标书Alzheimer病的早期诊断和指标规范化研究.docx
- 文档编号:11483707
- 上传时间:2023-03-01
- 格式:DOCX
- 页数:18
- 大小:146.36KB
标书Alzheimer病的早期诊断和指标规范化研究.docx
《标书Alzheimer病的早期诊断和指标规范化研究.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《标书Alzheimer病的早期诊断和指标规范化研究.docx(18页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
标书Alzheimer病的早期诊断和指标规范化研究
2006年标书-Alzheimer病的早期诊断和指标规范化研究
Alzheimer病的早期诊断和指标规范化研究项目申请书编写提纲
一、立项依据和目标
1.本课题研究意义及同类研究工作国内外研究现状、知识产权状况与存在问题
人口老龄化成为一个全球性现象,在全世界186个国家和地区中,有1/3以上的国家和地区已进入“老年型”社会,中国的某些城市也已进入了“老年型”社会。
据联合国估计,1950年,全世界60岁以上的老年人约有2亿,1970年达到3亿,2000年达到6亿。
2020年将达到10亿,2050年,全球将有近20亿的老年人。
目前世界绝大多数老年人口生活在亚洲3.38亿,中国60岁及以上老年人口1.34亿,占世界老年人口的21.34%,占亚洲老年人口的39.7%,2050年,亚洲老年人口将增长到12.27亿,中国老年人口将超过4亿,占全国总人口的30%,比目前法、德、意、日、英五国的总人口还要多。
随着人口的老年化,老年人的相关问题将日渐突出,如老年人生活问题、医疗保健和社会保障问题,这些问题的有效处理直接关系到国民经济发展和社会稳定。
近年来多数调查结果显示,在欧美国家,60岁以上老年人6%~12%发生痴呆,85岁以上的老人则有20%~40%发生痴呆,其中半数以上为老年性痴呆。
在全球约有超过2000万的人患有该病,痴呆发病率随着年龄的增长而成倍上升,年龄每增长5岁,发病率即增长一倍。
在65岁以上的年龄段中,老年痴呆的发病率约为5%;超过85岁,发病率增加到25%;95岁以上的人群当中高达60%。
我国流行病学资料表明:
55岁以上老人痴呆症总患病率为2.9%,65岁以上人口中痴呆症总患病率为5.22%。
其中,60-69岁人群中老年痴呆症的发病率为2.3%,70-79岁为3.97%,80岁以上为32%。
我国现有65岁以上人口9610万,估算全国共有各类痴呆症患者500万,老年痴呆占2/3之多,2050年,痴呆患者将增加到2000万,与目前全球痴呆人数持平。
这是中国未来几十年将面临的严峻问题,医务人员和相关专业人员对这个问题应引起高度的重视,在疾病的早期诊断和干预方面做些深入的研究。
阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是老年痴呆的最常见原因,它是一种原因不明的、进行性的、中枢神经系统的退行性疾病,其特征性病理改变为大脑皮层及脑区的纤维蛋白沉积,即细胞外间隙的β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)和细胞内多聚Tau蛋白的沉积,两者在病理形态学上分别表现为老年斑(SP)和神经纤维缠结(NFT)。
AD患者的最终结局痴呆,当出现明显痴呆时,临床诊断没有多大困难,但此时病情已无法逆转,失去了治疗时机。
最近有研究者提出从正常老年发展成AD痴呆是连续的过程,纽约大学医学院BarryReisberg博士把这个连续过程分为七个期:
Stage1—正常增龄期(normalageing),Stage2—极轻微认知损害期(verymildcognitiveimpairment),Stage3—轻微认知损害期(mildcognitiveimpairment),Stage4—中度认知损害期(moderatecognitiveimpairment),Stage5—中等严重认知损害期(moderatelyseverecognitiveimpairment),Stage6—严重认知损害期(severecognitiveimpairment),Stage7—极严重认知损害期(veryseverecognitiveimpairment)。
正常增龄期,其记忆能力与年龄和教育水平相对应,既无主观记忆减退的体验,也无客观的认知损害;极轻微认知损害期,个体有主观记忆减退的症状,如忘记熟悉的字或人名,或常找不到钥匙、眼镜或其它常用物品,朋友、家人或同事还没有注意到记忆问题,医学检查无异常发现,这些现象可能是增龄相关改变,也能是AD最早期的症状;轻微认知损害(MCI)期,有主观记忆困难,朋友、家人或同事能发现其记忆缺陷,医学检查或心理测试发现有记忆缺陷的证据,其它认知功能和社会功能没有明显的缺陷,有这些症状的老年人三年后有半数发展成AD,许多研究者把MCI看着临床前期AD;中度认知损害期,即临床早期AD,除记忆损害外,还有其它认知功能损害,如执行功能、推理能力和计算能力等方面的损害,IQ<70,社会适应能力受损;以后各期认知损害更加明显。
ZaudigM认为从正常增龄到AD是一个连续谱,可以人为地分为几个期:
正常增龄期、无症状AD期、主观记忆减退期、轻度认知损害期(轻、中、重)、AD痴呆期,如下图所示。
MCI和AD的关系虽然没有最后定论,但多数研究者认为MCI是正常老化与AD的过度期,BozokiA等人研究发现每年有4%-25%的MCI发展成痴呆,但多数随访研究发现每年有10%-15%的MCI发展成痴呆,所以多数研究者把MCI看着临床前期AD。
在无症状AD期,部分病人未经特殊治疗,可能会自发逆转;在主观记忆减退期和轻度认知损害期,经合理有效治疗,部分病人可能会逆转;进入痴呆期后,即使积极治疗,也无法使病情逆转,但能延缓疾病的进程。
由此看来,AD的早期诊断对指导治疗和改变预后具有重要的意义,也是发展新治疗技术的基础。
要改变AD患者的结局,必须在轻度认知损害期之前做出诊断,这才是真正意义上的AD早期诊断。
AD早期诊断标记包括神经心理学标记和生物学标记,后者包括遗传标记、影像学标记和神经生化标记。
在神经心理学标记方面,主要是测量新联想形成和保持的记忆测验、反映执行功能的神经心理测验,因为与学习和记忆有关的神经细胞首先受损,以后逐渐波及到控制思维、判断和行为的神经细胞。
在遗传标记方面,目前发现有四个基因与AD发病有关,其中三个基因(分别在1、14和21号染色体上)与早发AD有关,载脂蛋白E等位基因(APOE-4)与晚发AD有关。
在影象学标记方面,目前比较多研究认为SPECT和PET可以作为AD早期诊断技术,已发现早期AD患者存在颞顶区低灌流,而且血流降低程度与认知功能下降程度存在显著的相关关系;AD早期多巴胺系统的调节也值得关注,已发现海马、颞叶中D2受体变化与图片记忆、人名记忆等功能密切相关;FDG-PET显像显示中颞叶在AD早期存在糖代谢速率下降;近年来正在开发靶向斑块显像剂,以期待能在活体脑中直接标记显示AD的特征性病理改变——老年斑(SP)和神经纤维缠结(NFT)。
联合应用多种显像剂进行活体脑显像,探讨AD机制,将是AD早期诊断中的重大突破。
在神经生化标记方面,主要是测量脑脊液和血液中Aβ和Tau蛋白,目前认为在疾病早期随着年龄增加,Aß沉积增加,脑脊液中Aß1-42降低,但单纯检测脑脊液中Aß含量并不能作为AD的诊断指标。
AD患者脑脊液中Tau蛋白含量增高,与其他神经系统疾病以及正常人之间有显著性差异。
脑脊液中Tau蛋白检测对AD的诊断具有75%的特异性和93%的灵敏度。
上述这些诊断技术在不同阶段的AD患者中诊断的特异性和敏感性,国内外都有研究报告,结果差距很大,从30%到90%,有些甚至出现矛盾的结果。
从现有的研究文献来看,多数研究是对单一指标的考查,联合多项指标的研究不多;横断面或短期随访研究多,长期的随访研究少;多数研究的对象是临床期AD,对临床前期AD的诊断价值还不清楚。
AD早期诊断必须在轻度认知损害(MCI)期之前做出,在DSM-Ⅳ和ICD-10都列入了增龄相关认知损害的诊断类别,并提出了相应的诊断标准:
年龄在50岁以上,有AD特征病理改变的物质基础,与年轻时相比记忆力有明显的减退,客观记忆测验成绩低于年轻成人平均成绩,一般认知功能和日常生活能力正常,没有痴呆的证据。
多数调查发现,有1/3的老年人符合MCI的诊断标准。
多数学者认为MCI是AD的早期,将来可能发展成AD痴呆,有研究报告每年有25%的MCI患者转化为痴呆,大多数研究报告每年有10%-15%的MCI患者发展成AD痴呆,因此及时诊断和治疗MCI对改变AD的结局具有重要的意义。
本项目拟以MCI为研究对象,采用纵向研究方法,考查神经心理测验、脑脊液/血浆Aβ和Tau蛋白、神经核医学显像技术(Aβ班块显像和D2受体显像)、载脂蛋白E等位基因(APOE-4)对早期AD的诊断特异性和敏感性,以及对AD痴呆的预测价值。
靶向Aβ班块显像技术在活体直接显示AD特征病理改变(老年斑)国内外还没有报道,有关多巴胺D2受体与AD的关系国内也未见报道。
如能开展此项目,有望研制出一套客观、特异、灵敏的早期AD诊断技术,对AD预防、治疗和新药开发具有重要的指导意义,可望改变AD的结局,为家庭和社会做出积极的贡献。
主要参考文献
(1)BurnsA,ZaudigM.Mildcognitiveimpairmentinolderpeople.Lancet,2002;360:
1963-1965
(2)AlbertMS.CognitiveandneurobiologicmarkersofearlyAlzheimerdisease.ProcNatlAcadSciUSA,1996,93:
13547-13551
(3)MitchellA,BrindleN.CSFphosphorylatedtau—doesitconstituteanaccuratebiologicaltestforAlzheimer’sdisease?
InternationalJournalofGeriatricPsychiatry,2003,18:
407-411
(4)NitschRM,RcacckGW,DengM,etal.Cerchrospinalfluidlevelsofamyloid-ßproteininAlzheimer’sdisease;InversecorrelationwithseverityofdemcntiaandeffectofapolipoproteinEgenotype,Neurol,1995,87:
512-518
(5)EncinasM,DeJuanR,MarcosA,etal.Regionalcerebralbloodflowassessedwith99mTc-ECDSPETasamarkerofprogressionofmildcognitiveimpairmenttoAlzheimer’sdisease.EuroJNuclMolImaging,2003,30:
1473-1480
(6)Este´vez-Gonza´lezA,KulisevskyJ,BoltesA,etal.ReyverballearningtestisausefultoolfordifferentialdiagnosisinthepreclinicalphaseofAlzheimer’sdisease:
comparisonwithmildcognitiveimpairmentandnormalaging.IntJGeriatrPsychiatry2003;18:
1021–1028
(7)DemattosRB,BalesKR,CumminsDJ,etal.Braintoplasmaamyloid-ßefflux:
AmeasureofbrainamyloidburdeninamousemodelofAlzheimer’sdisease.Science,2002,295:
2264-2267
(8)KungMP,CatherineH,ZhuangZP,etal.IMPY:
Animprovedthioflavin-Tderivativeforinvivolabelingofß–amyloidplaque.BrainReseach,2002,956:
202-210
(9)SkovronskyDM,BinZ,KungMP,etal.InvivodetectionofamyloidplaquesinamousemodelofAlzheimer’sdisease.Neurobiology,2000,97:
7609-7614
(10)王力,程灶火,李欢欢.Alzheimer病人记忆损害特征的研究。
心理科学,2004年第4期
(11)KemppainenN,LaineM,LaaksoMP,etal.HippocampaldopamineD2receptorscorrelatewithmemoryfunctionsinAlzheimer'sdisease.EurJNeurosci.2003Jul;18
(1):
149-54.
(12)MegaMS,ChuT,MazziottaJC,etal.Mappingbiochemistrytometabolism:
FDG-PETandamyloidburdeninAlzheimer'sdisease.Neuroreport.
2.本课题的研究内容、研究目标和拟解决的关键问题
研究内容
(1)神经心理测验对临床前期和临床早期AD的诊断特异性和敏感性和对AD痴呆的预测价值,采用标准化记忆测验和智力测验进行测试,选出对学习、记忆、新联想形成和执行功能等功能的心理学指标,这些是早期AD的主要心理改变。
(2)神经核医学显像技术对临床前期和临床早期AD的诊断特异性和敏感性和对AD痴呆的预测价值,采用Aβ班块和D2受体等显像剂进行活体SPECT/PET脑显像。
(3)脑脊液或血浆Aβ1-42和磷酸化Tau蛋白对临床前期和临床早期AD的诊断特异性和敏感性,国内外已有研究报道,但主要针对AD痴呆病人,本研究主要考查对MCI的诊断特异性和敏感性,同时考查对AD痴呆的预测价值。
(4)载脂蛋白E等位基因(APOE-4)对临床前期和临床早期AD的诊断特异性和敏感性和对AD痴呆的预测价值。
(5)综合分析不同诊断技术联合对临床前期和临床早期AD的诊断特异性和敏感性和对AD痴呆的预测价值。
研究目标
(1)考查正常老年人、MCI(临床前期AD)和临床早期AD在各项观察指标上的差异,确定MCI每年转化成AD的概率。
(2)通过对100名MCI患者的追踪对照研究,考查各指标和不同指标组合对早期AD的诊断特异性和敏感性和对AD痴呆的预测价值。
(3)建立早期AD的标准化诊断程序。
(4)建立预测AD痴呆的数学模型和鉴别正常老人和早期AD的判别模型。
拟解决的关键问题
(1)获得有代表性的同质样本:
国外一些研究结果不一致,样本的同质性问题可能其中原因之一,本研究将严格按MCI的诊断标准和AD的研究诊断标准选择样本,特别强调AD特征病理改变的物质基础。
(2)选择能反映AD早期认知功能改变的神经心理测验,过去我们在增龄性记忆改变和老年痴呆记忆特征等研究中,发现《多维记忆评估量表》中的某些分测验(如汉词配对学习、图-符配对学习、图画回忆等分测验)对正常老年人、AD痴呆和其它类型痴呆有鉴别价值。
(3)神经核医学分子显像技术的建立是本研究的关键技术,也是本研究的难点,本研究需要的两种显像剂(多巴胺D2受体显像剂131I-epidepride、斑块显像剂131I-IMPY)合作单位已研制成功,并拥有放射性药品使用许可证(四类),可在其下属江原医院完成本研究。
3.本课题的特色和创新之处(与国内外类似研究比较)
(1)目前AD的生前诊断主要根据临床症状和间接的实验室证据,确诊需要死后病理证据(老年斑和神经纤维缠结),本研究联合应用多种神经核医学活体显像技术(尤其是131I-IMPY标记SPECTAβ班块显像技术和131I-epidepride标记SPECT多巴胺D2受体显像技术)作为AD早期诊断指标,国内外均未见报道。
这些技术能在活体上直接显示临床早期和临床前期AD的特征性病理改变,具有重要的确诊价值。
(2)本项目以AD痴呆的高危人群(MCI)为研究对象,采用纵向追踪研究方法考查神经心理测验、血浆Aβ和Tau蛋白、APOE-4检测对AD早期诊断和预测价值,国内尚未见报道,国外纵向追踪研究也不多。
(3)本项目MCI的入组标准比国外类似的研究严格,除记忆轻度减退外,特别强调AD特征性病理改变的物质基础——脑脊液或血浆Aβ和Tau蛋白含量异常,排除其它原因(抑郁、脑血管病变等)引起的轻度认知损害,所以本项目中MCI是真正意义上的早期AD。
4.研究工作的预期结果、成果提交方式及专利申请状况。
本项研究通过对健康老年人和MCI患者的追踪对照研究,考查各指标和不同指标组合对早期AD的诊断特异性和敏感性和对AD痴呆的预测价值;建立早期AD的标准化诊断程序;建立预测AD痴呆的数学模型和鉴别正常老人和早期AD的判别模型。
为AD的早期诊断提供敏感的或新的技术指标,对临床实践(老年痴呆的早期诊断、病理性记忆缺陷和增龄性记忆改变的鉴别、AD的早期治疗)都有重要的指导价值。
本研究主要以发表科学论文的形式推广研究成果,预计可发表论文4-5篇,其中在国外期刊上发表1-2篇。
培养研究生2~3名。
二、研究方法和技术路线
1.拟采取的研究实验方法、步骤、技术路线及可行性、可靠性论证;
研究对象
本项研究的对象包括健康老年人、MCI患者和老年痴呆患者三组。
(1)健康老年人取样30-50人,入组标准为:
年龄在60-70岁之间;目前和过去无明显精神和神经系统疾病;无主观记忆困难、详细医学检查无记忆缺陷的证据;标准化记忆测验的记忆商数和标准化智力测验的IQ在正常范围;脑脊液或血浆Aβ和Tau蛋白含量正常;脑部CT无异常发现。
(2)MCI组取样60-100人,入组标准为:
年龄在60-70岁之间;目前和过去无明显精神和神经系统疾病;有主观和客观记忆减退的证据,日常生活和社会功能基本正常;标准化记忆测验成绩低于健康成人1个标准差,标准化智力测验的IQ在85以上,或MQ低于IQ15分以上;脑脊液或血浆Aβ和Tau蛋白含量异常;脑部CT无异常发现。
(3)临床早期AD组取样30-50人,入组标准为:
年龄在60-70岁之间;符合器质性精神障碍的诊断标准;记忆和智力全面受损(标准化记忆测验的记忆商数在70以下、标准化智力测验的IQ在50-69之间;脑脊液或血浆Aβ和Tau蛋白含量异常;脑部CT证明有脑萎缩;排除其它躯体和脑部疾病及精神疾病所致智能损害或假性痴呆。
研究方法
(1)神经心理测验:
采用项目负责人编制的《多维记忆评估量表》和龚耀先教授修订的《韦氏成人智力量表》对入组对象做个别测试,健康老年人和MCI组以后每年检测一次,观察动态变化过程。
(2)脑脊液或血浆Aβ1-42和磷酸化Tau蛋白含量测定:
采用双抗体夹心式酶联免疫吸附法(ELISA)进行定量测定。
所有对象入组时都做检测,健康老年人和MCI组以后每年检测一次,观察动态变化过程。
(3)载脂蛋白E等位基因(APOE-4)检测:
采用聚合酶链式反应(PCR)检测APOE基因型,所有对象入组时都做检测。
(4)神经核医学显像:
注射适量显像剂后用SPECT/PET采集脑断层影像,用脑断层显像和图像重建技术显示脑内情况,用固定框ROI取连续3层获得各局部脑组织的放射性计数率,再求出各局部脑组织的放射性浓度。
所有对象入组时都做检测,研究过程MCI患者发展成AD痴呆时检测确诊,MCI组未出现痴呆者在研究的第三年再测一次。
可行性分析
(1)MCI在老年人群中发生率高(20%-30%),有可靠的被试来源,最近两年我们完成了本地区精神疾病的流行病学调查(包括老年痴呆),掌握了本地区老年人的基本资料。
(2)本研究所需的贵重仪器(SPECT)项目申请者或主要研究者所在单位已具备。
(3)本项目采用的神经心理测验取自项目负责人编制《多维记忆评估量表》,已建立了国内常模,具有较高信度和效度,龚耀先教授修订的《韦氏成人智力量表》在国内已广泛应用,我们曾对老年人、老年痴呆、Parkinson病等进行过一些研究,发现这些测验对老年痴呆具有较好的诊断和鉴别诊断价值。
(4)神经核医学分子显像是本研究的关键技术,合作单位(江苏省原子医学研究所)已研制成功多种国内外先进的脑显像剂(如脑血流灌注显像剂99mTc-ECD、多巴胺D2受体显像剂131I-epidepride、斑块显像剂131I-IMPY、代谢显像剂18F-FDG等)。
其下属江原医院有放射性药品使用许可证(四类)和相应的显像设施、医技人员,可保证本研究的按时高质完成。
(5)本研究涉及的相关技术,研究组成员都已掌握,并有多年的相关研究经验。
2.研究工作的总体安排及进度。
研究期限:
2006年6月-2009年6月,在2007年1月前完成准备工作和文献查阅,撰写综述1-2篇。
2007年1月-6月,完成所有研究对象入组工作和心理、Aβ班块和多巴胺D2受体的活体显像(SPECT)检测工作,
2007年7月-12月完成三组研究对象的生化指标的检测工作,并对第一批数据进行分析,撰写论文1-2篇。
2008年1月-12月,对健康老年人组和MCI组做一次随访,复测血浆Aβ和Tau蛋白、APOE-4检测和神经心理测验。
2009年1月-6月,对健康老年人组和MCI组做第二次随访,再次检查血浆Aβ和Tau蛋白、APOE-4检测和神经心理测验,复测SPECT。
总结资料,撰写论文2-3篇。
制冷系统故障诊断关键问题的研究
StudyonKeyPointofFaultDetectionandDiagnosisforRefrigerationSystem
摘要:
关键词:
制冷系统,故障诊断
(一)立项依据与研究内容
1、项目的立项依据
近年来,室内空气的污染已经直接影响到人们的健康甚至生命安全。
特别是2003年SARS的暴发流行以及长期存在的“空调病”已引起了全球各地学术界的高度重视。
室内空气污染给社会造成的严重后果给暖通空调领域提出了新的挑战,如何从源头上更有效地防止室内环境被污染并保障公共环境卫生安全已成为刻不容缓的任务和课题。
HVAC(heating,ventilationandairconditioning)系统建造和存在的最主要目的是为人类提供健康和舒适的环境,然而随着HVAC系统的长期应用状况及生物医学方面的发现,HVAC系统已经成为导致建筑室内环境污染的主要根源之一。
特别是近年来对HVAC系统过分强调其节能的要求,HVAC系统从设计开始,到其日常的运行及维护等方面,都几乎忽略了它的原始目的之一-提供健康、卫生的室内环境。
欧洲在上世纪90年代中期就开始注重HVAC系统对室内环境的影响特性,研究人员通过一个项目名为“EuropeanIAQ-Auditproject”[1]的工作,调查了56个办公楼。
结果发现所有大楼的室内空气品质都较差,而且室内人员对室内环境的不满意率都较高。
这个项目的最重大发现是:
HVAC系统本身就是污染室内空气的两个最大根源之一(另一个是众所周知的建筑及装饰材料),而通常所认为的室内人员对室内空气品质的污染影响则远远小于它们。
在同时进行的另一个项目名为“EuropeanDatabaseonIndoorAirPollutionSourcesinBuildings”[2]也获得了几乎完全相同的结论:
整个HVAC系统,包括其部件和设备,都是污染室内环境的罪
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 标书 Alzheimer 早期 诊断 指标 规范化 研究