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细胞死亡的分类
细胞死亡的分类
博士生资格考试综述(2005年10月24日)
细胞死亡的分类
吕冰峰
北京大学基础医学院免疫学系分子免疫实验室
北京大学人类疾病基因研究中心
摘要:
细胞死亡是多细胞生物生命过程中重要的生理或病理现象。
细胞死亡有很多种,基于不同的分类标准,其分类结果也不一样。
细胞死亡有程序性和非程序性之分,后者即坏死。
程序性细胞死亡按其发生机制不同可以分为凋亡、自吞噬性程序性细胞死亡、Paraptosis、细胞有丝分裂灾难、胀亡等。
也有很多学者按照死亡时细胞的形态特征进行分类:
按照细胞核形态可以分为凋亡、凋亡样程序性细胞死亡、坏死样程序性细胞死亡和坏死;按照Clarke形态学分类,程序性细胞死亡分为I、II、III类。
形态学分类与机制分类有很大的重叠,我们总结了它们的对应关系。
关键词:
程序性细胞死亡,凋亡,自吞噬,Paraptosis,细胞有丝分裂灾难,胀亡,坏死
一、前言
多细胞生物的发育及生存依赖于其细胞分裂增殖和死亡之间的平衡,一旦这种平衡被打破,就会发生胚胎发育异常、退行性疾病以及癌症等。
所以在进化过程中,多细胞生物逐渐拥有了复杂而精密的调节机制维持这种平衡。
细胞的死亡形式多种多样,在过去的150年其分类主要基于形态学[1]。
而在最近的30年里,由于死亡分子机制方面的研究取得长足进步,使得死亡的分类更加科学化。
但是,由于认识的局限性,细胞死亡分类的现状是形态和机制并存,甚至给人一种混乱的感觉,本文将对现有的细胞死亡分类加以综述,并尽量将形态学分类与机制分类联系起来。
二、非程序性细胞死亡
程序性细胞死亡的共同点在于它们是细胞主动的死亡过程,能够被细胞信号转导的抑制剂阻断,而非程序性细胞死亡则是细胞被动的死亡过程,不能被
向于胀亡是一个程序性的死亡方式,如抗Porimin的单抗可以引起Jurkat细胞的胀亡;解偶联蛋白高表达的组织或细胞易发生胀亡,其原因是这些细胞缺乏ATP,故其膜上的离子泵功能丧失从而导致胀亡,而抑制解偶联蛋白可以抵抗胀亡却不能抵抗凋亡,提示胀亡可能有与凋亡不同的死亡机制[20]。
(二)基于形态的程序性细胞死亡分类
1.基于细胞核改变的分类
细胞核在细胞死亡时变化比较明显,所以很多人以此为标准将细胞死亡分为凋亡、凋亡样程序性细胞死亡、坏死样程序性细胞死亡和坏死,其中前三种是程序性细胞死亡,坏死是非程序性细胞死亡。
如前所述,凋亡细胞核的特点是染色质凝聚,成球状或半月状。
其它的形态学变化还有磷脂酰丝氨酸外翻、细胞皱缩、凋亡小体形成等。
凋亡一般都会伴有Caspase尤其是Caspase3的活化。
凋亡样程序性细胞死亡核的特征是染色质凝聚的程度较低,比凋亡细胞的染色体疏松一些,同时可以有凋亡细胞其它方面的形态学的变化,多数文献中描述的Caspase非依赖的凋亡归于此类。
坏死样程序性细胞死亡一般无染色质的凝聚或者只有疏松的点状分布,一些特殊的Caspase非依赖的死亡归于此类[21]。
线粒体在细胞死亡中扮演着核心角色,其所释放的促进细胞死亡的分子大致有三类。
第一类是细胞色素C,它与胞浆里的Apaf-1,ATP和Caspase-9前体分子形成Apoptosome,引起Caspase-9的激活,进而激活Caspase-3,引起典型的凋亡[22]。
第二类是超氧自由基,可以使细胞发生坏死样程序性细胞死亡,且此效应剂可以被抗氧化剂所拮抗[23]。
第三类是AIF,AIF可以切割染色体产生大的DNA片段(约50kB),而Caspase激活的DNA酶切割DNA产生的片段则很小(几十个碱基对),二者对细胞核形态的影响也不相同。
AIF可以使细胞发生凋亡样程序性细胞死亡[24]。
2.Clarke分类
1990年Clarke等补充了Schweichel和Merker对于细胞死亡的分类,将程序性细胞死亡分为I类、II类和III类[25],至今仍被广泛引用。
I类程序性细胞死亡即是凋亡,形态学特征如上所述,这类死亡一般没有溶酶体的参与,且死后会被吞噬细胞所吞噬[26]。
II类程序性细胞死亡即是自吞噬性程序性死亡,如上所述,其主要的形态学特征是自吞噬泡的形成,自吞噬泡和溶酶体融合后被消化,而细胞残骸会被吞噬细胞吞噬。
III类程序性细胞死亡即是坏死样程序性细胞死亡,其主要的形态学特征是各种细胞器的肿胀、胞膜的破坏等,这类细胞死亡没有溶酶体的参与。
III类程序性细胞死亡又分为两个亚类IIIA和IIIB,其中IIIB亚类胞膜破坏比较轻微,各类细胞器的肿胀表现比较明显,而且死亡后会被吞噬细胞吞噬[25]。
上述两种分类方法都涉及坏死性程序性细胞死亡,但是两种方法所关注的形态学特征却并不一致。
Clarke分类中的II类程序性细胞死亡如果按照细胞核形态分类应该属于坏死样程序性细胞死亡,因为它没有发生染色质凝聚[27]。
(三)形态学分类与机制分类的关系
上述程序性细胞死亡分类似乎有些复杂,因为形态学分类与机制分类具有很大的重叠;所以,如果能够将二者联系起来,找出它们的对应关系,将有利于我们对于细胞死亡的理解(见表一)。
1、机制分类中的凋亡按核形态分类属于凋亡或凋亡样程序性细胞死亡;Clarke分类属于I型程序性细胞死亡。
2、机制分类中的自吞噬性程序性细胞死亡按核形态分类应该属于坏死样程序性细胞死亡,因为其没有明显的染色质凝聚;Clarke分类属于II型程序性细胞死亡。
值得注意的是,凋亡可以以自吞噬开始,而自吞噬可以以凋亡结束[28],其机制为溶酶体的活化可以激活典型的内源性凋亡通路[29]。
所以,很多自吞噬性程序性细胞死亡结果表现为凋亡,但也有文献报道有独立的自吞噬性程序性细胞死亡,同时又没有凋亡发生[30]。
3、机制分类的Paraptosis按核形态分类应该属于坏死样程序性细胞死亡,因其核没有明显的变化;Clarke分类属于III型程序性细胞死亡。
4、机制分类的细胞有丝分裂灾难严格来说应该归于凋亡,因为其表现出明显的染色体凝聚。
但由于其诱因比较特殊,所以习惯上把它单独归于一类。
5、机制分类的胀亡按核形态分类应该属于坏死样程序性细胞死亡,因为其染色体可以形成散在的点状分布[31];Clarke分类属于III型程序性细胞死亡。
表一、形态学分类与机制分类的关系
基于机制的分类
基于细胞核改变的分类
Clarke分类
凋亡
凋亡,凋亡样程序性细胞死亡
I型
自吞噬性程序性细胞死亡
坏死样程序性细胞死亡
II型
Paraptosis
坏死样程序性细胞死亡
III型
细胞有丝分裂灾难
凋亡
I型
胀亡
坏死样程序性细胞死亡
III型
四、总结
随着近年来对于细胞死亡的深入研究,经典的“凋亡——坏死”的死亡分类模型已经显得过于简单。
一般来说,某一种死亡刺激可能引起细胞多个死亡通路的活化,细胞最终发生什么样的死亡主要取决于被活化通路发挥作用的速度。
多数情况下,Caspase通路发挥作用最快,因此程序性细胞死亡最常表现为凋亡。
但是某些情况下,比如Caspase通路受阻时,Caspase通路不发挥作用或者速度慢于其它通路,细胞就会表现为凋亡样或坏死样程序性细胞死亡[32]。
在某些Bcl-2高表达的肿瘤细胞系中,死亡刺激也往往引起凋亡样或坏死样程序性细胞死亡[33]。
细胞具有多种死亡方式是有其进化必然性的[34]。
多细胞生物在生命过程中会有大量“多余的”或“生病的”细胞死掉,单一的死亡方式对于生命来说是十分危险的,因为一旦此通路受到抑制,后果将不可想象。
多种死亡方式的存在就像一个多重保险,会“千方百计”地使应该死亡的细胞死掉,即便是某些死亡通路受阻。
现在对于细胞死亡的分类还有一些混乱,随着对于细胞死亡机制认识的不断深入,我们期待着一个更为合理的细胞死亡分类方法。
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