肌醇应用于多囊卵巢综合征不孕患者的相关研究进展全文.docx
- 文档编号:11092699
- 上传时间:2023-02-25
- 格式:DOCX
- 页数:9
- 大小:21.51KB
肌醇应用于多囊卵巢综合征不孕患者的相关研究进展全文.docx
《肌醇应用于多囊卵巢综合征不孕患者的相关研究进展全文.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《肌醇应用于多囊卵巢综合征不孕患者的相关研究进展全文.docx(9页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
肌醇应用于多囊卵巢综合征不孕患者的相关研究进展全文
2022肌醇应用于多囊卵巢综合征不孕患者的相关研究进展(全文)
摘要
多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是一种多因素导致的内分泌及代谢疾病,常伴有胰岛素抵抗、月经周期紊乱和生育障碍等症状,占无排卵性不孕症的75%。
目前多项临床研究证实,肌醇可以改善PCOS患者内分泌及代谢情况,改善高雄激素血症、氧化应激异常及妊娠结局,且以肌肉肌醇∶D-手性肌醇为40∶1的比例治疗效果最佳。
另外,以肌醇为基础的联合用药对PCOS患者也有一定的治疗效果,如二甲双胍、枸橼酸氯米芬及口服避孕药等与肌醇的联合用药。
此外,针对PCOS患者肌醇耐受的问题,也有研究进行了探索,本文就此展开综述。
【关键词】多囊卵巢综合征;不孕症;肌醇;联合用药;妊娠结局
多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是一种多因素导致的内分泌性疾病,可引起代谢功能障碍、月经周期紊乱和生育障碍,影响着7%~14%的育龄期女性[1],临床主要表现为慢性无排卵,稀发排卵,甚至闭经;痤疮、多毛、高雄激素血症;超声提示多囊卵巢[2],常伴有肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高促黄体生成素(luteinizinghormone,LH)血症[3],约占无排卵性不孕症的75%,成为不孕的一个重要因素。
目前认为,造成PCOS患者不孕的原因有以下两点:
①PCOS患者体内LH异常分泌和卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)降低,诱发雄激素异常升高和胰岛素抵抗,卵泡过早发育停止甚至停止排卵[4-5];②高LH分泌的持续作用促进卵巢间质血管增生,卵巢间质血流增加,氧代谢增强和活性氧产生增多,从而引起氧化应激,对卵母细胞成熟、受精、胚胎发育及妊娠过程产生不利影响[6-7]。
目前PCOS无有效的治愈方案,以生活方式调整和对症治疗为主。
口服避孕药可调整PCOS患者月经周期,来曲唑或枸橼酸氯米芬是PCOS患者促排卵的一线药物,二甲双胍是胰岛素抵抗PCOS患者长期药物治疗的首选药[8-9]。
近年来多项研究表明,肌醇对PCOS患者有良好的治疗效果,其作为胰岛素增敏剂可以改善PCOS患者胰岛素抵抗和高胰岛素血症,进而改善PCOS患者的内分泌及代谢情况,促进PCOS患者卵母细胞成熟,改善胚胎质量等[8,10]。
因此,本文对肌醇及其在PCOS不孕患者中具体应用的相关研究进展进行综述。
一.肌醇的生理作用和对PCOS患者的作用机制
肌醇是六羟基环己烷,广泛分布于哺乳动物组织和细胞[11],以游离形式存在于细胞内或作为磷脂或肌醇磷酸衍生物的结合成分(如三磷酸肌醇等)存在于质膜中。
对细胞生长、生存及胰岛素及FSH激素活动等至关重要[2,12]。
肌醇多从食物中摄取,经肠道吸收,最终由肾脏排泄[13]。
肌醇有9种异构体,最常见的是肌肉肌醇和D-手性肌醇(D-chiro-inositol,DCI)。
在人体中,肌肉肌醇可以被转化为肌肉肌醇磷酸聚糖(inositolphosphoglycan,IPG),DCI可以被转化为DCI-IPG,肌肉肌醇-IPG和DCI-IPG都是参与胰岛素信号转导的第二信使,肌肉肌醇-IPG主要调节葡萄糖转运蛋白的激活和葡萄糖利用,而DCI-IPG参与糖原合成[14-16]。
Baillargeon等[17]研究显示PCOS患者血清DCI水平降低,DCI-IPG生成减少,DCI-IPG胰岛素第二信使缺陷可能导致胰岛素信号转导障碍,进而引起胰岛素抵抗。
正常生理条件下,体内肌肉肌醇与DCI的浓度呈现动态平衡的关系,血浆中肌肉肌醇/DCI为40∶1,卵泡液中为100∶1,肌肉肌醇可以通过NAD+/NADH依赖性差向异构酶酶促转化为DCI。
肌肉肌醇主要存在于卵巢组织中,但PCOS患者卵泡液中DCI含量增高,肌肉肌醇浓度降低,肌肉肌醇与DCI在卵巢组织中比例失衡。
在高胰岛素血症刺激下,PCOS患者卵巢组织中NAD+/NADH依赖性差向异构酶活性异常,导致DCI产生过多和肌肉肌醇消耗性衰竭,进而导致卵泡液中肌肉肌醇低浓度与DCI高浓度,DCI被认为是一种芳香化酶抑制剂,芳香化酶是一种参与雄激素向雌激素转化的酶,因此,卵巢中过量的DCI抑制雄激素向雌激素转化,从而造成雄激素堆积,影响卵泡发育、成熟及卵子质量[10,16,18-19]。
目前有研究者认为,PCOS的发生与氧化应激增加有关。
研究显示,PCOS患者高血糖状态会增加外周血白细胞产生活性氧,引起炎症反应,诱发胰岛素抵抗和高雄激素血症[20-21]。
PCOS患者存在红细胞膜改变引起的全身炎症状态和全身的氧化还原损伤,而肌醇可以增强胰岛素的活性,从而改善PCOS患者氧化应激异常情况[22]。
另外,PCOS患者体内LH水平升高与血管内皮相关生长因子(vascularendothelium-associatedgrowthfactor,VEGF)及胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1)相关,高LH水平促进PCOS患者基质血管增生,促进卵巢间质细胞氧代谢和活性氧的产生。
肌肉肌醇可以降低LH及雄激素水平和胰岛素抵抗,从而降低PCOS患者卵巢间质血管的形成[7]。
因此,肌醇可以通过抑制卵巢间质血管的形成减少氧代谢异常造成的氧化应激损伤,对PCOS患者具有良好的治疗作用。
二.肌醇对PCOS不孕患者的作用
1.肌肉肌醇:
肌醇能够改善PCOS患者的妊娠结局。
研究显示,不孕的PCOS患者口服补充肌肉肌醇(2000mg,bid)2~3个月可以改善其内分泌及代谢情况,缩短促排卵的时间,减少FSH扳机使用量,促进卵子成熟,提高受精率,改善卵子和胚胎质量[23]。
一项囊括1019名PCOS患者的meta分析结果显示,补充肌肉肌醇可以明显改善卵母细胞质量(OR=2.2051,95%CI=0.8260~5.8868)、胚胎质量(OR=1.6231,95%CI=0.3926~6.7097),并提高妊娠率(OR=1.2832,95%CI=0.8692~1.8944)[24]。
此外,最近的一项纳入9项随机对照试验研究的荟萃分析结果显示,肌醇补充显著降低空腹胰岛素水平(P=0.009)和稳态模型评估(homeostasismodelassessment,HOMA)指数(P=0.041)。
与对照组相比,肌醇组睾酮水平略有下降,但是雄烯二酮水平却保持不变[25]。
综上所述,肌醇对PCOS导致不孕患者有明显的疗效,可以改善其内分泌及代谢情况,改善卵子及胚胎质量,提高受精率和辅助生殖的成功率,为PCOS患者带来巨大临床效益。
Papaleo等[26]开展的一项随机对照试验,60位将接受卵胞质内单精子注射(intracytoplasmicsperminjection,ICSI)的不孕PCOS患者,从促排卵日开始,A组(n=30)口服补充肌肉肌醇2000mg和叶酸,B组(n=30)仅口服补充叶酸,bid,结果表明两组取出卵泡的数量无明显差别,但肌肉肌醇组退化的卵泡数量明显减少,成熟卵母细胞增多,FSH需要量和促排卵时间减少,扳机当日雌二醇水平明显降低,降低了PCOS患者发生卵巢过度刺激的风险。
除此之外,多项临床研究均证实肌肉肌醇可改善PCOS患者卵母细胞质量[27-31]。
这些证据表明,肌肉肌醇可以提高FSH的敏感性,进一步支持肌肉肌醇对卵巢功能及卵母细胞发育有益的观点。
PCOS患者氧化应激状态与不孕的发生密切相关。
有研究表明,肌肉肌醇可以改善PCOS患者氧化应激。
在一项临床随机对照试验中,试验组予肌肉肌醇(1200mg,qd)治疗,对照组予以安慰剂,12周后观察到PCOS患者氧化应激与胰岛素抵抗相关,并且肌肉肌醇可以通过改善PCOS胰岛素抵抗改善患者的氧化应激[32]。
2.DCI:
DCI对PCOS患者妊娠结局的影响尚存争议。
对于DCI最早的研究发表于1999年,研究纳入44名肥胖的PCOS患者,结果显示DCI组(1200mg,qd,6~8周)胰岛素敏感性增强,游离睾酮水平下降,排卵率明显高于安慰剂组(86%比27%)[33]。
另外,研究者提取实施体外受精前3个月接受DCI(500mg,bid)治疗的PCOS患者的卵泡液,测定氧化应激状态显示DCI可以明显改善PCOS患者卵泡液的氧化应激[6]。
然而,研究显示相比于肌肉肌醇,DCI对PCOS患者妊娠结局的影响并不理想。
Unfer等[34]把即将行ICSI的PCOS患者随机分成两组,口服补充肌肉肌醇(2000mg/d,bid)和口服补充DCI(600mg/d,bid),发现两组患者取出卵泡总数量无明显差别,但肌肉肌醇组比DCI组的成熟卵子数量明显增加,未成熟的卵子减少,胚胎的质量及妊娠率更高。
因此,DCI疗效可能与其剂量有关。
Isabella等[35]开展了一项随机对照试验,探究DCI对PCOS患者治疗的最佳剂量,将54例40岁以下具有胰岛素抵抗的不孕PCOS患者分为5组,自促排卵之日开始,分别接受DCI(0mg、300mg、600mg、1200mg、2400mg,qd)的治疗,结果显示DCI组成熟卵子数较对照组明显减少,Ⅰ级胚胎数量也明显减少,并且随着DCI剂量增加,卵巢功能、卵子质量及胚胎质量下降。
这表明DCI对胚胎及卵子质量具有不利影响,是局部生物学效应,与药动学有关,因此降低DCI剂量或联合用药以改善DCI不利影响非常重要。
3.肌肉肌醇联合DCI:
Ravanos等[36]研究表明在健康育龄期女性中,优质胚胎与卵泡液中较高的肌肉肌醇/DCI比例有关。
因此,卵泡液中肌肉肌醇与DCI的比例可以作为评估胚胎质量的一种方式。
鉴于DCI对卵巢功能有着不利影响,研究者评估了肌肉肌醇与DCI在PCOS患者中的联合用药效果。
研究表明,对于不孕的PCOS患者,联合补充肌肉肌醇和DCI,尤其以肌肉肌醇/DCI为40∶1的剂量,相比于单独补充肌肉肌醇或者DCI,可以明显改善PCOS患者卵子质量和胚胎质量[10]。
Bevilacqua等[37]在PCOS动物模型中研究显示,不同肌肉肌醇/DCI比值(5∶1,20∶1,40∶1,80∶1)所产生的治疗效果不同。
与正常对照相比,PCOS小鼠模型的卵巢更小,没有白体,初级、次级卵泡和囊性第三级卵泡稀少,且囊性卵泡缺乏卵母细胞,呈现数量不等的颗粒细胞。
在经过不同肌肉肌醇/DCI治疗后,肌肉肌醇/DCI为40∶1组的PCOS小鼠可以迅速且完全恢复PCOS的症状和体征,而其他比例的肌肉肌醇/DCI联合用药效果较差,甚至会加重卵巢多囊化,尤其是高DCI含量组。
一项随机临床研究为比较肌肉肌醇和DCI在PCOS患者治疗过程中不同比率的疗效,研究者将56例PCOS患者随机分为DCI单独治疗组,肌肉肌醇/DCI比率为1∶3.5组、2.5∶1组、5∶1组、20∶1组、40∶1组和80∶1组,共七组,每组8例患者,所有患者在3个月内接受肌醇(2g,qd)治疗。
研究表明,40∶1的肌肉肌醇/DCI联合用药是PCOS治疗的最佳水平,可以显著改善PCOS患者的排卵和内分泌代谢的情况,且DCI比例越高,卵巢功能越低[38]。
然而,有研究表明高剂量DCI的联合用药对PCOS患者妊娠结局显示了正向影响。
一项多中心随机、对照、双盲的研究显示,接受3.6∶1的肌肉肌醇/DCI联合用药的PCOS患者,相较于接受40∶1的方案有较高的ICSI的妊娠率及活产率[39]。
作者进一步研究显示,肌肉肌醇/DCI为1.8∶1较肌肉肌醇/DCI为20∶1对进行ICSI的PCOS患者的卵母细胞质量有更积极的影响[40]。
这与之前所得结果高剂量DCI对卵巢有不利影响结果相悖。
因此,肌肉肌醇与DCI之间的相互转化以及更为合适的肌肉肌醇/DCI联合用药比例仍需要进一步探索。
三.以肌醇为基础的联合用药
1.肌醇联合二甲双胍:
二甲双胍是PCOS患者恢复排卵的首选药,在短期内具有抗高雄激素的作用,但常导致不良事件,包括胃肠道症状(腹泻、恶心、呕吐等)和代谢并发症[41]。
肌醇联合二甲双胍能够有效改善PCOS患者卵巢功能。
研究表明二甲双胍可以促进PCOS患者IPG继发性增加,IPG能够激活胰岛素敏感细胞,激活葡萄糖氧化和非氧化代谢关键酶,从而影响胰岛素代谢。
肌肉肌醇-IPG和DCI-IPG作为胰岛素信号通路的第二信使与二甲双胍具有协同效应,在IPG中加入DCI和肌肉肌醇可以显著改善PCOS患者胰岛素抵抗和葡萄糖代谢,降低雄激素水平,诱发排卵[14,42-43]。
一项随机单盲对照临床研究将150例PCOS不孕妇女分为三组,分别是对照组(200µg叶酸,qd)、二甲双胍组(1500mg二甲双胍+200µg叶酸,qd)、肌醇组(肌醇2g+200µg叶酸,bid),7.5mg来曲唑用于诱导排卵。
结果显示,肌醇和二甲双胍联合治疗更能改善来曲唑耐药不孕症PCOS患者的卵巢功能[44]。
一项纳入355名患者的荟萃分析结果显示,与接受肌肉肌醇治疗相比,接受二甲双胍治疗的PCOS患者发生不良事件的风险显著增加(RR=5.17;95%CI=2.91~9.17;P<0.001)。
对于不耐受二甲双胍的患者,联合使用肌肉肌醇及二甲双胍可降低二甲双胍的使用量,从而减少不良事件发生概率[45]。
2.肌醇联合枸橼酸氯米芬:
枸橼酸氯米芬(clomiphenecitrate,CC)是一种抗雌性激素化合物,可以增加FSH和LH的产生,广泛应用于PCOS导致不孕患者的促排卵治疗。
有研究显示肌醇联合CC可以改善PCOS导致不孕患者的生育能力。
研究者对50例无排卵PCOS患者进行肌肉肌醇治疗3个自发周期,并对仍然处于无排卵和/或未能妊娠的患者进行肌肉肌醇和CC的联合治疗。
结果显示,肌肉肌醇能够改善PCOS妇女的卵巢活动,其中61.7%的患者自发排卵,38.3%患者出现耐药,而肌醇耐药的患者在CC治疗后,72.2%的PCOS患者最终排卵[46]。
最近的一项随机对照试验研究显示,肌肉肌醇和CC联合使用可显著提高排卵率,降低对CC的耐受性,提高妊娠率,在CC诱导排卵的PCOS患者中补充肌肉肌醇有良好的临床效益,但是该研究纳入人数较少,结果未能达到统计学意义[47]。
目前肌醇联合CC具体作用机制尚不清楚,肌醇也可改善体内FSH和LH水平,诱发排卵,两者可能存在协同作用,但仍需进一步研究。
3.肌醇联合褪黑素:
肌醇联合褪黑素治疗可协同改善PCOS患者胚胎质量。
目前研究表明褪黑素可诱导LH和孕激素的产生,促进黄体化和排卵[48-49]。
褪黑素是一种强大的自由基清除剂和广谱抗氧化剂,尽管对卵巢的作用不是特异性的,但是其可以灭活排卵过程中卵泡液中产生并释放的大量活性物质,降低氧化应激对卵母细胞的影响[48,50-51]。
同时,肌醇可以改善PCOS患者的胰岛素抵抗,降低雄激素水平,改善卵母细胞及胚胎质量,褪黑素和肌醇都是体外受精阳性结果的有效预测因子,两者具有协同作用。
在一项随机、对照、双盲试验中,研究者将526名PCOS患者分为三组,分别是对照组(叶酸400μg)、联合用药组(肌醇4000mg+褪黑素3mg+叶酸400μg,qd)、肌醇组(肌醇4000mg+叶酸400μg,qd),治疗从周期第1日开始,一直持续到胚胎移植后第14日,肌醇和褪黑素显示出协同增强卵母细胞和胚胎质量的作用[52]。
4.肌醇联合口服避孕药:
口服避孕药作为一种调节PCOS患者月经周期的药物,已经成为长期治疗PCOS的传统疗法,以提供子宫内膜保护,调节月经,改善皮肤异常,减少雄激素的生产[53]。
雌激素和孕激素可以抑制LH释放和雄激素产生,并且雌激素可以增加肝脏性激素结合球蛋白(sexhormone-bindingglobulin,SHBG)的合成,降低循环中游离雄激素水平,促进雄激素受体周围阻滞[54]。
肌醇为FSH的第二信使,可以调节葡萄糖摄取,改善胰岛素信号转导,增强IP3依赖性钙释放,稳定细胞骨架,干扰卵巢和肾上腺雄激素的合成[41],两者合并使用可以显著降低PCOS患者体内雄激素水平,诱发排卵。
一项前瞻性临床研究显示肌醇联合口服避孕药可以明显降低胰岛素水平及雄激素水平,改善血脂水平,更有效地控制了患者的内分泌及代谢情况[55]。
一项meta分析结果显示,肌醇联合口服避孕药可以更有效地改善PCOS患者的内分泌及代谢情况,但仍需进一步研究来确定最佳的持续时间和对长期代谢结果的影响[56]。
因此,包括肌醇和口服避孕药的综合治疗是PCOS患者长期治疗的良好选择。
5.肌醇联合其他药物:
葡甘露聚糖是一种天然水溶性纤维,有研究显示其联合肌醇治疗胰岛素抵抗的PCOS患者更有利于降低血糖、胰岛素水平。
另外,基于代谢组学分析表明,葡甘露聚糖可增强PCOS患者对肌肉肌醇和DCI的吸收[57]。
此外,莫那高林,一种他汀类的药物,能够降低雄激素水平,促进PCOS患者恢复排卵,并且其具有抗氧化作用,可以进一步控制细胞增殖和改善排卵功能[58]。
因此,肌醇与莫那高林联用,可以更有效地改善PCOS患者血脂情况,降低患者雄激素水平,减少药物不良反应,促进PCOS患者排卵[59]。
四.肌醇耐受患者的治疗策略
当然并非所有PCOS患者对肌肉肌醇敏感,有部分患者在治疗过程中出现一定程度的肌醇耐药表现[46]。
肌醇的吸收主要是在肠道中进行,肌肉肌醇吸收减少可能是与DCI竞争或者其他转运体竞争分子(如葡萄糖)对转运机制干扰导致的,当竞争分子对转运体亲和力或者浓度高于肌肉肌醇时,将会拮抗肌肉肌醇转运,减少肌肉肌醇的吸收[60]。
已知,肌醇协同转运蛋白SMIT2是唯一已知的位于十二指肠和空肠的肌肉肌醇转运体。
由于DCI的Km低于肌肉肌醇,SMIT2对DCI转运有优势,为避免肌肉肌醇吸收减少,确定适当的肌肉肌醇/DCI是治疗的关键,如上所述,肌肉肌醇/DCI比率为40∶1是最佳治疗剂量[61-62]。
α-乳白蛋白能够显著提高肌肉肌醇肠道吸收和生物利用度[63]。
最近的一项前瞻性临床研究显示,肌肉肌醇联合α-乳白蛋白对肌肉肌醇耐药的PCOS患者具有良好的临床效益,研究者纳入37例符合条件的无排卵性PCOS患者,予肌肉肌醇(2g,bid)口服治疗,持续3个月。
研究显示,在肌肉肌醇治疗后23例(62%)排卵,14例(38%)PCOS患者对肌肉肌醇耐药且不排卵。
然后给予肌肉肌醇耐药患者每日接受相同量的肌肉肌醇+50mgα-乳白蛋白,bid,持续3个月。
结果表明,联合用药后,有12例(86%)患者出现排卵,其肌肉肌醇血浆水平明显增高,总胆固醇、甘油三酯、睾酮、游离睾酮、硫酸脱氢表雄酮和SHBG明显改善,雄烯二酮也有下降[64]。
因此,α-乳白蛋白与肌醇联合用药可以克服肌醇应用的局限性,为患者带来更大的临床效益。
五.结论与展望
综上所述,目前多数研究支持肌肉肌醇与DCI以40∶1的剂量联合使用是最有效的治疗方案,此浓度与正常健康女性体内血清浓度相似,可以改善PCOS导致不孕患者胰岛素抵抗、高雄激素血症、氧化应激异常及妊娠结局等情况。
但也有部分研究表明高DCI剂量对PCOS患者妊娠结局可能发挥正向促进作用。
基于DCI高浓度可能会对卵巢产生不利影响,不推荐单独DCI的临床应用。
此外,肌醇可以增强二甲双胍、枸橼酸氯米芬、口服避孕药、莫那高林对PCOS患者的治疗作用,肌醇联合褪黑素或葡甘露聚糖可以增强肌醇的治疗效果,拓宽了肌醇的临床应用范围。
对于肌醇耐药的PCOS患者,α-乳白蛋白可以促进肌醇吸收,减少肌醇耐药,克服了肌醇临床应用的局限性,为PCOS导致不孕患者的治疗带来更大的临床效益。
由于肌醇应用于PCOS不孕患者的方案和疗效上仍存在一定争议,因此尚有待于设计完善的大样本、多中心随机对照试验研究进一步确定。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 应用于 卵巢 综合征 不孕 患者 相关 研究进展 全文