的混合物，大小或粒密度差异较大时易产生离析现象，导致剂量不准确。

3、片剂（tablets）:

是指药物与辅料均匀混合后经制粒或不经制粒压制而成的片状或异形片状制剂，可供内服或外用。

外观多样有圆形、椭圆形、三角形、菱形等

优点：

•剂量准确，含量差异较小

•质量稳定，化学性质和生物活性变化较小，必要时可包衣

•生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本及售价较低

•携带、运输、服用方便

•可制成分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、咀嚼片和口含片等,适应多种要求

•缺点:

•婴、幼儿及昏迷病人不易吞服

•如含有挥发性成分，久贮其含量有所下降

•注意：

辅料有时影响药物的溶出速度和生物利用度

4、胶囊剂（capsules）:

是指将药物盛装于硬质空胶囊或具有弹性的软质胶囊中制成的固体制剂。

胶囊可分为硬胶囊剂（hardcapsules）、软胶囊剂（softcapsules）、肠溶胶囊。

特点：

①可掩盖不良臭味和减小刺激性

②分散快，吸收好，生物利用度高

③稳定性好

④液态药物可制成胶囊剂

⑤可制成缓控释以及靶向制剂

注意：

易溶性刺激性药物不宜制成胶囊剂

5、滴丸剂:

是指固体或液体药物与适当物质（一般称基质）加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝液而制成的小丸状制剂，主要供口服。

特点：

①设备简单、操作方便、生产周期短、生产效率高

②质量稳定，计量准确

③可使液态药物固形化

④利用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点。

6、膜剂:

是指药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂。

膜剂可内服，也给外用。

特点：

•工艺简单，生产中没有粉末飞扬

•成膜材料较其他剂型用量小

•含量准确，稳定性好，吸收快

•体积小，质量轻，应用、携带方便

注意:

只适合于小剂量药物

固体制剂共同点：

•稳定、方便

•前处理单元操作过程相似，保证混合均匀和剂量准确

•体内被吸收前必先经过溶解过程

二、固体剂型中药物的溶出和吸收过程

固体制剂崩解（或分散）溶出吸收（经生物膜）

两个阶段:

•以剂型因素为主的药物从剂型中释放、溶出的过程

•以生理因素为主的药物通过生物膜吸收的过程

口服固体剂型吸收快慢的顺序为：

散剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>丸剂

第二节固体制剂的体内吸收

一、药物的溶解过程

溶解度影响因素：

1.分子结构

药物分子在溶剂中的溶解是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。

若药物分子间的作用力大于药物与溶剂分子间作用力，则药物溶解度小；反之，溶解度大。

“结构相似物质易互溶”。

药物分子与溶剂分子可形成氢键，溶解度增大；

药物形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中溶解度增大。

一种或一种以上的物质以分子或离子状态分散于液体分散媒的过程，称为溶解。

1.溶解度

在一定温度下，固体溶质在某溶剂中形成饱和溶液的浓度，称该溶质在某溶剂中的溶解度。

百分浓度、摩尔浓度

2.多晶型（polymorphism）

同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，而形成不同的晶型，即多晶型。

晶型不同，晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。

例如：

维生素B2有三种晶型，在水中溶解度分别为：

I型：

60mg/L；II型：

80mg/L;III型：

120mg/L

无定型（amorphousforms）为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度较结晶型大。

例如新生霉素无定型溶解度比结晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。

假多晶型（pseudopolymorphism）:

药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。

溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度有改变，一般情况，溶解度与溶解速度顺序为：

水合物<无水物<有机溶剂化物。

3.粒子大小

可溶性药物：

粒子大小对溶解度影响不大

难溶性药物：

粒子大小r=0.1～100nm时，有影响

粒子半径大于2000nm时，无影响

中药材微粉化

溶解度与粒子大小关系：

Ostwald-Freundlich方程：

σ-固体溶质与液体溶剂之间的界面张力

ρ－固体药物的密度

M－药物的分子量

R－气体常数

T－绝对温度

4.温度的影响

溶解过程为吸热：

溶解过程为放热：

溶解度与温度关系式：

5.pH值与同离子效应

•pH的影响：

有机弱酸、弱碱及其盐类在水中溶解度受pH影响较大

对于弱酸性药物：

不

对于弱碱性药物：

pKa－弱酸或弱碱的解离常数的负对数；S0－未解离的弱酸或弱碱的溶解度；S－药物总的溶解度

•同离子效应：

若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相对离子浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。

一般向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，如许多盐酸盐类药物在0.9％NaCl溶液中的溶解度比在水中低。

6.添加物的影响

三、固体剂型的溶出方程：

Noyes-Whitney方程：

dC/dt：

溶出速率

K：

溶出速度常数

D:

药物扩散系数,

δ:

扩散边界层厚度

S：

溶出质点暴露于介质的总表面积，

Cs：

固体药物的溶解度

C：

时间t时药物在总体溶液中的浓度

当溶出药物吸收迅速,Cs>>C时或漏槽条件C0时,上述方程简化为dC/dt=KSCs

分析影响因素：

•改善药物溶出速度可采取的措施：

①减小粒径增加药物的溶出面积：

粉碎、崩解

②增大溶解速度常数：

加强搅拌，减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数

③提高药物的溶解度：

温度，晶型，制成固体分散物等

•对于固体制剂：

提高溶出速度的有效方法是增大药物的溶出表面积或提高药物的溶解度。

粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积

溶出速率的提高可以加快药物的吸收。

药物从固体剂型中的溶出速率与药物粒子的表面积S，溶解度Cs、在溶出介质中的浓度梯度（Cs-C）成正比。

将药物微粉化以增加药物的表面积或改变晶型/制成固体分散物提高药物溶解度可以增加药物的溶出速率。

例1：

服用400mg的螺内酯片剂后，比服用100mg的胶囊剂（小于10m的微粉为原料）后的血药浓度还要低。

例2：

服用强的松龙滴丸（5mg）与片剂（10mg）在人体内血药浓度曲线相比，前者峰值为118.34ng/ml，峰时为1.32小时，而后者峰值60.86ng/ml，峰时为3.77小时。

第三节固体制剂制备工艺

一、散剂（powders）

散剂的制备工艺流程

物料粉碎过筛混合分剂量质检包装成品

（一）粉碎（crushing）：

借助于机械力将大块固体物料破碎成碎块或细粉的操作过程。

1.粉碎目的：

•减小药物的粒径增加药物的比表面积，提高生物利用度。

•调节粉末的流动性。

•改善不同药物粉末混合的均匀性。

•降低药物粉末对创面的机械刺激性。

2.粉碎机理：

利用外加机械力破坏物质分子间的内聚力

常用外加力：

冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力等

3.粉碎方式

1）自由粉碎与闭塞粉碎

•自由粉碎：

粉碎过程中，将已达到粉碎粒度要求的粉末及时排出而不影响粗粒的继续粉碎，这种过程称为自由粉碎。

效率高，适于连续操作。

•闭塞粉碎：

粉碎过程中，已达到粉碎粒度要求的粉末不能排出而和粗粒一起重复粉碎，称为自由粉碎。

能耗大，适于少量物料的间歇操作。

2）循环粉碎与开路粉碎

•开路粉碎：

连续把粉碎物料供给粉碎机的同时，不断从粉碎机中把粉碎产品取出的操作。

物料只通过一次粉碎机即完成粉碎。

•特点：

•设备便宜，操作简单

•为达到一定要求的粒度动力消耗大

•粒度分布宽，适于粗粉碎或粒度要求不高的粉碎。

•

•循环粉碎：

经粉碎机粉碎的物料通过筛子或分级设备使粗颗粒重新返回到粉碎机反复粉碎的操作。

•特点：

•动力消耗较低

•粒度分布窄，适于粒度要求较高的粉碎

•循环负荷系数：

返料量与给料量之比。

•循环负荷系数大说明粉碎成本高，产品合格率低

4.粉碎器械

•研钵：

研磨作用。

小剂量药物，实验室用

•球磨机（ballmill）：

在不锈钢或陶瓷制成的圆柱筒内装入一定数量不同大小的钢球或瓷球构成。

使用时将药物装入圆筒内密盖后，用电动机转动。

当圆筒转动时，带动钢球（或瓷球）转动，并带到一定高度，然后在重力作用下抛落下来，球的反复上下运动使药物受到强烈的撞击和研磨，从而被粉碎。

•特点：

密封操作，粉尘少，常用于毒、剧或贵重药物以及吸湿性或刺激性强的药物的粉碎。

•缺点：

粉碎效率较低，粉碎时间较长

冲击式（万能）粉碎机（impactmill）：

冲击力，有锤击式和冲击式。

适用于脆性、韧性物料以及中碎、超细碎等物料的粉碎。

•流能磨（fluid-energymills）：

利用高压气流（空气、惰性气体）使药物的颗粒之间以及颗粒与器壁之间碰撞、摩擦而产生强烈的粉碎作用。

常用的有：

（a）圆盘形气流粉碎机（b）椭圆形气流粉碎机。

•特点：

3～20µm超微粉碎，有“微碎机”之称；高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳-汤姆逊冷却效应，适用于抗生素、酶、低熔点和对热敏感的药物的粉碎；易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可用于无菌粉末的粉碎

•缺点:

粉碎费用高

（二）粉末粒度的控制

•筛分法（sievingmethod）：

借助筛网孔径大小将物料分离

•目的：

获得较均匀的粒子群。

对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义，在混合、制粒、压片等单元操作中对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有显著影响。

•筛分设备：

冲眼筛和编制筛。

冲眼筛:

多用于高速旋转粉碎机的筛板及药丸等粗颗粒的筛分。

编制筛:

是具有一定机械强度的金属丝或其他非金属丝（如尼龙丝）编织而成，单位面积上筛孔多、筛分效率高，可用于细粉筛选。

•粉碎度（n）=物料粉碎前粒径（d）/物料粉碎后粒径（d1）

•散剂粒度要求：

一般散剂应为细粉，其中能通过6号筛的细粉含量不能少于95％。

难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散剂应为最细粉，其中能通过7号筛的细粉含量不少于95％。

眼膏剂中混悬的药物应为极细粉，应能全部通过9号筛。

最粗粉：

全部通过一号筛，但混有能通过三号筛粉末不超过20%

粗粉：

全部通过二号筛，但混有能通过四号筛粉末不超过40%

中粉：

全部通过四号筛，但混有能通过五号筛粉末不超过60%

细粉：

全部通过五号筛，并含有能通过六号筛粉末