实验专题某药物的作用实验设计时需要考虑的环节.docx
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实验专题某药物的作用实验设计时需要考虑的环节
实验专题:
某药物的作用实验设计时需要考虑的环节
问题:
大多数实验设计题,需要研究药物的生理作用,往往需要分组,为什么要分组?
分组后,各组怎么处理?
模型动物上的实验结果和人身上的结果一样吗?
01
为什么要有对照组实验?
我们在做实验题时发现,大多数是关于药物的开发和应用,如果用细胞或鼠等动物为材料好一些,一般设实验组和对照组就可以。
如果是要得出某浓度剂量,我们还可以考虑多组不同浓度梯度的实验,作为相互对照。
但是,作为一种药物,如果要达到临床应用,也就是说,要用到病人身上,那么就没有这么简单了,如针对病毒的药物首先应该在动物细胞培养上实验(病毒是寄生生活,不能直接培养),因为对象是人,因此还有很多因素影响药物的疗效作用。
1.考虑安慰剂作对照
许多疾病都能够自愈,例如感冒、失眠症,不必治疗也会痊愈甚至像癌症这样的所谓“不治之症”,也有一部分病人会自愈。
还有许多疾病的状况受病人的心理因素的影响很大,给病人服用并无药效的假药(“安慰剂”),也会出现一定的疗效,特别是那些发病机制与精神情绪有关的疾病,例如高血压、失眠症、焦虑症、胃十二指肠溃疡等,安慰剂疗效能达到30%甚至更高。
还有一些疾病的病情好坏,取决于病人的自述或医生的主观判断,其结果很容易受到病人或医生的主观愿望的影响而出现偏差。
为了避免上述因素,在临床测试一种新药的疗效时,就必须精心设计试验方案,进行对照试验。
在对照临床试验中,一组病人接受新药治疗,其他组—对照组—可以有不同的形式,分成不接受任何药物治疗、接受安慰剂治疗,接受已有药物的治疗或不同剂量的新药治疗组,然后比较不同组的结果。
2.考虑假手术作对照
在新药临床试验中使用安慰剂作为对照,可以最大限度地消除心理因素对药物疗效的影响,是新药临床试验必须遵循的一个基本原则。
在试验新的外科手术的治疗效果时,是不是也要设计一个对照组对他们进行假手术呢?
在动物实验如鼠,往往要设置假手术作为对照,目的是排除手术创伤对实验的干扰。
研究表明,即使是假手术,对于某些疾病也有或多或少的治疗效果,这可能类似于安慰剂作用。
除了这些以外,为了避免出现这种偏差,在临床试验中还必须遵循“盲法原则”,主要是“双盲”原则。
3.考虑控制无关变量
在做对照试验时,为了尽量避免主观偏差,还需要遵循其他一些原则。
在有可能影响药物效果的各个方面,新药组和对照组的病人都应该相同或相似,即控制无关变量,例如,所有的病人都必须患有相同的疾病,或处于同一疾病的相同发病阶段。
而且,新药组和对照组的病人的年龄、体重、健康状况、接受其他治疗的情况等各个方面也应该尽量相似。
为了做到这一点,必须遵循“随机化”原则,即参加临床试验的所有病人被随机地分配到不同的组,病人将进人哪一组完全由随机产生的编号来决定,而不是人为地挑选哪些病人进入新药组,哪些病人进入对照组。
如果参加试验的病人群体足够大,随机化分配的结果将会使新药组和对照组的病人有相似的特点。
否则,如果由研究人员来挑选的话,就可能有意无意地把病情较轻的病人挑选人新药组,使得新药组的疗效过于显著。
02
什么是安慰剂?
安慰剂是指不含任何药理活性物质的制剂,外观应与试验的新药相同或相似,其主要成分通常是淀粉或生理盐水。
1.什么是安慰剂(placebo)?
安慰是指没有药物治疗作用的片、丸、针剂。
对长期服用某种药物引起不良后果的人具有替代和安慰作用。
本身没有任何治疗作用。
但因患者对医生信任、患者自我暗示以及对某种药物疗效的期望等而起到镇痛或缓解症状的作用。
在临床医学的实验研究中,为观察某种药物的疗效,也常用于对照试验。
(林崇德.心理学大辞典:
上海教育出版社,2003年12月)
广义的安慰剂不仅包括无药理活性的物质,还包括医疗处理以外的一切因素,例如视觉、听觉、触觉、味觉、语言、以及所有环境因素、外科操作、心理治疗或过程等。
安慰剂本身没有任何治疗作用,由于患者对医生信任、患者自我暗示以及对某种药物疗效的期望等而起到缓解症状的作用。
2.什么是安慰剂效应(placeboeffect)?
医学领域最酷、最奇怪的事是什么?
有人认为是安慰剂效应。
“安慰剂效应”指的是,对于某种无效的疗法或干预手段,仅仅是“相信它有效”,就能改善健康,并能改变认知——这似乎无可辩驳地证明了精神具有近乎魔法的力量,可以超越物质。
对科学家来说,安慰剂效应不止是种令人惊奇的现象,更会造成研究方法上的麻烦。
研究者必须想尽办法排除被试的期待造成的影响,这样才能确定,观察到的效应里哪些真的是干预造成的结果。
安慰剂效应有可能出现在各种临床背景下,但并不是所有接受安慰剂治疗的患者都会出现安慰剂效应。
病症不同,衡量病症改善的指标也不同,所以安慰剂效应的操作性定义也不同。
事实上,在不同研究中安慰剂效应的强度有很大差异,若干关于安慰剂效应的强度的元分析研究结果也很不一致。
一些研究认为安慰剂效应非常弱甚至不存在,另一些研究则认为安慰剂效应是存在的, 但在不同临床背景下其强度有很大差异。
自1955年Beecher的《强大的安慰剂》出版之后,安慰剂治疗开始广泛被使用于双盲、随机对照临床试验,以降低临床试验观察偏倚的可能性。
(参考新浪医药新闻)
3.药物也有安慰剂效应
几项针对啮齿类的实验室研究却证明,动物身上的确会显示某种安慰剂效应。
研究者曾将一种有效的药物(如吗啡)搭配一种特定的味道或气息,然后他们证明,即使撤掉药物、只重现这种味道或气息,也能对啮齿类起到镇痛效果。
在这个例子中,安慰剂效应的来源是条件反射而非动物的期待,不过这或许也是人类安慰剂效应的部分原理。
正如专门研究非主流疗法的医学专家爱德华·恩斯特(EdwardErnst)所说:
“我们所认为的安慰剂效应,有一大部分在动物身上也发现了。
”
4.安慰剂对照实验
空白对照是在不加任何处理的“空白”条件下进行观察的对照。
如用某种可疑致癌物对动物进行诱癌实验,需要设立与实验动物同种属、同年龄、同性别、同体重的动物作为空白对照组,以排除本身自然患癌的可能影响。
临床上一般用“安慰剂”作为“空白”对照,即模拟剂,其物理特性如外观、大小、颜色、味道、气味尽可能与试验物一致,但不能含试验有效成分。
(参考果壳网)
03
什么是“双盲实验”?
为了避免出现这种偏差,在临床试验中还必须遵循“盲法原则”。
如果病人不知道但是研究人员(医生、护士和数据分析人员)知道谁服用的是新药谁服用的是安慰剂,这是“单盲”,但是如果研究人员和病人都不知道分组情况,则属于“双盲”。
双盲试验是指在试验过程中,测验者与被测验者都不知道被测者所属的组别(实验组或对照组),分析者在分析资料时,通常也不知道正在分析的资料属于哪一组。
旨在消除可能出现在实验者和参与者意识当中的主观偏差和个人偏好。
在大多数情况下,双盲实验要求达到非常高的科学严格程度。
单盲实验能检验安慰剂的作用,而双盲实验不仅能检验安慰剂,还能排除因实验人员的期望所导致的实验误差。
双盲是避免主观偏差的最好办法。
在双盲的情况下,分组情况由第三方人员掌握,医生、护士在“盲态”下给病人使用药物或安慰剂,观察疗效和收集病人的数据,然后把资料交给同样处于“盲态”的数据分析人员去分析。
只有在最后需要比较新药组与对照组的疗效时,才会解除“盲态”,让研究人员和病人知道分组情况。
有时候,通过其他方式(例如临床经验积累、仔细的观察)也能够发现药物的疗效,但是这样的发现往往是不可靠的,不足以得出科学的结论。
随机的、双盲的、有对照的临床试验虽然不是发现药物疗效的惟一方法,却是能够确定药物疗效的最可靠的方法。
在双盲实验下,没有了安慰剂和期望效应的作用,变量之间真正的关系在我们面前就会一览无余。
04
典型实验试题解析
试题:
(2014年新课标全国卷Ⅱ) 为了探究某种复方草药对某种细菌性乳腺炎的疗效是否与机体免疫功能增强有关,某研究小组将细菌性乳腺炎模型小鼠随机分为实验组(草药灌胃)、空白对照组(蒸馏水灌胃)和阳性对照组(免疫增强剂A灌胃),并检测免疫指标。
回答下列问题:
(1)研究发现:
实验组小鼠吞噬细胞的吞噬能力显著高于阳性对照组,极显著高于空白对照组。
这一结果至少可说明该草药增强了小鼠的非特异性免疫功能。
非特异性免疫的特点是______________。
(2)研究还发现:
实验组小鼠的T细胞含量显著高于空白对照组,与阳性对照组相近。
这一结果说明:
该草药可能通过提高小鼠的T细胞含量来增强其特异性免疫功能。
通常,在细胞免疫过程中,效应T细胞的作用是________。
(3)在特异性免疫中,T细胞可产生_____因子,受到抗原刺激的______细胞可在该因子的作用下,增殖分化为浆细胞,浆细胞产生_______,参与体液免疫过程。
答案:
(1)机体生来就有,不针对某一类特定病原体,而是对多种病原体都有一定的防御作用;
(2)识别并与被病原体入侵的宿主细胞紧密接触,可使之裂解死亡;(3)淋巴B抗体
解析:
(1)非特异性免疫人人生来就有,不针对某一类特定病原体,而是对多种病原体都有一定的防御作用。
(2)在细胞免疫过程中,T细胞受到抗原刺激后增殖、分化出大量的效应T细胞,效应T细胞可以识别并接触被病原体侵染的细胞(靶细胞),并使其裂解凋亡。
同时效应T细胞还可以攻击自身癌细胞,使其凋亡。
(3)体液免疫时,细胞受到抗原刺激后可以释放淋巴因子(白细胞介素-2),淋巴因子可以促使受到抗原刺激的B细胞(致敏B细胞)增殖分化产生浆细胞和记忆细胞,浆细胞分泌抗体,该抗体与刺激其产生的抗原进行特异性结合。
05
拓展:
药物的开发和应用过程简介
在一般人的心目中,要试验一种药物的疗效,是很简单的一件事。
只要找一批病人,对他们用药,看看能不能把他们的病治好,不就得了?
事实并非如此。
药物的推广应用需要多个环节,下面大致说一下药物研发从无到有到最后上市的流程。
1.临床前的研究
(1)药物靶点的确认:
这个是所有工作的开始。
只有确定了靶点,后续所有的工作才有展开的依据。
(2)化合物的合成:
这个阶段的工作主要负责新化合物的合成,现有化合物的结构改造和优化。
(3)活性化合物的筛选:
不是所有合成出来的化合物都能有理想的活性,在这个阶段需要通过生物实验手段筛选出初步有活性的化合物用作备选。
这些化合物叫先导化合物。
得到的活性数据可以结合化合物结构得到初步的构效关系分析。
构效关系可以有效的指导后续的化合物结构优化。
这一步工作主要在细胞实验层面展开。
同时也存在一个化合物对目标A靶点没有作用,却有可能对其他的B靶点C靶点有非常好的活性的情况,暂且不表。
(4)返回到
(2)进行下一步的化合物结构修饰得到活性更好的化合物。
(2)到(4)这是一个循环,直到我们得到了活性足够理想的化合物。
(5)评估药物的药理作用,安全性与毒性,药物的吸收、分布、代谢和排泄情况(ADME)。
这部分的实验需要在动物层面展开。
细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。
这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。
(6)制剂的开发:
制剂开发是药物应用的一个重要环节。
比如有的药胃肠吸收很差,就需要开发为注射剂。
有的药在胃酸里面会失去活性,就需要开发为肠溶制剂。
有的化合物溶解性不好,这也可以通过制剂来部分解决这个问题。
2.临床后的研究
(1)临床I期:
初步的临床药理学及人体安全性评价试验,为新药人体试验的起始期,又称为早期人体试验。
I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究,一般在健康受试者中进行。
其目的是研究人体对药物的耐受程度,并通过药物代谢动力学研究,了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律,为制定给药方案提供依据,以便进一步进行治疗试验。
。
(2)临床Ⅱ期:
为治疗作用初步评价阶段。
其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的,采用多种形式,包括随机盲法对照临床试验。
本期临床研究重点在于药物的安全性和疗效。
(3)临床Ⅲ期:
治疗作用确证阶段。
其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。
试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
本期试验的样本量要远大于比前两期试验,更多样本量有助于获取更丰富的药物安全性和疗效方面的资料,对药物的益处/风险进行评估,为产品获批上市提供支撑。
(参考XX文库)
图片来自于中国产业信息网
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- 实验 专题 药物 作用 计时 需要 考虑 环节