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药品生产质量管理规范

药品生产质量管理规范

修订稿

2009.09.23

国家食品药品监督管理局

电子版目录

第一章总则1

第二章质量管理1

第三章机构与人员2

第一节原则2

第二节关键人员2

第三节培训4

第四节人员卫生4

第四章厂房与设施5

第一节原则5

第二节生产区6

第三节仓储区7

第四节质量控制区7

第五节辅助区8

第五章设备8

第一节原则8

第二节设计和安装8

第三节维护和维修8

第四节使用、清洁及状态标识9

第五节校准9

第六节制药用水10

第六章物料与产品10

第一节原则10

第二节原辅料11

第三节中间产品与待包装产品12

第四节包装材料12

第五节成品13

第六节特殊管理的物料和产品13

第七节其它13

第七章确认与验证14

第八章文件管理15

第一节原则15

第二节质量标准16

第三节工艺规程17

第四节批生产记录18

第五节批包装记录19

第六节操作规程和记录19

第九章生产管理20

第一节原则20

第二节防止生产过程中的污染和交叉污染21

第三节生产操作22

第四节包装操作22

第十章质量控制与质量保证23

第一节质量控制实验室管理23

第二节物料和产品放行27

第三节持续稳定性考察计划28

第四节变更控制29

第五节偏差处理29

第六节纠正和预防措施30

第七节供应商的审计和批准30

第八节产品质量回顾分析31

第九节投诉32

第十一章委托生产与委托检验33

第一节原则33

第二节委托方33

第三节受托方33

第四节合同33

第十二章产品发放与召回34

第一节原则34

第二节发放34

第三节召回34

第十三章药品不良反应35

第十四章自检35

第一节原则35

第二节自检35

第十五章术语35

第一章总则

第一条根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》的有关规定,制定本规范。

第二条本规范是对药品生产质量进行控制和管理的基本要求，以确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。

第三条药品生产质量管理的特殊要求，以附录的形式发布并根据情况随时修订。

第四条企业可以采用经过验证的创新或改进的方法，达到不低于本规范的要求。

第五条执行本规范的基础是诚实守信，任何虚假、欺骗行为都是对本规范的严重背离。

第六条本规范不包括有关环境保护、劳动安全方面的管理要求。

第七条本规范的英文名称是GoodManufacturingPracticeforPharmaceuticals，简称药品GMP。

第二章质量管理

第八条企业必须建立涵盖本规范的全面的质量保证系统，应以完整的文件形式明确规定质量保证系统，并监控其有效性。

药品生产的质量保证系统包括了影响药品质量的所有因素，是为确保药品质量符合预定用途所需的有组织、有计划的全部活动总和，包括了药品的设计与研发，明确规定了药品的生产和质量控制活动。

第九条企业应建立并实施质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发放的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准。

第一十条企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与其中并承担各自的责任。

第一十一条企业必须配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。

第一十二条企业应建立质量风险管理体系，运用前瞻或回顾的方式对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制与审核。

应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。

第三章机构与人员

第一节原则

第一十三条企业应建立、保持良好的质量保证系统，配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的人员从事管理和各项操作。

应明确规定每个部门和每个岗位的职责，所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。

第一十四条企业应建立管理机构，并有组织机构图。

企业应设立质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。

根据企业的实际情况，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。

企业的质量管理部门应独立于其它部门，质量管理部门和生产管理部门的负责人不得互相兼任。

第一十五条质量管理部门应参与所有与质量有关的活动和事务，负责审核所有与本规范有关的文件。

质量管理部门人员的职责不得委托给其它部门的人员。

第一十六条不同岗位的人员均应有详细的书面工作职责，并有相应的职权，其职能可委托给具有相当资质的指定代理人。

每个人所承担的职责不应过多，以免导致质量风险。

岗位的职责不得有空缺，重叠的职责应有明确的解释。

第二节关键人员

第一十七条关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

关键人员应为企业的全职人员。

第一十八条企业负责人

企业负责人是药品质量的主要责任人。

为确保实现质量目标，确保企业按照本规范要求生产，企业负责人应负责提供必要的资源配置，合理计划、组织和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。

第一十九条生产管理负责人

1.资质

生产管理负责人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历，至少具有三年从事药品生产的实践经验，并至少经过一年药品生产管理的实践培训。

如有三年从事药品质量管理的实践经验，则从事药品生产的实践期限可以减少一年半。

2.主要职责：

（1）确保药品按操作规程生产、贮存，以保证药品质量；

（2）确保严格执行生产工艺规程；

（3）批准并确保执行与生产操作相关的各种操作规程；

（4）确保生产记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；

（5）检查本部门厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；

（6）确保完成各种必要的验证工作；

（7）协助质量管理部门批准和监督物料的供应商；

（8）确保本部门人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。

第二十条质量管理负责人

1.资质

质量管理负责人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历，至少具有五年药品质量管理的实践经验，从事过药品定性、定量分析以及与药品质量保证相关的检验和检查工作，并至少经过一年药品质量管理的实践培训。

2.主要职责：

（1）确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求及相应的质量标准；

（2）审核并批准各种记录；

（3）确保完成所有必要的检验；

（4）批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；

（5）审核并批准所有与质量有关的变更；

（6）确保所有重大偏差和超标已经得到及时的调查、处理；

（7）批准并监督委托检验；

（8）检查厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；

（9）确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；

（10）确保完成自检；

（11）批准和监督物料的供应商；

（12）确保所有与质量有关的投诉已经得到及时正确的调查、处理；

（13）确保完成持续稳定性考察计划并提供稳定性考察的数据；

（14）确保完成产品质量回顾分析；

（15）确保本部门人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。

第二十一条生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的质量职责：

1.批准和修订书面操作规程和文件；

2.批准产品的生产工艺规程；

3.监控厂区卫生；

4.确保关键设备和仪表经过确认、验证或校准并在有效期内；

5.确保完成生产工艺验证；

6.确保企业所有人员都已经过必要的上岗前和继续培训，并根据实际需要调整培训安排；

7.批准并监督委托生产；

8.确定和监控物料和产品的贮存条件；

9.保存记录；

10.监控本规范执行状况；

11.为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。

第二十二条质量受权人

1.资质

质量受权人应至少具有药学或相关专业（如：

医学、化学、药物化学、药物分析、制剂学、药理学、生物学、生物化学、中药学等）大学本科的学历，至少具有五年药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。

2.质量受权人应至少接受所有相关专业基础学科（如：

物理学、化学或生物化学、药物化学、药物分析、制剂学、微生物学、生药学等）的理论和实践培训，并至少经过半年与药品放行有关的实践培训，方能独立履行其职责。

质量受权人应能提供足够的证据资料，证明其已接受了上述理论和实践的培训。

3.主要职责：

（1）必须保证每批放行药品的生产、检验均符合《中华人民共和国药品管理法》及药品注册批准或规定的要求和质量标准；

（2）在任何情况下，质量受权人必须在药品放行前以文件形式（如放行证书）做出对上述第

（1）条的保证，并在产品放行记录上及时记录，以供查阅，该产品放行记录应至少保存至药品有效期后一年。

4.应制订操作规程确保质量受权人的独立性，企业负责人和其它人员不得干扰质量受权人独立履行职责。

第三节培训

第二十三条企业应指定专人负责培训管理的工作，应有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应予保存。

第二十四条与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与每个岗位的要求相适应。

除进行本规范理论和实践的基础培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。

第二十五条高污染风险区（如：

高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）工作的人员应接受专门的培训。

第二十六条在培训过程中，应特别注重质量保证概念的理解和施实。

第四节人员卫生

第二十七条所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成的污染风险。

第二十八条为满足企业的各种需要，人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。

生产区和质量控制区的工作人员应正确理解相关的卫生操作规程，并通过管理手段确保人员卫生操作规程的执行。

第二十九条企业应采取措施保持人员良好的健康状况，并有健康档案。

所有人员在招聘时均应接受体检。

初次体检后，应根据工作需要及人员健康状况安排体检。

直接接触药品的生产人员应每年至少体检一次。

第三十条企业应采取适当措施，避免传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或对药品质量有不利影响的生产。

第三十一条应限制参观人员和未经培训的人员进入生产区和质量控制区；不可避免时，应事先对个人卫生、更衣等要求进行指导。

第三十二条任何进入生产区的人员均应穿着工作服。

工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度等级要求相适应。

第三十三条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。

第三十四条生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人药品等非生产用物品。

第三十五条操作人员应避免裸手直接接触药品及与药品直接接触的包装材料和设备的表面。

第三十六条员工应按规定进行洗手、更衣。

第四章厂房与设施

第一节原则

第三十七条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。

第三十八条应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。

第三十九条企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。

第四十条应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。

应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。

第四十一条厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。

第四十二条厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。

应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或成品造成污染。

第四十三条应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。

生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。

第四十四条应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

第二节生产区

第四十五条为降低污染和交叉污染，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性合理设计、布局和使用，并符合下列要求：

1.应综合考虑药品的特性和预定用途等因素，确定共用厂房、生产设施和设备的可行性。

2.生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品）必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

青霉素类药品产尘量大的操作间应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；

3.生产β-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其它药品生产区严格分开；

4.生产某些激素类、细胞毒性类（如抗肿瘤类药品）、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

5.生产高活性、高毒性、高致敏性药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理；

6.药品生产厂房不得用于杀虫剂和除草剂等有工业毒性产品或对药品质量有不利影响的非药用产品生产。

第四十六条生产厂房应按生产工艺流程及相应洁净级别要求合理布局，洁净级别要求见无菌药品附录。

第四十七条应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。

洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。

口服液体、固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品、非无菌的眼用制剂暴露工序及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置与管理。

第四十八条生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

第四十九条原辅料、与药品直接接触的包装材料、中间产品或待包装产品暴露环境的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。

第五十条各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。

第五十一条排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。

应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。

第五十二条制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。

第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、生产和包装操作间）应保持相对负压，应采取专门的措施避免交叉污染并便于清洁。

第五十四条用于药品包装的厂房应专门设计和布局，以避免混淆或交叉污染。

如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施。

第五十五条生产区应有足够的照明，应特别注意在线灯检区的照明控制。

第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。

第三节仓储区

第五十七条仓储区应有足够的空间，以存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。

第五十八条仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，应特别注意清洁、干燥并有通风和照明设施。

仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温、湿度、光照），并进行检查和监控。

第五十九条仓储区的安全应能满足所贮存的物料或产品的需要。

第六十条收发区应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。

接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。

第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。

不合格、退货或召回的物料或产品应单独隔离存放。

第六十二条印刷包装材料是确保药品标识正确的关键，应特别注意安全贮存，应限制未经批准人员进入存放印刷包装材料的区域。

第六十三条通常应有单独的物料取样区。

取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。

如在仓储区取样，则应特别注意防止污染或交叉污染。

第四节质量控制区

第六十四条质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开，无菌检查实验室、微生物限度检查实验室、抗生素效价检测实验室、阳性对照实验室也应彼此分开。

第六十五条实验室的设计应确保其适用于预定的用途。

实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录保存。

第六十六条必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿等或其它外界因素的干扰。

第六十七条处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合特殊要求。

第六十八条实验动物房应与其它区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有专供动物进入的通道以及空气处理设施。

第五节辅助区

第六十九条休息室应与生产区、仓储区和质量控制区分开。

第七十条更衣室和盥洗室应方便人员出入，并与使用人数相适应。

盥洗室不得与生产区和仓储区直接相连。

第七十一条维修间应尽可能与生产区分开。

存放在生产区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。

第五章设备

第一节原则

第七十二条设备的设计、大小、选型、安装、改造和维护必须符合药品生产要求。

设备的设计和布置应尽可能降低发生污染、交叉污染、混淆和差错，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。

第七十三条应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。

第七十四条应建立设备档案，保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用、清洁的文件和记录。

第二节设计和安装

第七十五条设备的设计、安装、维护应确保其适用于预定用途，其安装方式应有利于防止差错或污染。

生产设备的设计还应便于彻底清洁。

第七十六条生产设备不得对药品有任何危害，与药品直接接触的生产设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应或吸附药品，或向药品中释放物质而影响产品质量并造成危害。

第七十七条药品的生产和控制应配备具有适当量程和精密度的衡器、量具、仪器和仪表。

第七十八条注意洗涤、清洁设备的选型和使用，以避免这类设备成为污染源。

第七十九条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应尽可能使用食用级或与产品级别相当的润滑剂。

第八十条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。

第三节维护和维修

第八十一条设备的维护和维修不得影响药品质量。

第八十二条应制订设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应有相应的记录。

第八十三条经改造或重大维修的设备应进行重新确认或验证，符合要求后方可用于生产。

第四节使用、清洁及状态标识

第八十四条主要生产和检验设备都应有明确的操作规程。

第八十五条生产设备应在确认过的参数范围内使用。

第八十六条应按详细规定的操作规程清洁生产设备，规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。

还应规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。

第八十七条已清洁的生产设备通常应在清洁、干燥的条件下存放。

第八十八条用于药品生产或检验用的主要或关键设备，应有使用日志，记录内容包括使用、清洁和维修情况以及日期、时间、所生产的药品名称、规格和批号等。

第八十九条生产设备应有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、生产批号）；没有内容物的应标明清洁状态。

第九十条应尽可能将闲置不用的设备搬出生产和质量控制区，有故障的设备应有醒目的状态标识。

第九十一条主要固定管道应标明内容物名称和流向。

第五节校准

第九十二条应确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确可靠。

第九十三条应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。

应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围。

第九十四条应使用标准计量器具进行校准，且所用标准计量器具有可以溯源到国际或国家标准器具的计量合格证明。

校准记录应标明所用标准计量器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。

第九十五条衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器应有明显的标识，标明其校准有效期。

第九十六条超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。

第九十七条如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。

校准和检查应有相应的记录。

第六节制药用水

第九十八条药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。

各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。

第九十九条饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合《中华人民共和国药典》的质量标准。

第一百条水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。

水处理设备的运行不得超出其设计能力。

第一百零一条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。

第一百零二条应对制药用水及水源的水质进行定期监测，并有相应的记录。

第一百零三条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温循环。

第一百零四条应按照操作规程定期消毒纯化水、注射用水管道、储罐以及其它必要的辅助管道（如清洁、消毒用的管道、生产用临时连接管道），并有相关记录。

操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。

第六章物料与产品

第一节原则

第一百零五条确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。

应建立明确的物料和产品的处理和管理规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放和使用，应采取措施防止污染、交叉污染、混淆和差