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败血症引起的凝血异常
敗血症引起的凝血異常
成大醫院血液腫瘤科李楊成/陳彩雲醫師
概論
散佈性血管內血小板病變(DIC)是敗血症病人常有的現象,但是臨床上機轉還不是很清楚。
許多臨床試驗沒有顯示凝血抑制劑對病人的存活有幫忙。
DIC是實驗室的診斷,主要是在於fibrin-relatedmarkers的上升,促凝血因子(procoagulant)和血小板的下降。
Non-overtDIC在很多敗血症病人常被觀察到,而OvertDIC則較少見。
OvertDIC的病人可能表現consumptioncoagulopathy和purpurafulminans。
Consumptioncoagulopathy是由於大量凝血機能活化,導致血小板和促凝血因子的數量減少而造成出血的情況。
Purpurafulminans是由於廣泛性微小血管栓塞導致組織壞疽。
在嚴重敗血症病人,drotrecoginalfa(activated)的治療會改善此類病人的存活率和其他的參數。
但尚未有對consumptioncoagulopathy証實有效的隨機實驗被發表過。
對因consumptioncoagulopathy而流血的病人最常使用的治療是血小板和和血漿成分的輸注,包括FFP和各種凝血因子。
基於一些個案報告,drotrecoginalfa(activated)或ProteinC的替代物已經被推薦在敗血症所引發的purpurafulminans的輔佐治療上。
敗血症引起的凝血活化機轉
敗血症的定義是感染引發全身性的發炎反應。
在敗血症的病人常觀察到血液的凝血活化。
跟據AmericanCollegeofChestPhysicians(ACCP)標準,幾乎所有嚴重敗血症的病人的顯示凝血活化後產物的增加。
血凝聚結活動可發生在流動的血中、血管內皮表面上、和在血管周圍組織中,以及未與血管直接連接的地區。
Tissuefactor(TF)產生是由於Monocytes和neutrophils受到內毒素、細菌的peptidoglycans或者其他的物質刺激而促成的(Figure1)。
TF的製造受到NFkB調節。
TF也儲存在α-granules和休息的血小板的opencanalicularsystem上。
當血小板受到刺激時,TF會被表現到細胞表面。
內皮細胞或其他細胞的凋亡會導致促凝血因子磷脂成分的暴露。
細胞內化合物像RNA可能透過內路徑的激活,或者用FactorVII-activatedprotease活化凝血反應。
幾個研究者也証實了當敗血症時,FactorXII和內路徑其他成份的活化。
內路徑的活化也可發生在細菌的表面上。
但這個血栓産生的過程還不清楚。
在血管周圍組織含有儲存Tissuefactor的細胞,旁邊有的其他凝血激活的物質像膠原等。
當內皮細胞屏障的破壞會造成滲透性的增加進而使血液內的成分進到血管周圍組織,使凝血因子與血管周圍的促凝血成分結合。
雖然敗血症引起的凝聚激活其機轉是由TF的控制而開始,但是促凝血回應取決於凝血激活的回饋循環。
凝血的過程中產生了ActivatedProteinC和其在透過抑制FVa和FVIIIa來影響這個系統。
凝血也激活了prothrombin。
Thrombin再把fibrinogen的fibrinopeptidesA切開。
產生的desAA–fibrinmonomers會跟其他的fibrinmonomer,fibrinogen等迅速鍵合。
分解的fibrincomplexes是thrombin活化FXIII和t-PA活化plasminogen的共同因子。
FactorXIIIa
在fibrin複合体內的fibrin單體單位之間引起共價鍵結的形成。
由於FactorXIII引起的fibrin鍵結,與plasmin和其他的proteases的蛋白分解程度不同,因而使敗血症的病人的fibrin複合體和fibrin衍生物的産生是多變的。
自然的抗凝血物像antithrombin和ProteinC在敗血症中是減少的。
敗血症導致的肝臟功能異常使蛋白質合成減少,進而造成肝臟凝血因子和抑制劑的減少合成。
antithrombin和ProteinC的減少也可能流到血管周圍的空間,或者凝血的激活導致的耗損。
Non-overtDIC
Non-overtDIC是定義為有廣泛凝血激活的情況但臨床上沒有流血或者血栓形成。
沒有結論性證據說明在這個潛在的凝血會造成病人實際上有器官機能障礙,或者死亡的情況發生。
也沒有證據証明它是一個未受控制過程或者其造成凝血和fibrinolylic系統代償機能減退。
由non-overtDIC過渡到overtDIC的可能的因子還沒被確定。
由ThrombosisandHaematasis國際協會所提出的non-overtDIC評分系統確定重症病人會增加其死亡率,但沒法預料會不會導致OvertDIC。
相對的,潛在凝血(latentcoagulation)也許是敗血症時血管系統防禦機制的一部分。
在敗血症中,高濃度凝血聚結的成分和分解的fibrin複合體可以代表較高的防禦。
通常在對敗血病時,PAI-1濃度較高,而PAI-1的高濃度預料在敗血症會有較不好的結果。
雖然在敗血症,嚴重敗血症,和敗血性休克的病人都會顯示fibrolytic某種程度的激活,但高濃度的fibrogen往往意味fibrogen形成和分解之間不平衡,進而潛在導致血管內栓塞。
OvertDIC
OvertDIC定義為臨床症狀和有各種實驗室標準(table1)。
在最近研究方面,根據ISTHDIC次委員會實驗室的標準,約有22%嚴重敗血症的病人有OvertDIC。
儘管有人指出overtDIC對於臨床預後有預料的價值,一般認為實驗室診斷的基礎不能做作治療的推薦。
多數專家強調overtDIC為實驗室的標準同時和原先的疾病有相關聯。
對於這個定義,overtDIC並非是一專門臨床症狀,因而沒有overtDIC的專門療法。
在敗血症中,overtDIC二個定義診斷常常被使用:
consumptioncoagulopathy和purpurafulminans(Figure2)。
consumptioncoagulopathy是敗血症的病人因促凝血因子的消耗而造成流血的疾病。
凝血的過程可能發生在局部如vascularmalformation或aneurysms,或者非局部的如敗血症或者廣泛的惡性疾病。
Defibrinationsyndrome為consumptioncoagulopathy的一種類型。
定義上是血中fibrogen濃度很低,和fibrogen分解物濃度很高。
請看table1的定義。
Purpurafulminans被發現在meningococcal,pneumococcal和其他的細菌的或者病毒的傳染病。
fibrin沈積皮膚和各種器官微小血管中。
Waterhouse和Friedrichsen定義purpurafulminans的描述包括下面的特性:
突然開始,發燒,發紺沒有合併氣促,紫斑紅疹,和循環崩潰。
紫斑是由真皮層血管栓塞而造成出血壞死,進而導致血液成分流出到皮膚。
在各種器官中也觀察到類似變化尤其是腎上腺和腎。
末稍對稱性壞疽為purpurafulminans的次分類型,主要跟pneumonococcal,streptococcal和staphylococcal等傳染病有關。
組織學檢查典型地透露出小血管中而非大血管裏有栓塞的存在,外科重建和截肢經常是必要。
治療
臨床上用注射凝血抑制劑包括antithrombin,heparin,gabexatemesilateorTFPI都沒能顯示對存活有統計意義(Table2)。
但drotrecoginalfa(合成的人類activedProteinC)似乎有例外。
在一個大隨機doubleblindphaseIII的實驗中,drotrecoginalfa減少
19.4%相對危險死亡,相對於對照組(2%),其代價輕微增加流血的併發症(3.5%).drotrecoginalfa在對APACHEII分數>25,多重器官衰竭,血小板低下,和年紀大的病人中最明顯有效。
drotrecoginalfa能快速的解決嚴重敗血病人器官衰竭,且對overtDIC或non-overtDIC的病人都有效。
drotrecoginalfa會讓血中D-dimer減少進而減少血管內fibrogen的形成。
Antithrombin對病人治療的目標在提升病人達到正常血中Antithrombin濃度的範圍或者超出正常的濃度。
在細胞培養實驗和各種動物試驗顯示當Antithrombin濃度的增加時,同時也産生附加抗發炎效果。
可是在臨床很多實驗並沒有看到antithrombin能對存活有幫忙。
在消耗性的凝血病變時,當凝血成份不足時輸予凝固因子和platelets是最有說服力的方法。
但沒有研究証實輸FFP,cryopecipate,凝血因子濃縮液,fibrinogen濃縮液,血小板有幫助。
但同樣地,也沒有公布的研究證實在消耗性的凝血病變中使用血小板,fibrinogen會火上加油,加速病情惡化。
在對嚴重敗血症白血球低下的病人中測到了FVIIa有濃度低下。
合成的FVIIa已經用於消耗性的凝血病變的病人。
進一步的調查需要澄清FVIIa對消耗性的凝血病變使用角色。
在defibrinationsyndrome中出血也許是由於缺乏充分數量的fibrinogen,尤其在對創傷病人。
相對的,這也許是fibrinolytic活化的結果。
所以對輸fibrogen濃縮液或cryoprecipitate來提高血中fibrogen濃度可能在對defibrinationsyndrome流血的病人是有益的。
因為把微血管血栓形成看作猛爆性紫斑病態生理機轉,治療方法的大多數目的在於凝血活化的減少和纖維蛋白溶解的改進。
肝素已經被建議,但是並沒有發表任何隨機研究証實有效。
Antithrombin濃縮液已經使用於猛爆性紫斑的病人,但是,同樣也沒有隨機研究証實有效。
由於嚴重敗血症中ProteinC活化的功能不佳,對敗血症引起的猛爆性紫斑病人用activedProteinC好像是合理。
activedProteinC和PAI-1v形成inactivecomplex,減少PAI-1的功能。
tPA同時也有抑制PAI-1的效果,但只有個案報告,並沒完成任何隨機研究。
但由於顱內出血的副作用,tPA使用在猛爆性紫斑的臨床試驗將是不太可能。
處理選擇:
專家建議
●肝素/低分子量肝素
由於加護病房病人靜脈血栓形成和肺部的栓塞高比率,低劑量肝素療法在敗血症病人也是一種標準療法。
在急性期,因acutephaseprotein增加,肝素生理活性較差,所以低分子量肝素較被推薦。
推薦的劑量為每天40毫克的enoxaparin,或者3800aXa單位的nadroparin或5000aXa單位dalteparin。
使用肝素時應先loading2000~5000IU,隨後接受每小時10IU/Kg。
調整aPTT保持處於70~80秒的範圍中。
由於在敗血症時,aPTT的延長可能是XII不足造成的,此時可用thrombintime來調整劑量。
為維持血中濃度,dalteparin一開始給每小時每公斤5–20aXa單位,接下來給每小時每公斤5–10aXa單位。
nadroparin也使用類似劑量。
●Antithrombin
當以肝素或者低分子量的肝素做為抗凝劑時,Antithrombin的補充對接受hemofiltration或者其他的体外循環機器和低血中antithrombin濃度的病人是必要的。
使用的目標仍在維持antithrombin於正常的範圍內。
對接受hemofiltration或者其他的体外循環機器期間應每日測量antithrombin。
對於敗血症和靜脈栓塞血或者肺部栓塞的病人用肝素或者低的分子量肝素時,或hereditaryantithrombindeficiency病人,antithrombin的濃度在60%以下,antithrombin補充是必須的。
對接受PCC的病人應該維持在正常的40%以上。
●Drotrecoginalfa(active)
Drotrecoginalfa的適應症是在敗血症合併器官衰竭而非DIC。
因此治療的準則集中於處理傳染病,全身發炎反應綜合病症(SIRS),和器官衰竭。
臨床上評分系統,如APACHEII評分可以在對病人的選擇方面有幫助。
把血小板數量的減少也可看作對凝血系統異常的功能指數。
對敗血症引起的猛爆性紫斑和消耗性的凝血病變的病人通常用drotrecoginalfa是標準輔佐性療法,所以不需要任何附加其它的治療方針。
病人需每小時每公斤用24µg持續96小時。
●ProteinC濃縮液
由血漿中取得的ProteinC濃縮液已經報告在敗血症引起的猛爆性紫斑的病人有效。
建議劑量是每6小時給予每公斤100~600IU。
●血小板
當沒有出血的情況或者其他的凝血功能不全時,血小板5000/µl數量是可以忍受的。
在對敗血症的病人,血小板的數量在沒有出血時最好維持在20000/µl,有出血的病人,開刀,或侵犯性治療時要維持在50000/µl。
在對嚴重血小板功能不全的病人,可能需要更高的血小板的數量。
在使用合成FVIIa時,應該保持血小板數超過20000/µl。
最理想血小板數值還沒建立,但是最初都會先給予10-12單位的血小板。
進一步數量應取決於個體對治療的反應。
●Cryoprecipitate
Cryopiecipitate內是含有fibrogen,FVIII,vWF,FXIII的血漿製品,如果拿不到純化的原素,可以考慮使用Cryopiecipitate來補充。
每10公斤2單位的Cryopiecipitate可增加fibrogen0.4~0.5g/l.
●Fibrogenconcentrate
對於敗血症引起的凝血疾病的病人尚未建立Fibrogen補充的標準。
基於作者個人的經驗,對於出血且fibrinogen低於1g/l的病人應該是有幫助.
●FactorXIII濃縮液
雖然低濃度FXIII已足夠纖維蛋白中引起gamma-chain交差聯結,但傷口有效的癒合需要更高濃度的FXIII。
在對創傷或者主要的外科(手術)和傷口癒合不佳病人中,應該要維持超過50%FXIII濃度。
每公斤25-50IU單一劑量FXIII通常足夠。
可以在對燒傷或者內出血的病人給更高或者反覆的劑量。
●Freshfrozenplasma
在敗血症的病人,同時有PT,aPTT延長,急性出血或者侵犯性治療時,可給予每公斤10-15ml的FFP.增加的劑量應基於臨床和實驗室的評估。
輸FFP一般在生理上僅會提升凝固因子20%~30%。
由於凝固因子的不同半衰期,重複的FFP的給予可能會造成不同凝固因子半衰期的之間不平衡。
血漿交換可用於因敗血症引起的猛爆性紫斑的病人。
●Prothrombincomplexconcentrate(PCC)
PCC對敗血症和維生素K缺乏的病人有益。
PCC含有FII,Vll,IX,X,ProteinC和ProteinS.在對肝功能異常的病人,PCC改善PT,因為他沒有FV,FFP可以充當FV的來源並且提供PCC其他凝固因子的來源。
一般推薦劑量為每公斤20~30單位。
●合成的FVIIa
用於對其他處理沒有反應的嚴重出血的病人。
使用時可先給大劑量每公斤60~120ug。
如果必要,2~6小時以後應重複相同劑量。
如果血小板在20000/ul下應該同時給予血小板的輸血,因為合成的FVIIa的影響取決於一個完整血小板的表面。
對頭創傷、血栓、中風或者冠狀動脈疾病人的不適合使用合成的FVIIa。
●Desmopressin
Desmoprsssm刺激內皮細胞釋放vWF,FVIII,和t-PA,主要用於血友病和vonWillebrand疾病的病人。
由於敗血症的病人vWF和FVIII會上昇,所以desmopressin不被推薦使用於敗血症引起的的出血方面。
(摘譯自ThrombHaemost2004;91:
213-24)
不同劑量之新鮮冷凍血漿在改善凝血指標上之療效
Efficacyofstandarddoseand30ml/kgfreshfrozenplasmaincorrectinglaboratoryparametersofhaemostasisincriticallyillpatients
台大醫院檢驗醫學部╱輸血醫學科羅仕錡醫師
背景說明:
有關新鮮冷凍血漿之臨床應用劑量的資料;而所謂的guideline也是有許多差異的。
以下是一些相關guideline與目前用法的資料比較說明:
1.美國麻醉醫學會(AmericasocietyofAnesthesiologistsTaskForceonBloodComponentTherapy)則建議:
病人在PT或aPTT正常值的1.5倍之延長時可以應使用新鮮冷凍血漿。
用量建議是10-15ml/kg,而目標是使血液凝固因子維持30IU/dl以上。
2.美國病理學會(CollegeofAmericanPathologists)對於新鮮冷凍血漿的建議用量則是400-460ml(約為6.5ml/kg)。
3.目前英國並未有關新鮮冷凍血漿的建議用量(註作者為英國學者),大多數英國醫師是使用”formlaapproach”,以4袋(約為800ml,約為台灣本地之7-8單位),或1升,或是採用15mg/KgFFP等劑量之作法。
這類劑量的依據是根據1998年針對warfarin中毒時的建議劑量:
1升冷凍血漿。
不論上述何種建議量,均未有足夠的資料支持。
本文的目的即在於比較10-15mg/kgFFP與30mg/kgFFP在矯正凝血指標的效果。
方法與結果:
研究對象:
教學醫院(之ICU病人,採用consecutivecohort,將病人分為兩組:
1.研究期間,該ICU前十名輸用新鮮冷凍血漿病人,劑量為目前之建議用量,平均用量為1L(range0.5-1.5L)。
依體重換算則為12.2ml/kg(range5.6-22.1ml/kg)。
2.研究期間,該ICU後12名輸用新鮮冷凍血漿病人,使用劑量為30ml/Kg。
檢測項目:
檢測輸血前後之凝血因子之指標。
結果:
表一:
由表一得知,目前作為凝血功能檢驗的篩檢檢查並不理想,約有一半的病人(10/22)其凝血因子檢查高於30IU/dL,應不須輸注新鮮冷凍血漿。
表二:
兩群病人在輸用不同劑量新鮮冷凍血漿前後,其凝血因子濃度比較
第一種劑量(1l或是12.5ml/KgFFP)是無法達到使凝血因子提昇至30mg/kg之預期值。
討論:
1.目前的coagulationscreentest並非是可靠的凝血因子濃度預測指標(coagulationscreeningtestswerepoorpredictorsofsignificantlylowcoagulationfactorlevels)=.
2.目前常用的新鮮冷凍血漿的劑量1升或12.5ml/kg,對於凝血因子之提昇可能不足,多數病患其凝血因子濃度無法提昇到30ml/kg。
3.本篇文章之研究end-points是以實驗數值(凝固因子之改善),並未病人臨床症狀之改善為指標,或是針對後者作研究則需更多病人之參與。
這部份需要以後更大規模之研究來確認。
(摘譯自BriJHaematol2004;125,69-73)
抗特異性抗體對於C2專一性的人類第八凝血因子抑制劑的體內中性化的作用
InvivoneutralizationofaC2domain-specifichumananti-FactorVIIIinhibitorbyananti-idiotypicantibody
台北榮民總醫院血液科高志平醫師
論文摘要譯介
嚴重A型血友病患約有25%會產生抗第八因子抗體(anti-FVIII),導致臨床治療處理困難。
第八因子基因被發現後,即有人構思設計以小片段的FVIIIpeptide來干擾anti-FVIII與FVIII的結合。
這個構想可能會面臨下列的困難:
一是缺少精確的FVIII分子結構知識,來選取最適當的片段peptide;二是這種peptide可能會影響FVIII的正常功能,因為FVIII引發抗體的epitope常常就位於FVIII與vWF及phospholipid的結合部位(C2domain)。
解決的辦法是使用改變氨基酸序列的peptide,雖然conformation類似FVIII但含有很少FVIII用於結合部位的氨基酸。
但是這樣的peptide在體內的T1/2很短,結合力低,需要大劑量,仍然很難做臨床應用。
另外一個辦法是使用較大的分子mimotope,意即該分子類似FVIII的epitope,但氨基酸序列不同。
只是要合成大分子的mimotope事實上很困難,不切實際。
比較可行的辦法是,發展找尋對抗anti-FVIII的anti-idiotypeAb,有如反反非彈系統。
大多數的anti-FVIII抗體,是對抗FVIII的C2domain。
作者在先前的研究中從帶有anti-FVIII的病患身上,成功發展出具備anti-FVIII特性的單杸抗體mAbBO2C11。
這個抗體對抗FVIII的C2domain,會干擾FVIII與vWF及磷脂(phospholipid)的結合,以致FVIII失去正常功能。
利用這個抗體來誘發對抗他它的抗體,作者成功發展出對抗anti-FVIII,具高度專一性的anti-idiotypic的單杸抗體,mAb14C12。
這個抗體具備以下述的特性:
1.anti-idiotypic單杸抗體,mAb14C12可有效瓦解掉第八因子抗體mAbBO2C11抑制FVIII活性的作用。
2.mAb14C12與FVIIIC2domain有很高的氨基酸序列相似性(homology)。
3.mAb14C12 並不會干擾FVIII與vWF及磷脂(phospholipid)的結合,亦即在中和anti-FVIII的同時並不會干擾FVIII的功能。
mAb14C12也不會減低FVIII自血液循環中的清除率。
4.mAb14C12確實與mAbBO2C11抗體的CDR部位相結合。
5.mAb14C12可抑制其他病患的anti-FVIII與FVIIIC2domain相結合。
種種對抗FVIIIC2domain的Anti-FVIII抗體的分子結構可能近似,變化有限,含有與mAbBO2C11相同的idiotype。
一個有效的anti-idiotypic抗體遂可能可以中和許多病患身上的anti-FVIII抗體。
6.在FVIII-/-的老鼠身上做的invivo實驗,證實mAb14C12的確可以中和mAbBO2C11對輸注入老鼠體內的人類第八因子活性的抑制作用。
mAb14C12與C2domain近似的的氨基酸序列,主要是在抗體的VH區域,抗體的VH區
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