第二章 药物代谢动力学.docx
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第二章药物代谢动力学
第二章药物代谢动力学
药物代谢动力学(药动学):
指药物的体内过程,研究药物的吸收、分布、代谢和排泄,血药浓度随时间而变化的规律。
常用数学公式和图解表示。
第一节药物分子的跨膜转运
药物的吸收、分布、排泄需要通过各种生物膜。
生物膜基本结构:
液态脂质双分子结构脂溶性物质容易通过
功能蛋白质(载体、酶、受体)
膜孔转运小分子物质
转运方式
1.被动转运:
不耗能,顺浓度差(高→低)转运。
(1)简单扩散:
称脂溶性扩散,高浓度→低浓度,转运数度取决膜二侧浓度差、脂溶性、极性、分子量。
药物属弱酸、弱减性,以离子、非离子型存在,非离子型易转运,解离程度取决药物的pKa(解离常数的负对数),并受pH的影响。
弱酸性药物:
解离方程式HA===H++A-Ka(解离常数)=〔H+〕〔A-〕/〔HA〕
(两侧取负对数)
-logKa=-log〔H+〕--log〔A-〕/〔HA〕
pKa=pH-log〔A-〕/〔HA〕
(以指数表示)
10pH-pKa=A-(离子型)/HA(非离子型)
当pH=pKa(100=1),解离型=非解离型
既pKa=药物解离一半时的pH值。
药物的pKa是不变的,pH的变化明显影响药物的解离。
苯巴比妥(弱酸性),pKa=7.4,在胃中的吸收。
血浆(pH=7.4)胃粘膜胃液(pH=1.4)
HAHA
‖‖
A-A-
++
H+H+
结论:
弱酸性药物在酸性环境中,解离少,易吸收;
″″″在碱性″,″多,难吸收;
弱碱性药物在酸性环境中,解离多,难吸收;
″″″在碱性″,″少,易吸收;
2.主动转运:
通过细胞膜上的载体,逆浓度差转运,耗能,可发生竞争性抑制(丙磺舒抑制青霉素的排泄)。
第二节药物的体内过程
一、吸收
吸收:
药物经给药部位进入血循环。
1.胃肠道给药
口服:
经胃肠道粘膜,主要由小肠被动吸收。
(1)胃内pH=0.9--1.5;小肠内5--8,多数药物都可吸收。
(2)小肠比胃吸收面积大;小肠血流丰富蠕动较快。
首过消除(效应):
口服给药,药物经过肠粘膜和肝脏被代谢灭活,进入血循环药量减少。
硝酸甘油、首过消除显著。
舌下给药可避免首过消除,吸收较快。
直肠给药:
避免首过消除,吸收快,不方便。
2.注射给药(胃肠道外给药)
静脉注射(iv):
给药量准确,起效迅速。
肌肉注射(im):
经毛细血管壁吸收,比皮下注射吸收快。
皮下注射(ih):
刺激性大的药物不宜使用。
3.呼吸道吸入给药:
气体、挥发性药物
(乙醚)经肺泡吸收迅速;10μm直径微粒可沉积于支气管,如抗哮喘药。
4.经皮给药:
脂溶性药物可通过,如硝酸甘油、硝本地平贴皮剂等。
二、分布
分布:
指药物吸收后的去向,多数药物的分布不均匀。
1.药物与血浆蛋白的结合。
有两种形式:
游离型:
分子量小,容易被细胞膜转运,有药理活性。
结合型:
分子量大,不易被细胞膜转运,暂无活性(流动储库)。
竞争性结合:
药物与血浆蛋白结合的特异性低,两药可发生竞争与蛋白结合而置换现象。
如:
双香豆素结合率99%,当被保泰松竞争置换而下降1%,效应增强1倍,可致中毒出血。
磺胺竞争置换胆红素与血浆蛋白结合,引起新生儿核黄疸症。
慢型肾病、肝病致血浆蛋白↓易中毒。
2.局部器官血流量药物首先到达血流丰富的器官,再分布到血运少的组织,如硫喷妥钠先进入脑组织(迅速麻醉),再分布到脂肪(作用消除)。
3.药物与组织的亲和力如甲状腺主动摄,碘的浓度远高于血浆。
4.体内屏障
(1)血脑屏障:
血--脑;血--脑脊液;脑脊液-脑三部分组成。
脑毛细血管内皮细胞紧密连接,通透性低,系脑自我保护机制。
能进入血脑屏障可产生中枢作用。
(2)胎盘屏障:
是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障,联系母体与胎儿间的代谢。
通透性与一般毛细血管相似,药物容易通过。
三、代谢
药物代谢,是药物在体内发生的化学变化。
主要在肝脏,代谢后利于排泄,代谢和排泄总称消除。
1.代谢的意义
水溶性高的药物多以原形经肾脏排泄,脂溶性药物需肝脏代谢,增加水溶性利于排泄。
代谢后的结果:
(1)药物活性减弱(灭活):
多数药物如此,称为“解毒”。
(2)形成活性药物:
环磷酰胺经肝脏转化为醛磷酰胺具有抗癌活性。
(3)毒性增强:
异烟肼的代谢物乙酰肼,具有肝脏毒性。
2.代谢的方式分为两步
第一步:
氧化、还原、水解等反应。
多数药物经过上述反应后,药理活性↓
第二步:
结合
原形药或代谢物,结构上的羟基、羧基、氨基等,与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸等结合,药理活性↓水溶性↑促进排泄。
3代谢的场所及酶系
药物可在许多组织进行转化,最主要是肝脏。
(1)专一性酶:
胆碱酯酶、单胺氧化酶等。
(2)肝微粒体药物代谢酶系(肝药酶):
存在于肝细胞平滑内质网内,主要的酶是细胞色素P450(与CO2结合,光谱主峰在450nm)、还原型辅酶Ⅱ等,催化药物氧化。
特点:
(1)选择性低,催化多种药物。
(2)变异性大,疾病、遗传等致个体差异大。
(3)易受外环境影响。
肝药酶诱导剂:
诱导肝药酶的活性,加速自身或其他药物的代谢。
如苯巴比妥诱导双香豆素代谢,使双香豆素抗凝作用↓
肝药酶抑制剂:
抑制肝药酶,减弱或减慢其他药物的代谢。
如普萘洛尔抑制利多卡因代谢,麻醉毒性↑
四、排泄
1.肾脏排泄:
是药物排泄的主要途径。
(1)肾小球滤过:
小分子药物或代谢物可经滤过排泄。
(2)肾小管分泌:
青霉素经分泌排泄。
竞争性分泌排泄:
如丙磺舒使青霉素浓度↑。
(3)重吸收:
脂溶性高的药物可被重吸收,作用时间↑,如强力霉素。
尿液pH值影响药物的解离,解离型易排,碱化尿液,苯巴比妥排泄↑,解除中毒。
2.胆汁排泄:
药物经肝脏转化随胆汁。
肝肠循环:
有些药物与葡萄糖醛酸结合经胆汁排泄,在小肠水解出游离药物重吸收。
3.其他排泄途径:
有些药物也可通过呼吸道,汗液,唾液,乳汁等排泄。
第三节房室模型
房室模型
药物在体内不同部位的转运不同,将人体设为若干房室组成的系统(非特定的解剖部位)。
一室模型:
药物转运速率快,迅速在体内均一分布,达到平衡(图)。
二室模型:
药物在不同组织转运速率不同,分为二室。
中央室---血浆及血运丰富的肝、脑、心、肾
周边室---血运少,皮肤、脂肪、骨等。
第四节药物消除动力学
公式:
dC/dt=-KCnC:
血药浓度t:
时间
K:
消除速率常数(h-1),单位时间内消除的百分率。
n=0(零级动力学消除);n=1(一级动力学消除)
(1)一级动力学消除
dC/dt=-KeC(积分后得)
Ct=C0e-KetC0:
初始浓度e:
自然对数的底(二侧取自然对数)
lnCt/C0=-Ket当Ct/C0=1/2,t=t1/2
ln1/2=-Ket1/2(整理后)
t1/2=0.693/Ke
一级动力学消除的特点
(1)恒比消除,单位时间内按固定百分率消除.
(2)t1/2不变,(不受给药量,方法影响)。
(3)一次给药后,经过5个t1/2药物可消
除96.9%。
At=A0e-Ket因为Ke=0.693/t;t=n个t1/2
At=A0e-0.693n=A0(1/2)nAt=3%
(4)间隔t1/2给药,经5个t1/2体内达稳态血药浓度。
药物t1/2与其在体内累积排泄量
t1/2数累积排泄量
1
50%
275%
384.5%
493.8%
5
96.9%
(2)零级动力学消除dC/dt=-KCn
n=0dC/dt=-K(积分整理后)Ct=C0-KtCt=C0/2时
t1/2=0.5C0/K
特点
(1)其t1/2不固定,随C0的下降而降低.
(2)体内药量过大,药物以最大能力,恒量消除.
第五节体内药量的药量-时间关系
时量关系(曲线):
血药浓度随时间而变化的
规律。
包括潜伏期、持续期、残存期。
cc
MTCA
MECB
C
t
时量曲线图药物的三种剂型
第六节药物代谢动力学重要参数
1.
生物利用度(bioavailability,F):
指经血管外给药首过消除后,进入体循环的药量和速度。
F=口服等吸收的药量/给药剂量×100%
F=AUCpo/AUCiv×100%(绝对生物利用度)
F=AUC(待测药)/AUC(标准药)×100%(相对生物利用度)
AUC(areaunderthecurve,AUC):
浓度--时间曲线下的面积(图3-4、5)
生物利用度受原料药颗粒大小,结晶型填充剂,赋形剂,工艺等的影响,同一药物,差异数倍。
2.表观分布容积(Vd):
指药物在体内达到动态平衡时,体内的全部药量(D)按血浆药物浓度计算(C),理论上占有的容积。
Vd仅是理论值,可推测药物体内分布的大体情况。
Vd=F.体内药物总量(D)/血药浓度(C)
血浆容量≈0.05L/Kg;
细胞外液≈0.21L/Kg;
总液体量≈0.55L/Kg;
肝素Vd=0.058L/Kg,分布限于血浆
庆大霉素=0.25L/Kg分布细胞外
氯喹=185L/Kg蓄积于某组织
3.血浆半衰期(t1/2):
血药浓度下降一半需要的时间.
4.血浆清除率(CL):
单位时间内(肝、肾等)清除多少容积血浆中的药物(L/h)。
5.连续多次给药的血药浓度变化:
稳态血药浓度(Css):
多次给药后,逐渐达到给药量与消除量平衡。
(1)恒定间隔给药:
经过5个t1/2达稳态血药浓度。
(2)恒速静脉点滴:
血药浓度无明显波动。
(3)负荷剂量:
给予负荷剂量可立即达有效血药浓度。
Ass=CssVd=RA/Ke=RA/0.693/t1/2
=1.44t1/2RA
第七节药物剂量的设计和优化
静滴给药,可将第一个t1/2静滴量的1.44倍在静滴时推注,能立即达到并维持Css(4)间隔t1/2给药,首剂加倍可达Css。
Ass=Dm+Asse-KetDm:
维持剂量
Asse-Ket:
残留剂量
Dm=Ass-Asse-Ket=Ass(1-e-Ket)
D1=Dm/1-e-Kett:
按间隔t1/2给药
D1=Dm/1-e-0.693=D/0.5=2D
2c
1
123456t1/2
静滴浓度波动小;肌注浓度波动大;剂量小浓度。
时间安排:
3学时
重点内容:
⑴首过消除、生物利用度、肝药酶诱导剂与抑制剂、半衰期、一级与零级消除动力学概念及含义。
⑵掌握结论:
弱酸性药物在酸性环境中,解离少,易吸收;在碱性酸性环境中,解离多,难吸收;弱碱性药物在酸性环境中,解离多,难吸收;弱碱性药物在碱性碱性环境中,解离少,易吸收;
难点内容:
一级与零级消除动力学消除,需结合实验方法和数学公式讲解。
作业思考题:
用具体药物举例说明首过消除、生物利用度;用肝药酶诱导剂与抑制剂说明药物之间的相互作用;用药物跨膜转运解释巴比妥中毒的解救。
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