生物技术制药展示课件HPV疫苗.ppt
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,人类乳头瘤病毒(HPV)疫苗,小组成员:
谭晓晴,范文心,王明慧,招婉雯,郑林林,背景,宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤,仅次于乳腺癌,是导致女性死亡的第二大恶性肿瘤。
低危型:
外生殖器湿疣高危型:
宫颈癌,HPV的结构,无包膜的小分子DNA病毒,颗粒呈球形呈二十面对称直径约为55nm双链闭合环状DNA分子,HPV基因,早期转录区(ER):
编码蛋白E1-E7晚期转录区(LR):
编码蛋白L1、L2上游调控区(URR):
负责调控,疫苗免疫机制预防性疫苗,主要为体液免疫L1主要衣壳蛋白较强免疫原性抗原滴度高L2次要衣壳蛋白交叉中和活性高可预防多种疾病,疫苗免疫机制预防性疫苗,包括细胞免疫和体液免疫与早期区E6和E7有关,疫苗免疫机制治疗性疫苗,疫苗制备预防性疫苗,HPV18L1VLPs的制备1)HPV18L1基因的优化、合成包括:
昆虫细胞偏爱密码子的改造,C端截短32个氨基酸,降低mRNA的二级结构等2)优化的HPV18L1基因插入重组质粒通过EcoliI和XbaI两个酶切位点插入pFastBacI的载体中,从而获得pFastBacI-HPV18L1的重组质粒,重组质粒,感受态细胞,疫苗制备预防性疫苗,导入,培养筛选阳性克隆,提取重组病毒DNA,转染sf-9昆虫细胞,上清液:
重组杆状病毒,3)获得重组杆状病毒载体4)HPV18L1的大量表达方法:
用所得到的大量重组杆状病毒载体去大量感染昆虫细胞5)HPV18L1的纯化6)电镜下观察发现是直径在50nm左右的球状颗粒,培养,感染昆虫细胞,HPV18L1大量表达,HPVL1蛋白纯化,疫苗制备治疗性疫苗,转染真核细胞,上清液:
重组腺病毒,制备HPV18E6基因疫苗,培养,感染真核细胞,HPV18E6重组病毒扩增,HPV18E6重组病毒分离纯化,与蛋白类疫苗不同,如果制备的是治疗性的HPV18E6基因疫苗,经过构建、扩增、提取、纯化后的重组质粒直接导入人体,而不是分离纯化基因的表达产物。
重组质粒,感受态细胞,导入,培养筛选阳性克隆,提取重组病毒DNA,表1已被批准上市的HPV预防性疫苗基本信息,Formoreinformationpleasevisityourwebsite:
预防性疫苗药物介绍,(续)表1已被批准上市的HPV治疗性疫苗基本信息,预防性疫苗药物介绍,适应症对比,Cervarix二价,可预防HPV16/18型导致的全球70%以上宫颈癌前病变及宫颈癌,Gardasil四价,可预防HPV16/18型导致的宫颈癌,HPV6/11型导致的生殖器疣,Gardesil九价,可预防90%以上的HPV感染所导致的宫颈癌,预防性疫苗药物介绍,临床试验结果,对HPV16和HPV18所致CIN、的保护效力达到100%对HPV16、18产生的保护性抗体均可维持100%的血清阳性至少8.4年,对宫颈癌、癌前病变以及其他生殖道疾病的预防作用可达99%100%对HPV16产生的保护性抗体能维持98.8%的血清阳性至少5年,新覆盖的5种高危型HPV(31、33、45、52、58)引发的宫颈癌、外阴癌、阴道癌的预防有效率为97%HPV33/45/52/58抗体滴度比四价疫苗高12个数量级,预防性疫苗药物介绍,Cervarix二价,Gardasil四价,Gardesil九价,接种要求,接种程序:
0,1,6月ACPI推荐:
女性3剂疫苗11或12岁接种,可至26岁,接种程序:
0,2,,6月ACPI推荐:
女性11或12岁接种,可至26岁男性11或12岁接种,可至21岁MSM或免疫缺陷男性可至26岁,接种程序:
0,2,6月ACPI推荐:
女性11或12岁接种,可至26岁男性11或12岁接种,可至21岁MSM或免疫缺陷男性可至26岁,预防性疫苗药物介绍,Cervarix二价,Gardasil四价,Gardesil九价,表2处于临床试验阶段的HPV预防性疫苗基本信息,预防性疫苗药物介绍,治疗性疫苗药物介绍,分类,活载体疫苗基于细菌的载体(干酪乳杆菌和李斯特菌)基于病毒的载体(病毒载体进入宿主细胞内的效率高,且在刺激T细胞应答中具有非常强的免疫原性。
但处于安全性考虑,病毒载体在免疫受损患者中的使用有一定限制)肽疫苗(易于生产,稳定,且安全,免疫原性差)蛋白疫苗(克服肽疫苗的MHC限制,低免疫原性),治疗性疫苗药物介绍,分类,DNA疫苗(安全,易生产,不需要佐剂及载体,稳定,重复接种不诱导中和抗体。
免疫原性较低,需辅助增强)RNA复制子疫苗(可在多种转染细胞中进行自我复制,并可重复注射,增加目的蛋白的产量。
但该疫苗不会与宿主基因组整合,因无前病毒颗粒必需的结构基因,无病毒颗粒生成,不会产生中和病毒的抗体。
并且因RNA稳定性较差,不便于储存运输,限制了其临床应用。
)树突状细胞(DCs)疫苗免疫检查点抑制剂,治疗性疫苗药物介绍,例1PepCan,报道时间:
2016年分类:
肽疫苗机制:
含有HPV16E6佐剂:
白色念珠菌的提取物阶段:
完成临床一期疗效及特点:
降低病毒载量,安全性强,治疗性疫苗药物介绍,例2GX-188E,分类:
DNA疫苗机制:
包含有改造后的HPV16、18E6/E7蛋白序列特点:
对HPVE6/E7基因重新改组,改变第16位氨基酸重叠序列以减少T细胞识别结合区域,防止E6/E7融合蛋白的二聚体产生疗效:
产生E6/E7特异的IFN-介导的T细胞反应,能有效治疗HPV持续感染及宫颈病变,并且不会发生严重的疫苗相关性不良反应。
治疗性疫苗药物介绍,表3现阶段HPV治疗性疫苗基本信息,(续1)表3现阶段HPV治疗性疫苗基本信息,治疗性疫苗药物介绍,(续2)表3现阶段HPV治疗性疫苗基本信息,治疗性疫苗药物介绍,展望,联合预防或治疗性HPV疫苗把E6、E7蛋白同时整合到含有L1、L2蛋白的VLP里兼容辅助剂和剂量调度将VLP与基于蛋白质或基于肽的治疗疫苗候选药物一起配制,参考文献,1LiX,JinW,ManY,Etal.ApplicationofHPVvaccinetopreventcervicalcancerJ.ReproductiveMedicine,2017,26
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