乙型肝炎丙型肝炎病毒相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议最全版.docx
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乙型肝炎丙型肝炎病毒相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议最全版
乙型肝炎、丙型肝炎病毒相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议(最全版)
—、刖旨
HBV和HCV感染在肝细胞癌(hepato-cellularcarcinomazHCC)的发生发展中起重要作用。
我国近年发布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》和《原发性肝癌诊疗规范(2011版)》都强调了肝癌患者抗病毒治疗的重要性,但未作深入具体阐述。
《丙型肝炎防治指南(2004版)》也注意到抗病毒治疗延缓HCC的发生。
有鉴于此,中华医学会肝病学分会肝癌学组召开了3次专题讨论会,系统收集分析了现有HCC综合治疗中抗病毒治疗的临床硏究文献,回顾了HCC治疗中抗病毒药物临床应用进展,依据现有病毒相关性HCC抗病毒治疗的循证医学临床资料,综合部分专家的意见,按照循证医学证据分级的GRADE系统(基D进行细化和补充,针对这些患者抗病毒治疗的应用达成共识,提出如下具体建议,供国内同道参考,以期在临床实践过程中依据新的临床医学证据进行修改和更新,进一步完善《原发性肝癌诊疗规范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的实施。
的•砒农a®
表1
循证医学证据分级的GRADE系统
二HBV/HCV相关性HCC患者应用抗病毒治疗的总体目标
病毒相关性HCC是个多步骤发生的疾病:
HBV/HCV通过病毒-免疫系统相互作用导致肝脏组织炎性反应坏死-修复反复发生或通过病毒编码蛋白/整合后病毒基因异常编码蛋白对细胞周期调节蛋白产生影响,从而逐步造成HCC的发生。
HCC复发分为早期(术后2年)或晚期复发(术后2年后)。
早期复发多由原发灶转移所致,晚期复发多因肝硬化基础上肿瘤的再发(denovo)o在HBV/HCV相关性肝硬化基础上,病毒活跃复制不仅导致HCC的发生/复发,同时也是各种终末期肝病事件发生的危险因素。
(-)HBV相关性HCC的发生率和生存率
HBV慢性感染是HCC发生的主要病因之一。
中国台湾自然史硏究显示,慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)患者HCC发生率为403/105~470/105[1,2]o导致HBV相关性HCC发生的病毒学因素有HBVDNA水平、HBeAg持续阳性时间、病毒基因型、C区启动子变异、X基因变异等[3]。
Ishikawa[4]总结了HBV相关性HCC特征:
⑴HCC发生与HBVDNA水平有关;
(2)高HBVDNA水平患者发展到HCC所需要的时间要短于低HBVDNA水平的患者;(3)抗病毒治疗可减少HCC的发生率;(4)HBV基因型C型感染者HCC的发生率高于B型;(5)基因型B型HBV相关性HCC多发生在非肝硬化基础上,且多伴有卫星灶。
肝硬化是HCC发生的一个独立危险因子,HBV相关性肝硬化患者HCC发生率高达820/105~2247/105[5]。
Fattovich等⑹分析HBV感染自然史资料时提到肝硬化患者5年内出现HCC的发生率:
西欧和美国为10%,东亚为17%,存在一定的人种特异性差异。
HBV相关性HCC患者生存率较低,与HCC高复发率有关。
HCC外科根治术后5年的复发率高达50%~70%[7]。
多种因素与HBV相关性HCC复发有关,除肿瘤大小、分期、AFP水平、肝硬化程度外,HBeAg是否阳性及HBVDNA载量与之密切相关⑻。
早期复发与肿瘤分期和生物学特性有关,晚期复发与肝脏基础疾病有关[9]。
Chen等[10]总结REVEAL-HBV硏究提出HBVDNA载量与HCC的病死率呈正相关,且具有明确的量效关系。
HBVDNA大于105拷贝/ml时,HCC患者病死率的相对危险比(relativeriskzRR)为11.2(95%CI:
3.6〜35.0)。
HBV相关性HCC主要死亡原因为肝功能衰竭、消化道出血、肝性®病和肝-肾综合征等肝病终末期事件,这些与HBV活跃复制密切有关。
因此,患者HBVDNA水平是HCC发生、复发和患者死亡的危险因素,降低HBVDNA水平是HBV相关性HCC二级和三级预防的关键因素之—。
因此抑制HBV复制,控制炎性反应活动将有助于提高HBV相关性HCC患者的总体生存率。
(二)HCV相关性HCC的发生率
HCV感染与HCC发生密切相关。
目前世界上约有1.3亿~2.1亿HCV慢性感染者,慢性丙型肝炎(chronichepatitisC,CHC)患者中约10%~40%将进展到肝硬化,1%〜5%进展为HCCOHCV慢性感染者发生HCC的风险比(hazardratio,HR)是普通人群的15-20倍,HCV感染者在30年随访中HCC发生率为1%~3%,HCV相关性肝硬化患者每年HCC发生率为1%〜4%[3]。
抗-HCV阳性率在HCC患者中的分布具有地区性差异:
意大利为44%〜66%,法国为27%~58%,西班牙为60%~75%,日本为80%〜90%,而中国约为10%[3]。
与HCC发生相关的HCV病毒学因素为血清病毒HCVRNA阳性和病毒基因型(HCV1b)。
El-Serag[3]总结近年硏究时指出现有证据表明任何水平的血清HCVRNA都是HCC发生的重要危险因素,清除HCV将降低HCC发生率。
HCVRNA水平与HCC复发具有一定的相关关系。
早年Kubo等[11]研究提示HCV高复制水平与HCC术后复发有关。
最近Shindoh等[12]报道了一个5年随访研究,共370例Child-Pugh评分A级患者接受了根治性切除手术治疗,按照病毒载量分为高载量组(HCVRNA>5.3lgU/ml)和低载量组(HCVRNA<5.3lgU/ml)o其5年无复发生存率(disease-freesurvivalrate,DFS)在高载量组为57.7%,低载量组为76.6%(P<0.01)o多因素回归分析提示HCV高载量是HCC复发的危险因素,HR为1.87(95%CI:
1.41-2.48;P<0.01),HCV低载量对于手术切除的HCC患者预示较好的长期预后。
总之,HCV高载量和基因型1b与HCC发生有密切关系,抗病毒治疗有可能减少HCC复发,提高患者的生活质量,延长生存期。
建议1:
HBV/HCV相关性HCC患者应用抗病毒治疗的总体目标是在针对HCC的综合治疗基础上r通过抗病毒治疗将HBV/HCV的复制抑制至最低水平,旨在减少或延缓HCC的复发,保证生命庾量r延长生存期(1,A);抗病毒治疗可改善肝脏功能,减少终末期肝病事件的发生r为HCC综合治疗创造条件(1,B)。
三、HBV相关性HCC抗病毒治疗应用的循证医学证据
(-)HBV相关性HCC的三级预防
抗HBV药物目前有两类,即IFNo®核苜(酸)类似物(nucleosideanalogue,NA),在HBV相关性HCC患者中的应用有助于改善患者生活质量,提高生存率。
1.NA类药物:
目前国内已经批准拉米夫定(lamivudine,LAM)、阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV)、恩替卡韦(entecavir,ETV)和替比夫定(telbivudine,LdT)用于抗HBV治疗,替诺福韦(tenofovirdisoproxilfumarate,TDF)预计也将很快进入国内市场。
应用NA类药物可提高HBV相关性HCC的生存率。
Chan等[13]的小样本回顾性研究提示NA类药物组和对照组的肿瘤复发率相近,但前者的DFS较高。
最近Wu等[14]报道了HBV相关性HCC根治术后NA应用的大样本队列研究。
硏究组收集了2003年至2010年中国台湾地区的100938例HCC,其中4569例HBV相关性HCC进行了根治术治疗,对照组4051例未予NA,518例术后予NA治疗(不含ADV)。
经过随访观察,NA组复发率为20.5%,对照组为43.6%(P<0.01);NA组总体病死率为10.6%,对照组为28.3%(P<0.01)o该硏究观察,NA组6年HCC复发率为45.6%,对照组为54.6%(P<0.01);6年总体病死率NA组为29.0%,对照组为42.4%(P<0.01)oCox回归分析提示,NA应用是降低HCC复发的独立重要因素(HR=0.67,95%CI:
0.55-0.81,P<0.01)o
随机对照临床试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)研究也提示NA改善HBV相关性HCC患者的肝功能,提高生存率。
Jang等[15]在经皮肝动脉化学治疗栓塞(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)后将患者随机分组,治疗组给予患者LAM治疗。
结果发现对照组37例中有11例(29.7%)术后出现HBV活跃复制导致的肝脏炎性反应,而LAM组36例中仅有1例(2.8%,P二0.002)。
该硏究认为LAM可降低患者因TACE后炎性反应诱发慢性肝功能衰竭的风险。
Koda等[16]报道随访期间NA组平均Child-Pugh积分较对照组明显为低(P=0.023);两组之间累积无复发生存率(cumulativerecurrent-freesurvivalrate)无区别,但NA组累积生存率(cumulativesurvivalrate)较对照组明显为高(P二0.02)。
因而他们提出NA类药物可通过间接保护剩余肝功能而使得患者的生存率提高。
此夕卜,Shuqun等[17]报告胸腺肽cd与NA联合治疗组和对照组的平均复发时间分别为7.0和5.0个月(P=0.0052),提示可作为一种辅助治疗的选择方案。
Meta分析提示HBV相关性HCC患者应用NA可降低患者病死率。
Wong等[18]收集到9个队列研究的551例患者,其中204例应用NA。
结果证实NA组HCC复发率(55%)低于对照组(58%)(P二0.04),比值比(oddsratio,OR)为0.59(95%CI:
0.35~0.97);就总体病死率而言,NA组(38%)明显低于对照组(42%)(P<0.01),OR为0.27(95%CI:
0.14-0.50)。
就抗病毒效果而言,NA组治疗1年时HBVDNA阴转率为87%~100%,治疗2年时HBeAg血清学转换率为22%〜73%。
服用LAM患者出现耐药的比例为14%~39%,出现病毒学突破的患者可加用ADV或换用ETV予以控制。
建议2:
HBV相关性HCC患者NA的应用建议
(DHBV相关性HCC患者检测HBVDNA阳性,均应给予NA抗病毒治疗(1,A)。
在HCC综合治疗方案基础上r建议参照《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》HBV相关性肝硬化治疗选择NA长期服用(2a,A)r有条件者优先选择强效高耐药屏障药物。
患者在接受抗肿瘤治疗前,宜尽早予NA治疗以期将HBVDNA降至最低水平,减少HBV的再激活(2a,A);NA治疗过程中监测.不良反应及处理原则见《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》。
胸腺肽cd也可用于治疗HBV相关性HCC患者r并可与NA联合应用(2arC)e
(2)HBV相关性HCC检测HBVDNA阴性接受TACE、放射治疗、全身化学治疗者,应高度重视HBV的再激活,并密切监测HBVDNA(2a,A)。
如监测过程中HBVDNA阳性r则可根据《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》HBV相关性肝硬化逬行NA长期治疗。
(3)HBV相关性HCC确诊符合肝移植标准且拟逬行肝移植患者,如HBVDNA检测为阳性,应于术前给予强效高耐药屏障的NA,以尽可能将HBVDNA在术前降至最低水平(1rA)eLAM和(或)ADV联合高效价乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitisBimmunoglobulinrHBIG)可减小移植物再感染的风险。
建议肝移植术前1~3个月开始服用LAM,术中无肝期给予HBIG,术后长期使用LAM和HBIG(2arB)e对于LAM治疗发生
HBV病毒变异者,可加ADV联合治疗(2arB)e有研究提示单用ETV,不联合HBIG也可较好地预防HBV复发(2a,B)。
2・IFNa:
IFNccM有较强的免疫调节作用,在其临床应用中既具有抗肿瘤作用,又具有抗病毒作用,因此被认为既具有早期复发预防作用,又具有晩期复发预防作用。
Sun等[19]的RCT硏究选择HCC根治术后的患者随机分为IFN反台疗组和非治疗组各118例。
IFN&台疗18个月复发率为36.4%,对照组为49.2%(P二0.0485);停用IFN垢随访18个月,IFNoffl复发率为32.9%,对照组为23.2%(P二0.2292)。
Lo等[20啲RCT硏究显示,硏究组在切除HCC病灶后,将相同TNM分期的患者随机分为IFN&且或对照组,治疗方案为IFNa-2b,10mU/m2,2次/周,疗程为16周。
5年随访结束时,治疗组20%(8/40)的患者死亡或肝移植,对照组为33%(13/40);1.3、5年的生存率在IFN铤且分别为97%、79%和79%,对照组分别为85%、70%和61%,两组间差异无统计学意义(P=0.137);但对于TNM分期皿/IVA期患者JFNc^fi1s3和5年生存率分别为95%、68%和68%,对照组分别为68%、47%和24%,两组差异有统计学意义(P二0.038)。
总之,HBV相关性HCC患者根治术后应用IFN4各有助于提高患者的存活率,应用期间可降低HCC的复发率。
建议3:
HBV相关性HCC患者根治月E根治术后,如无IFNaE用禁忌,可选择IFNo(1rA)辅助治疗。
肝功能代偿期患者建议按常规剂量应用IFNa;Child-Pugh评分B级患者宜自小剂量开始应用r逐步提高,疗程6~18个月。
IFN&台疗12周,如检测HBVDNA仍阳性,建议加用或改用NA(除LdT外)(2a,B)eIFNcQg案可重复应用(2a,B)e治疗过程中监测项目、不良反应及处理原则等均按照《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》执行。
(-)HBV相关性HCC的二级预防
抗病毒治疗可减少CHB及其相关性肝硬化患者HCC的发生率。
Liaw等[21]的NUCB4006硏究观察了651例病理诊断为肝硬化的患者,其中436例接受LAM治疗,215例为对照组。
平均随访32个月,随访结束时LAM组中有17例(3.9%)诊断为HCC,对照组为16例(7.4%)zLAM应用对HCC的HR为0.49(95%CI:
0.25〜0.99)。
后续报告观察了NUCB4006硏究的28例亚太患者10年随访结果,治疗前均为重度肝纤维化(Ishak评分分),其中5例(17.9%)出现疾病进展例诊断为HCC[22]。
因此目前认为抗HBV治疗不能完全阻止HCC的发生,但可降低HCC的发生率。
Meta分析研究证实JFNc^QNA的抗病毒治疗可以显著减少CHB患者HCC发生率。
Sung等[23]收集了12项硏究的2742例CHB患者,分为IFN&台疗组和对照组,Meta分析证实IFNM台疗导致HCC的发生率下降34%fRR为0.66(95%CI:
0.48~0.89);另有5项硏究的2289例CHB患者,分为NA治疗组和对照组,NA治疗组HCC发生率下降78%,RR为0.22(95%CI:
0.10~0.50)。
Papatheodoridis等[24]系统性回顾了21项硏究,包括了3881例服用NA治疗组和534例未服用NA对照组的CHB患者,平均随访的46个月中NA组HCC发生率为2.8%,对照组为6.4%,两者差异有统计学意义(P二0.003)。
建议4:
HBV相关性HCC二级预防措施是针对CHB患者合理应用抗
HBV治疗r按照《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》rCHB患者中应用
IFN遥NA可降低HCC的发生率(1rA)e
四、HCV相关性HCC抗病毒治疗应用的循证医学证据
(-)HCV相关性HCC的三级预防
回顾性硏究提示抗HCV治疗将改善HCV相关性HCC患者的预后。
Tanimoto等[25]回顾了38对HCV相关性HCC患者,经过手术切除后治疗组应用标准治疗方案(standardofcareZSOC),即Peg-IFNa-2b(1.5pg/kg)联合利巴韦椒ribavirin,RBV),治疗组与对照组按照性别、年龄、肿瘤最大径等因素进行了1:
1配对。
结果发现SOC组3年和5年生存率
分别为100.0%和76.6%,对照组为91.7%和50.6%,两组之间差异显著;但两组之间的DFS并无显著区别(P二0.886)。
Meta分析结果证实抗HCV治疗可降低HCC的复发率,提高患者的生存率。
Singal等[26]收集10个临床研究进行Meta分析共645例HCV相关性HCC患者,其中301例给予IFN婵用/联合RBV治疗,这些患者均为HCV相关性肝硬化。
分析结果提示术后应用IFNof吏得HCC复发率下降,OR为0.26(95%CI:
0.15-0.45,P<0.01);就5年生存率而言,6个研究的505例患者结果显示IFN&台疗是影响预后的正性因素QR为0.31(95%CI:
0.21-0.46,P<0.01)o硏究还发现经IFN&台疗获得持续病毒应答(sustainedvirologicalresponse,SVR)的患者较未获得SVR者HCC复发率明显降低(P二0.005),生存率显著提高(P二0.030)。
Miyake等[27]的Meta分析选择原发肿瘤符合米兰标准的患者,共5项临床硏究(2项RCT硏究,3项非RCT研究)355例,其中167例根治术后予以IFN&台疗显著降低了HCC复发率(RR二0.33;95%CI:
0.19~0.58,P<0.01)o
HCVRNA阳性HCC患者肝移植术后约50%患者会出现类似急性肝炎症状,其中30%患者转为CHC,这部分患者病情进展迅速,可在5年内发展到肝硬化[28]。
移植术后HCV复发的标准除了ALT和HCVRNA升高外,肝活组织检查提示进展性纤维化变化是重要的抗病毒治疗的指征。
移植术后12个月内行肝活组织检查,可以对病情进展有所预判并作为是否开始抗HCV治疗的重要依据;其后在病情需要时再次活组织检查,以比较肝脏纤维化进展程度作为治疗依据[29,30]。
建议5:
HCV相关性HCC三级预防建议
(DHCV相关性HCC的患者HCVRNA阳性,建议根治性切除手术、TACE、射频消融(radio-frequencyablationrRFA)等综合治疗基础上予抗HCV治疗(2a.A)e抗病毒治疗前须评估患者肝脏病理■生理状态,由专科医师安排抗病毒治疗方案。
肝功能代偿期患者应给予SOC治疗;肝功能Child-Pugh评分B级患者宜采用低剂量启动逐步加量(LOAD)策略,逐步提高IFNo/Peg-IFNoffl量以其获得较高SVR,并提高其耐受性(2arB);Child-Pugh评分C级以上或MELD大于25分者,不推荐应用IFN«/Peg-IFNa,以免诱发严重不良反应事件发生。
抗・HCV阳性而HCVRNA阴性者不需SOC处置。
(2)肝功能Child-Pugh评分S7或MELD评分G8分且拟行肝移植的HCV相关性HCC患者r宜于术前迸行抗病毒治疗(2a,B)。
肝移植后须监测HCVRNA水平,如岀现HCVRNA阳性应迸行肝活组织检查,存在迸展性肝纤维化者r根据Child-Pugh评分或MELD评分参考建议5⑴安排抗病毒治疗(2a,B)e抗HCV治疗过程中监测顶目、不良反应及处理原则等均按《丙型肝炎防治指南(2004版)》执行(1rA)e
建议6:
对于HBV/HCV重叠感染的HCC患者,在综合治疗基础上应评估肝硬化程度和肝功能状态。
对于Child-PughA级的患者,如HCVRNA和HBVDNA均为阳性,宜采用SOC联合NA治疗;如HCVRNA阳性而HBVDNA阴性r宜首先采用SOC;如HCVRNA阴性而HBVDNA阳性,宜按照上述HBV相关性HCC抗病毒处置建议处理(2a,C)e(-)HCV相关性HCC的二级预防
对CHC患者进行SOC干预可减少HCV相关性HCC的发生。
Yoshida等[31]收集了2890例CHC患者,均进行了肝活组织检查,其中2400例进行了IFNcq台疗。
多因素分析提示IFNM台疗是HCC发生的主要影响因子,其调整危险比为0.516(95%CI:
0.358〜0.742),获得SVR患者的RR更是低至0.197(95%CI:
0.099~0.392)。
PERFECT硏究观察了1865例CHC患者接受SOC(PEG-IFNa-2b联合RBV)治疗具中999例(53.6%)获得SVR,随访发现5年HCC累积发生率在SVR组(1.1%)和未获得SVR组之间(7.1%)存在明显差异[32]。
HALT-C硏究是一项针对HCV相关性肝硬化或者高度纤维化(Ishak评分2)患者的半量PEG-IFNa-2a(90pg)长期研究,硏究者观察到经48周治疗获得SVR的患者HCC发生率明显低于未获得SVR者,HR为0.19(95%CI:
0.04~0.80)[33]。
其后8.7年的随访(平均6.1年),427例肝硬化患者中共有48例诊断为HCC,其中治疗组14例(6.8%),对照组34例(15.5%),应用PEG-IFNa-2a对于罹患HCC的HR为0.45(95%CI:
0.24~0.83)。
治疗组和对照组3、5、7年HCC累积发生率分别为2.6%比4.0%,5.1%比11.1%和7.8%比24.2%(P二0.009)。
因此硏究者指出,即便是HCV相关性肝硬化患者仍应积极予以抗病毒治疗,有助于减少HCC的发生[34]。
Singal等[26]的Meta分析结果发现,相对于对照组而言z应用IFNa治疗的CHC患者罹患HCC的RR为0.43(95%CI:
0.33~0.56),SVR组罹患HCC的RR为0.35(95%CI:
0.26~0.46)。
欧洲肝脏硏究学会(EASL)和欧洲癌症研究治疗组织(EORTC)联合颁布《HCC临床实践指南(2012年版)》指出:
Meta分析表明使用IFNcd关合RBV后获得SVR的CHC患者HCC发生的危险性明显降低;但如患者病情进展到肝硬化,Peg-IFNc®合RBVffl(或联合新的蛋白酶抑制剂[如博赛泼维(boceprevir)、特拉泼维(telaprevir)]是否能够阻止或延缓HCC的发生尚无结论性证据,需要更多研究证实[35]。
建议7:
CHC患者予以抗HCV的SOC是HCV相关性肝硬化/HCC的二级预防措施(1,A),HCVRNA阳性的HCV相关性肝硬化患者应该在专业医师指导下迸行抗病毒治疗(2arA)以减少或延缓HCC的发生。
五、HBV/HCV相关性HCC患者抗病毒治疗尙存的问题
专家认为HBV/HCV
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