生化制药技术有机合成实验.docx
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生化制药技术有机合成实验
路环08生化制药技术2班指导教师张业
实验一:
胆通的合成
结构式:
胆通又名羟甲香豆素(Hyecromone),是一种胆病辅助治疗药。
基本原理:
药品:
间苯二酚、无水乙醇、H2SO4、乙酸乙酰乙酯。
操作:
间二苯酚5。
5g,加无水乙醇10mL溶解,滴加98%H2SO45mL,冷却。
滴加乙酸乙酰乙酯6。
5g(6。
5mL)。
室温反应2小时,倒入50mL冷水中。
静置,沉淀完全,抽滤,沉淀水洗近中性,干燥,称重。
MP:
188-192℃.
思考题:
本实验中,由间苯二酚制备胆通的反应不所学《药物全成反应》的哪一种反应类型?
实验三:
扑炎痛(Benorylate)的合成
化学结构:
化学名称:
2-(乙酰氧基)-苯甲酸-4-(乙酰氨基)苯酯(2-(Acetyloxy)benzoincacid-4-(acetylamino)benyl-ester),又名苯乐来(Benoral),解热安。
本品为白色结晶性粉末,无臭味,mp.174-178℃,不溶于水,易溶于热醇。
用于风湿性关节炎及其它发热而引起的中等疼痛的治疗,告别适用于儿童服用。
本品是乙酰水杨酸与对乙酰氨基苯酚形成的酯,合成系采用乙酰水杨酸与对乙酰氨基苯酚钠缩合而得。
合成路线:
仪器:
三品烧瓶、机械搅拌器、水泵、布氏漏斗、温度计、回流冷凝器。
药品:
阿斯匹林、二氯亚砜、吡啶、石蜡浴、无水丙酮、NaOH、95%乙醇。
操作:
一、乙酰水杨酰氯的制备:
将20g阿斯匹林、11mL二氯亚砜和4滴吡啶投入250mL三品烧瓶中,开动搅拌,天液体石蜡浴上缓缓升温为70℃(约50min)。
此时有气体产生,打开水泵,水速以气体不从烧瓶口逸出为度,维持70℃搅拌2。
5h,反应完毕,通过水泵减压除去未排尽的气体,得乙酰水杨酰氯,倾入干燥的100mL锥形并瓶内,加入无水丙酮20mL,混匀密封供下次实验用。
二、扑炎痛的制备:
将扑炎息痛20g、蒸馏水100mL加入装有搅拌、滴液漏斗和温度计的250mL三品烧瓶中。
在冰水浴上冷却至内温5-10℃之间在强烈搅拌下通过滴液漏斗缓缓滴加乙酰水杨酰氯(约40mL加完),溶液PH≥10。
加毕,于10℃左右搅拌反应2h,反应完毕,抽滤,水洗至中性,得粗品。
三、精制:
取粗品称重投入附有回流冷凝器的500mL圆烧瓶中,加8倍量(V/W)的95%乙醇,加溶解,放冷,加活性炭(按粗品重0。
5%),加热回流半个小时,趁热抽滤(布氏漏斗。
抽滤瓶预热),滤液自然放冷,待结晶完全析出后,抽滤,压干骼注量乙醇(95%)洗涤两次(母液回收)压干,干燥,测熔点(174-178℃),计算收率。
附注:
(1)制备酰氯时所用仪器、量具等均干燥,操作中切勿与水接触;吡啶公起催化作用,用量不得过多,多则影响质量和产量。
(2)本实验采用Schotten-Baunann方法酯化。
预习:
1.预习化学中有关酯化个儿在药物结构修饰中的作用和意义。
2.预习无水操作反应及反应中产生有害气体的常用吸引方法。
思考题:
1.制备酰氯时,食品、量具等为什么均应干燥无水?
2.Schotten-Baunann方法概念及机理?
3.什么叫拼合原理?
在药物化学中有什么意义?
实验四:
氟哌酸锌的制备
氟哌酸锌具有极强的抗绿脓杆菌的作用,除用于治疗烧伤外,还可以应用于制备具有长效抗感染作用的血管移植等方面,引起世人注目。
但制备氟哌酸银需要消耗白银,价贵且在制备过程中银易氧化成黑色氧化银,产品质量不易控制。
考虑到锌是机体必需的微量元素,能补偿机体的损失,维持锌平衡,从而增加机体抗感染和创面愈合的能力,且价廉、毒性低、使用更安全。
本品为微黄色粉末,干品吸湿。
一般以三水合物存在。
仪器:
电磁搅拌器、水泵、布氏漏斗。
药品:
氟哌酸、NaOH、ZnSO4
操作:
取氟哌酸4g(0.125moL/L),加入适量的蒸馏水,置水浴搅拌成混悬液,缓慢加入适量的NaOH溶液或氨水、碳酸氢钠、碳酸钠溶液。
待氟哌酸全溶后(PH=8-10),缓慢滴入10%ZnSO4溶液20mL(0.026moL/L),加毕后继续搅拌1-2小时,使反应完全,抽滤,滤饼用蒸馏水洗。
精制,60-70℃干燥即得。
思考题:
哪些操作将影响本实验的成功与产物收率?
实验五盐酸普鲁卡因的制备
一、目的要求:
1、通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,学习酯化、还原等单元反应。
2、掌握利用水和二甲苯共沸的原理进行酯化脱水操作。
3、掌握盐酸普鲁卡因成盐的条件和水溶性大的盐类用盐析法进行分离的操作及其精制方法。
4、熟悉化合物结构确证的常用方法,并对本品进行红外光谱、紫外光谱、核磁共振氢谱、碳谱的测定以确证本品的结构。
二、合成路线
三、操作步骤
(一)硝基卡因的制备
1、原料规格及配比
原料名称
规格
投料量
摩尔数
摩尔比
对硝基苯甲酸
C.P
15g
0.090M
1
β-二乙胺基乙醇
C.P
11g(12.5ml)
0.094M
1.044
二甲苯
C.P
95ml
2、操作
在装有温度计、分水器及回流冷凝器的250ml三颈瓶中加入对硝基苯甲酸、二甲苯和沸石,在搅拌下,加入β-二乙胺基乙醇,加热套加热维持内温144~146℃,回流带水6小时。
反应毕,撤去热源,放置冷却,析出固体。
倾出上清液,减压蒸除二甲苯。
残余物以3%的盐酸105ml溶解,并与三颈瓶中的固体合并,过滤,除去未反应的对硝基苯甲酸。
滤液用20%的氢氧化钠液调pH4.0~4.2,得硝基卡因液,供还原用。
(二)普鲁卡因的制备
1、原料规格及配比
原料名称
规格
投料量
摩尔数
摩尔比
硝基卡因盐酸溶液
自制
上步得量
0.090M
1
铁粉
35g
0.625M
2、操作在装有搅拌、温度计的250ml三颈瓶中,加入pH为4.0~4.2的硝基卡因液,在充分搅拌下于25℃分次加入活化铁粉,加毕,反应温度自动上升,保持40~45℃。
反应2小时。
过滤,滤渣以少量水洗两次,洗液与滤液合并,以稀盐酸(10%)酸化至pH5,滴加饱和硫化钠溶液至pH7.8~8.0,以沉淀反应液中的铁盐。
抽滤,滤液用少量稀盐酸酸化至pH6,加少量活性炭于50~60℃保温10分钟,抽滤。
滤渣以少量水洗一次,洗液与滤液合并,冷却至10℃以下,用20%的NaOH碱化至普鲁卡因完全析出为止(pH为9.5~10.5)。
过滤,水洗2次,压紧抽干,供成盐用。
(三)盐酸普鲁卡因的制备
1、原料规格及配比
原料名称
规格
投料量
摩尔数
摩尔比
普鲁卡因
自制
上步得量
1
盐酸
C.P
适量
1
食盐
精制品
适量至饱和
保险粉
C.P
适量
1
2、操作
(1)成盐
取上步制得的普鲁卡因置于干燥的小烧杯中,外用冰浴冷却,慢慢滴加浓盐酸至pH5.5。
加热至50℃,加精制食盐至饱和。
升温至60℃,加适量保险粉,加热至65~70℃。
趁热过滤,滤液冷却结晶,待冷至10℃以下过滤,得盐酸普鲁卡因粗品。
(2)精制
取上步粗品置洁净的小烧杯中,滴加蒸馏水至维持在70℃恰好溶解,加保险粉适量,于70℃保温10分钟,趁热过滤。
滤液自然冷却至有结晶析出,冰浴冷却使结晶完全。
过滤,用少量冷乙醇(0℃左右)洗涤,红外灯下干燥得盐酸普鲁卡因成品。
m.p153~157℃。
(3)结构确证
取经干燥的精品适量,进行红外光谱、紫外光谱、核磁共振氢谱、碳谱的测定,并对图谱进行解析以确证本品的结构。
四、注意事项
1、酯化反应是一可逆反应,本反应利用水与二甲苯共沸的原理,将生成的水不断除去,打破平衡,使酯化反应趋于完全,故酯化所用的药品、仪器应事先干燥。
2、二甲苯必须除尽,否则,残留在二甲苯中的对硝基苯甲酸将影响产品质量。
3、铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈,其方法为:
取铁粉35g,加水75ml、浓盐酸1ml,加热至微沸,以倾泻法用水洗至中性,置水中保存待用。
4、用活化铁粉还原硝基的反应系放热反应,铁粉应分次加入,以免反应过于激烈。
加完后温度自然上升,注意不得超过70℃(必要时可冷却),待其降至45℃进行保温反应。
反应过程中颜色变化为:
绿-棕-黑,若不转棕黑色,可能系反应尚未完全,可补加适量铁粉,继续反应一段时间。
5、盐酸普鲁卡因水溶性很大,所用仪器必须干燥,用水量亦应严格控制,否则影响效率。
6、在成盐操作中,应严格控制pH5.5,以免芳氨基成盐。
7、保险粉为强还原剂,可防止芳氨氧化,同时可除去有色杂质。
以保证产品色泽洁白;若用量过多,则成品含硫量不合格。
实验六扑热息痛的制备
一、目的要求
1、通过扑热息痛的制备,熟悉乙酰化反应的基本原理和具体操作。
2、了解固体化合物精制的常用方法,掌握扑热息痛的精制方法。
3、对最终产品进行红外光谱、紫外光谱、核磁共振氢谱、碳谱的测定以确证本品的结构,并对上述图谱进行解析,掌握结构确证的具体过程。
二、基本原理
对氨基酚与醋酸经乙酰化反应生成对乙酰氨基酚,反应式如下:
常用的乙酰化剂有醋酸、醋酐、乙酰氯等。
使用醋酸时,由于该反应为可逆反应,水分的存在不利于正反应的进行,为使反应完全,要蒸除稀醋酸。
三、主要原料
四、操作步骤
(1)合成
将10g对氨基酚及16ml冰醋酸依次加入50ml三颈瓶中,加热套上加热回流1小时,(温度约120℃~122℃)。
蒸除稀醋酸至内温150℃,然后再加冰醋酸8ml,同上法回流1小时后,蒸除稀醋酸至内温150℃。
停止蒸馏,降温至120℃,反应完毕,于反应物中加水30ml,振摇使其溶解后,加人活性炭1g,煮沸脱色,趁热过滤,将滤液冷却至5℃,析出结品,过滤,得粗品。
(2)精制
将粗品移入100ml烧杯中,加水40ml,加10%亚硫酸氢钠液0.5ml。
加热,溶解后,加入活性炭1g煮沸,趁热过滤。
滤液冷却至5℃,析出结晶,过滤、烘干,即得扑热息痛。
如颜色深可再精制。
扑热息痛为白色结晶或结晶性粉末,味微苦,熔点168~171℃,微溶于冷水,易溶于热水。
(3)结构确证
取经干燥的精品适量,进行红外光谱、紫外光谱、核磁共振氢谱、碳谱的测定,并对图谱进行解析以确证本品的结构。
五、注意事项
1、反应阶段所用仪器需干燥后才可以使用。
2、趁热过滤前仪器需预热,防止结晶阻塞。
3、冰醋酸是腐蚀性液体.使用时要注意安全。
六、思考题
1.试比较冰醋酸、醋酐、乙酰氯三种乙酰化剂的优缺点,工业生产上为何以醋酸为此反应的主要酰化剂?
2.精制产品时选水为溶剂有哪些必要条件?
应注意哪些操作上的问题。
实验七维生素K3的制备
一、目的要求
熟悉维生素K3的制备方法。
二、基本原理
以β–甲基萘为原料,经氧化反应制得β–甲基萘醌,再经亚硫酸氢钠发生加成反应而得到维生素K3,反应式如下:
三、主要原料及规格
1.β–甲基醌的制备
药品名称
规格
摩尔数
摩尔比
用量
β–甲基萘
cp
0.032
1
5g
铬酐
cp
0.225
6.4
225.5g
冰醋酸
cp
0.61
17.4
35mL
水
常规水
1.25
35.7
22.5mL
2.维生素K3的制备
药品名称
规格
摩尔数
摩尔比
备注
β–甲基醌
自制
1
172.17
亚硫酸氢钠
98%
2
104.06
乙醇
95%
14
46.07
水
蒸馏水
14
四、操用步骤
1.β–甲萘醌的制备
在装有搅拌器、温度计和滴液漏斗的三颈瓶中,加入β–甲基萘、冰醋酸,在搅拌下将固体全部溶解,内温控制在40℃以下。
缓缓滴加铬酐与等水的混合溶液,保持温度在35-40℃保温30分钟,升温到70℃保温45分钟,再生温到85℃保温15分钟。
将反应物倾入200mL冰水中,不断搅拌,使甲萘醌全部析出,过滤、滤饼重复用水洗至水无酸味,滤干得β–甲萘醌。
(m.p103-105℃)
2.维生素K3的制备
将β–甲萘醌放入装有电磁搅拌器、500mL锥形瓶中,加入1/2的乙醇,慢慢加入亚硫酸氢钠饱和水溶液,搅拌均匀,温度不得超过40℃,继续搅拌反应1小时,取少量反应物滴入水中,若能完全溶解即到达终点,再加入1/2/量的乙醇搅拌30分钟,冷却至10℃以下,过滤、抽干、滤饼用少量乙醇洗涤,得到维生素K3粗品。
3.精制
在装有搅拌器,冷凝器和温度计的三颈瓶中,将粗品加入,再加入四倍粗品量的乙醇,少量的亚硫酸氢钠及活性碳,在60-65℃回流30分钟,趁热过滤,滤液冷却至10℃以下,析出结晶,用少量乙醇洗涤,70℃以下干燥,得维生素K3精品。
五、注意事项
1.氧化反应是剧烈的放热反应,应冷却,以避免温度过高产生副产物。
2.六价铬有毒,铬酐与乙醇在一起危险。
3.冰醋酸有一定的腐蚀性。
六、思考题。
1.有机反应中。
常用的氧化剂有哪些?
2.氧化反应应注意哪些安全问题?
实验八丙戊酸钠的制备
一、目的与要求
通过本实验进一步掌握烃化、脱羧、水解等反应原理以及具体的实验操作方法。
经熔点测定法和高效液相色谱法进行产品质量监测。
二、合成路线
三、操作步骤
(一)二丙基丙二酸二乙酯的制备
1.原料规格及配比
原料名称
规格
分子量
摩尔数
投料量
备注
丙二酸二乙酯
cp
160
1
16mL
溴丙烷
cp
123
2
24mL
乙醇钠
cp
64
2
13g
氢氧化钾
cp
盐酸
cp
少量
2.操作步骤
在装有搅拌器、滴液漏斗的250mL三颈瓶中加入13g乙醇内,用滴液漏斗加入丙二酸二乙酯16mL,逐渐加入溴丙浣24mL,(约30分钟滴完)回流3小时,放冷,除去生成的溴化钠,再继续回收乙醇至无水乙醇流出,残留物用水溶解,转入分液漏斗中,用乙醚提取3次(每次20mL),合并乙醚液,用水洗一次,用无水硫酸钠干燥,蒸除乙醚,残液在油浴上蒸馏收集沸点218-222℃的馏出物。
(二)水解
将二丙基丙二酸二乙酯:
40%KOH溶液:
乙醇:
浓HCL=1:
3.4:
1.34:
3.53,溶液混合搅拌,回流4小时,回收乙醇,冷却、用浓HCL酸化至PH,放置、过滤、干燥、得二丙基丙二酸白色结晶,熔点150-155℃。
(三)消除反应
在反应瓶中加入二丙基丙二酸,加热至内温180℃,反应物渐渐融化,逸出大量二氧化碳气体,待反应物全部溶解至二氧化碳气体逸出完止。
减压蒸馏,收集120-156℃,得ɑ-正丙基戊酸。
(四)成盐
ɑ-正丙基戊酸:
氢氧化钠:
水=1:
0.292:
1。
在反应瓶中加入ɑ-正丙基戊酸,在搅拌下滴加氢氧化钠水溶液至PH8-9。
继续搅拌反应30分钟,加热浓缩至干,得ɑ-正丙基戊酸钠粗品。
再加1.5倍的乙酸乙酯回流15分钟,放置自然结晶,过滤、干燥、得丙戊酸钠精品。
四、注意事项
1.乙醚是易燃试剂,使用过程中应注意安全,严禁使用明火。
2.丙基戊酸钠为白色粉末状结晶,吸水性极强,应放在干燥密闭的容器里。
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