ARCHBR专家共识白皮书PCI患者高危出血定义解读.docx

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ARCHBR专家共识白皮书PCI患者高危出血定义解读

2019ARC-HBR专家共识白皮书:

PCI患者高危出血定义解读

  经皮冠状动脉介入治疗（PercutaneousCoronaryIntervention，PCI）已经成为冠心病治疗的重要手段，PCI术后需要接受双联抗血小板治疗（DualAntiplateletTherapy，DAPT）以降低支架内血栓风险，而抗栓治疗后继发出血又成为DAPT最常见的非心脏并发症。

医疗保健系统研究网络（HealthCareSystemsResearchNetwork，HCSRN）的一项注册研究纳入了8371例患者，所有患者均植入第一代药物洗脱支架（DrugElutingStent，DES），在术后12个月内有4.8％的患者因发生严重出血事件而住院治疗，其中58.3％的住院原因是胃肠道出血[1]。

PCI术后出血与死亡、心肌梗死、卒中等不良事件风险增加相关[1，2]。

ADAPT－DES研究纳入了8577例PCI患者，平均随访300天，535例（6.2％）患者发生出血事件，其中胃肠道出血最常见（61.7％），术后发生出血事件与全因死亡率（13％vs.3.2％；P＜0.001）、出院后急性心肌梗死（HR:

1.92;p=0.009）和2年死亡风险（HR5.03；P＜0.0001）增加相关[3]。

尽管多种原因与PCI术后出血有关，目前还没有公认准确的危险分层方法预测和评估PCI术后出血风险，即便是大型随机对照试验的入选和排除标准对高危出血风险（HighBleedingrisk，HBR）的定义也不一致。

因此，如何准确定义PCI术后患者的高危出血风险对于指导临床治疗至关重要。

  高出血风险学术研究联盟（TheAcademicResearchConsortiumforHighBleedingRisk，ARC－HBR）是由研究团体、监管机构和医生科学家组成的学术组织，专注于PCI相关出血的防控研究。

欧洲心血管研究中心（CardiovascularEuropeanResearchCenter）组织包括美国食品药品管理局、日本药品和医疗器械局、欧洲公告机构以及制药和医疗器械行业在内的多领域专家分别于2018年4月在华盛顿特区和2018年10月在法国巴黎举行了两次讨论会，随后于2019年5月在EuropeanHeartJournal和Circulation同步在线发表了关于PCI患者高危出血定义的专家共识白皮书，ARC－HBR专家共识结合最新的临床研究证据对PCI患者高危出血风险的危险因素进行了全面系统总结分析，给出了接受PCI治疗患者高危出血风险的实用性定义，旨在帮助医务工作者识别接受PCI治疗的HBR患者及提高临床研究数据收集和报告的一致性和质量[4，5]。

一、ARC－HBR专家共识形成的背景

  冠状动脉支架和抗血小板治疗的现代临床试验由于纳入研究人群的局限性导致其结论不适用于接受PCI治疗的HBR患者。

较早期的ENDEAVORII（2006）、RESOLUTEUS（2011）、SPIRITIII（2008）和PLATINUM（2011）研究均排除了不能长期接受DAPT的患者，即便是最近发表的EVOLVEI（2015）、BIONICS（2017）和BIOFLOWV（2017）研究也完全排除了重度肾功能不全、凝血功能异常以及既往合并出血或卒中病史等公认的HBR患者。

虽然ISAR－TEST－4（2009）、HOSTASSURE（2014）、SORTOUTII（2010）和BIO－RESORT（2016）等研究纳入标准相对宽泛一些，但实际上仍把不能接受长期DAPT的患者排除在外。

这些奠定DAPT在PCI围手术期二级预防重要地位的研究一致的排除了HBR患者，因此其结论仅适用于低危出血患者，不能推论到HBR患者，对指导接受PCI的HBR患者临床治疗策略和风险评估的应用价值有限。

  缩短接受PCI治疗的HBR患者DAPT持续时间能够降低出血风险，对于植入第二代DES或生物可吸收聚合物涂层DES治疗的HBR患者，DAPT持续时间缩短至1－6个月可能是合理的。

LEADERSFREE,ZEUS－HBR和SENIOR研究旨在回答短期（1~6个月）DAPT治疗的有效性和安全性。

LEADERSFREE和ZEUS－HBR研究纳入了PCI术后接受DAPT治疗持续时间1个月的患者，随访1年发现BARC3~5型出血发生率为7.3％和4.2％，而SENIOR研究中患者（DAPT持续时间1~6个月）出血发生率为3.5％。

尽管这三项研究的目标是纳入HBR患者，但入选标准各不相同，纳入标准异质性较大：

（1）这三项研究均纳入了一定数量的老龄患者（分别为64％,51％,100％）和服用抗凝药物治疗的患者（分别为36％,38％,18％），但对老龄的定义不一致；

（2）LEADERSFREE研究包含了19％的肾功能不全患者和16％近期拟行外科手术的患者，SENIOR研究则排除了既往出血性卒中的患者。

因此，这种出血风险差异归因于临床试验入组患者高危出血因素的异质性，ARC－HBR专家写作组认为有必要对接受PCI的HBR患者进行统一准确的定义。

  本专家共识首先分析比较了目前6个用于预测PCI术后出血风险的评分模型（REACH、DutchASAScore、DAPT、PARIS、PRECISE－DAPT和BleeMACS），认为：

（1）尽管这些评分均把老龄作为高危出血因素，但是老龄的界限值以及年龄对出血的权重并不一致；

（2）贫血是PCI术后DAPT相关出血的高危因素，DutchASAScore、PARIS、PRECISE－DAPT和BleeMACS评分均纳入了贫血，但对贫血的定义不一致，而REACH和DAPT评分均未将贫血作为高危出血因素；（3）这些评分均没有包含一些显著增加PCI术后DAPT出血风险的临床情况，比如严重肝病、出血体质、血小板减少症、服用非甾体抗炎药物和近期拟行外科手术，尽管这些合并症发生率较低（图1）。

ARC－HBR专家共识写作组认为这些评分的差异和局限性来源于临床试验入组患者的异质性、对出血高危因素的权重赋值以及出血的定义不同。

图1经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后出血风险增加的相关因素

二、PCI患者高危出血风险的定义 

  2011年，出血学术研究会（BleedingAcademicResearchConsortium，BARC）提出了出血终点的定义和BARC出血分型[6]，该分型在临床研究设计中获得了广泛的认可和应用。

ARC－HBR专家共识将HBR定义为1年BARC定义的3型或5型出血风险≥4％，或1年颅内出血（Intracerebralhemorrhage，ICH）风险≥1％。

ARC－HBR专家共识提出了高出血风险的20条标准，包括11项主要标准和6项次要标准，主要标准被定义为1年BARC3或5型出血发生率≥4％或ICH风险≥1％的出血风险因素，次要标准被定义为1年BARC3或5型出血发生率＜4％的出血风险因素。

如果患者满足至少1条主要标准或2条次要标准，则可以定义为PCI术后高危出血风险人群（表1）。

表1经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后高出血风险（HBR）定义的主要标准和次要标准

  注：

*不包括血管保护剂量的口服抗凝药物；活动性恶性肿瘤定义为12个月新确诊的恶性肿瘤和/或正在接受抗肿瘤治疗（包括外科手术、化疗或放疗）；§美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）卒中评分≥5

三、PCI术后HBR定义的标准解读

  ARC－HBR专家共识在回顾临床证据的基础上，将表1中的ARC－HBR主要标准和次要标准中的13项PCI术后出血风险因素分别进行详细说明，虽然衰弱、种族差异、急性冠脉综合征和患者DAPT依从性并没有纳入ARC－HBR主要标准和次要标准，但ARC－HBR专家共识也强调了其重要性。

这些PCI术后出血风险因素大致可分为患者因素、药物因素和非药物因素（表2）。

表2经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后出血风险因素

（一）HBR患者因素

  1.老龄

  ARC－HBR专家共识将年龄≥75岁列为PCI患者HBR定义的次要标准。

随着人口老龄化，接受PCI治疗的老年患者越来越多，但绝大多数临床试验均排除了老年人，使得年龄对于PCI术后出血风险评估的证据有限。

LEADERSFREE和SENIOR研究均发现老龄是PCI术后出血的高危因素，老年患者（≥75岁）PCI术后1年BARC3~5型出血发生率高于入组患者总体发生率（7.8％vs.3.2％）。

ACUITY研究数据显示，接受PCI的患者在年龄＜55岁、55~64岁、65~74岁和≥75岁年龄组的大出血发生率分别为3.4％、5.1％、5.5％和11.8％[7]。

ARC－HBR专家共识写作组指出，PCI术后出血风险随着年龄的增长而增加的原因在于老年患者常有更多的临床合并症，但专家共识同时也强调生物年龄和实际年龄可能不同，具体风险需要个体化分析。

  2.慢性肾脏病

  ARC－HBR专家共识以慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）分期而不是eGFR作为PCI患者HBR定义的标准，严重或终末期慢性肾脏病CKD（eGFR＜30mL/min）为ARC－HBR主要标准，中度CKD（eGFR30－59mL/min）为ARC－HBR次要标准。

约60％接受PCI的患者eGFR＜60mL/min，但现行的临床试验均把重度CKD（eGFR＜30mL/min）排除在外。

CKD是PCI术后出血的独立危险因素，可能与抗栓药物肾脏清除降低有关。

PRODIGY研究比较了不同程度的CKD以及不同疗程DAPT（6个月或24个月）对PCI术后出血的影响，研究结果发现轻中度CKD并不增加PCI术后DAPT持续时间6个月或24个月出血风险，但重度CKD患者DAPT持续时间24个月出血风险显著增加[8]。

ARC－HBR专家共识特别强调，对CKD患者出血风险的解读需要权衡缺血风险，并指出DAPT评分没有将CKD列为出血预测标准也是考虑了PCI术后DAPT缺血风险获益抵消了出血风险。

  3.贫血

  血红蛋白水平（Hb）＜11g／dL被认为是ARC－HBR的主要标准。

男性Hb为11~12.9g/dL，女性Hb为11~11.9g／dL被认为是ARC－HBR的次要标准。

一项纳入44项研究的Meta分析（n＞230,000）发现，16％的患者存在WHO定义的贫血且其PCI术后出血风险增加2倍[9]。

RENAMI注册研究中（新型P2Y12受体拮抗剂普拉格雷或替格瑞洛），接受PCI的急性冠脉综合征患者1年BARC3~5型出血发生率显著高于无贫血患者（5.4％vs.1.5％;P=0.001）[10]。

因此，基线贫血是PCI术后重要的出血预测因素，DutchASAScore、PARIS、PRECISE－DAPT和BleeMACS等出血风险评分模型中纳入了该因素。

此外，接受PCI患者未来出血风险与贫血的严重程度密切相关，因此，本专家共识依据Hb水平分为ARC－HBR的主要标准和次要标准。

  4.既往出血或输血史

  在过去6个月内（或在任何时候如果复发）发生需要住院或输血的自发性（非颅内）出血是ARC－HBR主要标准，PCI术前6~12个月发生需要住院或输血的第一次自发性（非颅内）出血是ARC－HBR次要标准。

目前关于既往有出血或输血史的PCI术后患者服用DPAT后出血风险的临床研究较为缺乏。

有研究表明，急性消化性溃疡患者服用阿司匹林后再出血发生率为10.3％；需要急性输血患者，其未来发生再出血风险较高。

CHAMPION研究显示，PCI围手术期出血风险与既往出血严重程度有关，因严重出血而输血的患者，术后30天和1年死亡率较高[11]。

因此，ARC－HBR专家共识将发生需要住院或输血的自发性（非颅内）出血定义为主要标准。

然而在真实世界中，出血部位不同，其预后明显不同，本专家共识的局限性在于没有对既往出血部位和严重程度进行细化，仅强调了非颅内出血。

因此，需要有更多的临床证据支持ARC－HBR标准细化。

  5.血小板减少症

  ARC－HBR专家共识将中度或重度基线血小板减少症（血小板计数＜100ⅹ109／L）列为ARC－HBR主要标准。

血小板减少症分为轻度（100~149ⅹ109／L），中度（50~99ⅹ109／L）和重度（＜50ⅹ109／L）。

不同于PCI术后获得性血小板减少症，基线血小板减少指的是PCI术前血小板减少，其发生率在美国和日本分别为2.5％和1.5％，但临床试验均排除了血小板减少症。

一项来自美国全国住院患者样本（NIS）数据库的研究发现，PCI术后出血发生率在血小板减少症患者中更高，而且与长期出血事件明显相关[12]。

本专家共识定义HBR依据的仍然是血小板减少的程度，没有考虑血小板减少的病因，不同原因的血小板减少症，其出血风险也不同[13]。

  6.慢性出血体质

  有临床意义的慢性出血体质被列为ARC－HBR主要标准。

本专家共识列出了常见的慢性出血性疾病，如血小板功能障碍、血管性血友病、遗传或获得的凝血因子缺乏、或凝血因子的获得性抗体等。

ARC－HBR专家共识认为出血性疾病患者发生出血事件最重要和最可靠的预测因素是个人出血史，可以通过出血调查问卷进行评估。

同时专家共识也提出了该定义标准的局限性：

由于缺乏真实世界数据且此类疾病在接受PCI患者中发病率较低，尚不能依据慢性出血病因或严重程度进行准确定义。

  7.肝硬化合并门静脉高压

  存在肝硬化伴门静脉高压被列为ARC－HBR的主要标准，这类PCI术后的患者接受抗血栓治疗后如果发生出血并发症可能是致命的。

慢性肝病的出血风险可能与出凝血功能障碍（凝血因子缺乏、血小板减少、血小板功能障碍或纤维蛋白溶解增加）或门静脉高压患者食管静脉曲张有关。

美国NIS注册研究（n=4376,950）数据显示，肝病是接受PCI患者院内消化道出血的独立预测因素（OR2.59，95％CI2.22－3.02，P＜0.001）[14]。

这可能与患者在基线是存在高危出血危险因素有关，因为在另一项NIS关于PCI手术的回顾性研究中（n＝1051252），26.0％的肝硬化患者在基线时出现凝血功能障碍，20.5％患有贫血，3.9％患有血液系统或实体恶性肿瘤[15]。

尽管在一些DES和DAPT临床试验中使用Child－Pugh和Mayo终末期肝病标准作为排除标准，但这些评分本身并不用于预测出血风险的评估。

  8.恶性肿瘤

  活动性恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）被认为是ARC－HBR的主要标准。

ARC－HBR专家共识将活动性恶性肿瘤定义为在过去12个月内的诊断或正在进行的恶性肿瘤治疗（包括手术、放疗、化疗或免疫疗法），而将完全缓解或仅需要维持治疗的恶性肿瘤定义为非活动性恶性肿瘤。

LEADERSFREE和TRILOGYACS研究数据显示，既往恶性肿瘤病史和新诊断恶性肿瘤均与PCI术后高出血风险有关，可能与肿瘤局部侵袭或使用抗肿瘤药物相关。

此外，胃肠道恶性肿瘤明显增加PCI术后服用DAPT期间的消化道出血风险。

最新一项来自美国全国住院病人样本数据库的研究，纳入了6571034例PCI术后的患者（2004－2014年），该研究发现新诊断和既往有恶性肿瘤病史的比例分别为1.8％和5.8％，结肠癌和前列腺癌与PCI术后出血显著相关，而乳腺癌并不增加PCI术后出血风险[16]。

这项研究也证明了PCI术后出血风险与肿瘤的发生部位、是否发生转移以及肿瘤的分期有关，但是由于缺少充分的数据支持，本专家共识并没有将这些重要因素纳入定义标准中，期待未来的研究能够提供更加充分的证据支持。

  9.既往缺血性卒中或颅内出血病史

  本专家共识将在PCI术前6个月内的脑动静脉畸形（brainarteriovenousmalformation，bAVM），既往颅内出血（ICH）以及中度或重度缺血性卒中史（NIH卒中量表评分≥5）列为ARC－HBR主要标准，任何时间内的缺血性卒中列为ARC－HBR次要标准。

卒中在SCAAR和NCDRCath－PCI登记注册研究中的发生率分别为6％和12％，绝大多数DES和DAPT的临床试验均排除了6个月内卒中病史的患者。

LEADERSFREE、ZEUS－HBR和SENIOR，以及TRITON和PLATO研究虽然纳入了缺血性卒中，但排除了出血性卒中。

ASA/AHA指南建议卒中24小时内启动DAPT（阿司匹林和氯吡格雷）进行早期二级预防，但不建议用于轻微卒中或短暂性脑缺血发作后的常规长期二级预防。

对于合并严重卒中、既往ICH和bAVM的患者，目前缺乏服用DAPT治疗后出血风险的前瞻性数据。

一项纳入2525例bAVM患者的荟萃分析显示，首次和复发ICH的年风险为1.3％和4.8％。

本专家共识指出，虽然bAVM患者的ICH长期风险较高，但目前缺乏bAVM患者接受抗血小板治疗后出现ICH的循证医学证据。

（二）HBR药物因素

  1.口服抗凝药物

  ARC－HBR专家共识将需要使用口服抗凝药物（华法林或新型口服抗凝药）列为PCI患者HBR定义的主要标准。

接受PCI治疗的患者常合并心房颤动，或者因共存静脉血栓性疾病需要接受三联抗栓治疗，从而增加PCI术后出血风险。

WOEST研究发现双联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）和三联抗栓（阿司匹林+氯吡格雷+华法林）的出血风险分别为6.5％和12.7％（HR,0.49;P=0.011）。

PIONEERAF－PCI和RE－DUALPCI研究发现双联抗栓治疗方案（氯吡格雷+立伐沙班、氯吡格雷+达比加群）的出血风险显著低于三联抗栓治疗方案（阿司匹林+氯吡格雷+华法林）。

本共识强调三联抗栓治疗的出血风险与抗凝药物种类和药物剂量有关，且药物服用持续时间和肾功能情况也会影响PCI术后出血风险。

  2.长期口服非甾体抗炎药物或者类固醇药物

  ARC－HBR专家共识将长期使用类固醇或口服非甾体抗炎药物（NSAIDs）（定义为计划每日摄入量≥4天／周）列为ARC－HBR次要标准。

类固醇和NSAIDs类药物显著增加上消化道出血风险，LEADERSFREE和ZEUS－HBR研究纳入了少量上述患者（分别为3％和2.8％），但并没有提供这部分患者出血发生率。

  （三）HBR非药物因素

  1.PCI术后拟行非心脏大手术

  PCI后服用DAPT期间拟行不可延迟的大手术被列为ARC－HBR主要标准。

PCI术后1年内，多达17％的患者接受了侵入性诊疗手术。

该共识指出，术前是否停用DAPT需要权衡出血风险与支架内血栓风险。

需要考虑的因素包括：

（1）PCI与非心脏手术的先后关系；

（2）手术是否可以延迟；（3）手术过程特有的预期出血风险；（4）停用DAPT所带来的潜在血栓风险。

不同的非心脏手术出血风险不同，围手术期停服与恢复DAPT的时间各异，ARC－HBR专家共识没有对此进行具体定义，仅将PCI后服用DAPT期间拟行不可延迟的大手术列为主要标准。

是否有必要根据不同类型的非心脏外科手术将主要标准区分为主要标准和次要标准值得商榷。

  2.近期大手术或创伤后

  PCI术前30天内的大手术或严重创伤被认为是ARC－HBR主要标准。

大的非心脏手术后围手术期心肌梗死的发生率高达10％，但大手术或创伤后紧急PCI术的出血发生率不但与手术、创伤的种类有关，也与不同的手术策略相关。

因为循证医学证据有限，ARC－HBR专家共识并没有阐述推荐的原因，也没有对该ARC－HBR主要标准进行细化。

  除了上述ARC－HBR主要标准和次要标准，专家共识撰写组也提到了衰弱、种族、急性冠脉综合征和DAPT依从性。

易于跌倒、无法行走或体位性低血压导致的衰弱状态可能会增加出血风险。

急性冠脉综合征患者往往需要强化抗栓治疗，也增加出血风险。

虽然不遵医嘱服用DAPT会增加血栓并发症风险，但不按照建议时间停DAPT也会增加出血风险。

由于定义不够规且统一或缺乏相应的循证医学证据，上述出血风险因素并未被纳入ARC－HBR主要标准和次要标准。

但本共识强调了这些出血风险因素在PCI术后高危出血风险评估中的重要性，呼吁更多的研究证据能够优化ARC－HBR定义。

  总之，定义高危出血风险是平衡HBR患者接受PCI治疗后风险和获益的第一步。

ARC－HBR专家共识在文末再一次说明了制定PCI高危出血风险定义的目的，即提供一个具有可操作性的定义框架来评估PCI术后患者出血风险，期望使用统一的定义对每一位患者进行个体化评估，促进医学进步、创新和质量控制举措。

ARC－HBR撰写专家组呼吁临床试验申办者和实施者考虑在临床研究中使用ARC－HBR定义报告BARC3或5型出血发生率，并使用ARC－HBR主要标准和次要标准进行危险分层，以便对PCI术后HBR患者的出血风险进行统一、全面的评估。

参考文献：

略