推荐精品盐酸伊立替康注射液工艺研究报告 精品.docx
- 文档编号:10903733
- 上传时间:2023-02-23
- 格式:DOCX
- 页数:24
- 大小:128.17KB
推荐精品盐酸伊立替康注射液工艺研究报告 精品.docx
《推荐精品盐酸伊立替康注射液工艺研究报告 精品.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《推荐精品盐酸伊立替康注射液工艺研究报告 精品.docx(24页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
推荐精品盐酸伊立替康注射液工艺研究报告精品
起草/审阅/批准
部门
姓名
签名
日期
起草人
QC审核人
部门审核人
QA审核人
批准人
分发:
1.
目的
本报告叙述、总结了盐酸伊立替康的工艺研究过程、确定相关工艺参数。
2.范围
本报告各项试验数据是依据盐酸伊立替康注射液工艺研究方案(LXP1201M-RPT-5105-01)进行试验得出。
报告的实验参数包括:
盐酸伊立替康注射液的配制方法(加料顺序、溶液温度);活性炭吸附(用量、吸附温度、吸附时间、溶液pH值),滤膜过滤、灭菌(温度、时间)。
3.责任者
表-1
姓名
验证实施分工
起草验证方案,进行验证,编制验证报告
按照验证方案进行验证
组织实施验证,对验证报告审核
对验证报告结果审核
对验证监督和组织定稿
4.偏差和变更
无
5.盐酸伊立替康工艺研究分析图
图-1工艺分析
6.初步风险分析
6.1.风险评估
6.1.1.风险鉴别与分析
表-2相对风险排名概述
低风险
广泛可接受风险,无需进一步研究。
中度风险
可接受风险,需要进一步研究以降低风险
高风险
不可接受风险,需要进一步研究以消除降低风险
表-3工艺过程的风险评估
注射液检验指标
工艺步骤
配制
活性炭吸附
调节pH
过滤
灌封
灭菌
溶液的颜色与澄清度
低
低
低
低
低
低
澄明度
低
低
低
低
低
低
含量
低
高
低
中
低
低
不溶性颗粒
低
低
低
低
低
低
有关物质
高
高
低
低
低
高
热原
低
高
低
低
低
低
无菌
低
低
低
低
低
高
表-4原料风险评估说明
工艺步骤
产品质量属性
说明
配制
溶液的颜色与澄清度
盐酸伊立替康注射液为澄清的溶液,配置过程以后还有吸附和过滤以及含量检测,配制过程对这些指标的风险较低。
澄明度
不溶性颗粒
含量
有关物质
本品配制过程需要加热,加热过程可能会引起主药的降解,因此风险等级为高。
活性炭吸附
溶液的颜色与澄清度
活性炭吸附会增加溶液澄清度和澄明度,不溶性颗粒在以后过滤工序会除去,风险等级为低。
澄明度
不溶性颗粒
有关物质
活性炭可能对主药有吸附作用,活性炭吸附的温度一般较高可能引起主药降解,风险等级高。
活性炭吸附的主要目的为
含量
热原
调节pH
溶液的颜色与澄清度
原研制剂的pH值为3.0~3.8,最佳的pH为3.5。
本样品的处方与原研制剂一致,pH值也一致,风险等级低。
澄明度
不溶性颗粒
有关物质
含量
过滤
溶液的颜色与澄清度
注射液过滤的常规工艺会改善溶液澄清度、澄明度以及不溶性颗粒。
滤膜一般为惰性材料,不会引起主药降解。
风险等级低。
澄明度
有关物质
不溶性颗粒
含量
滤膜可能会吸附主药,风险等级中
灌封
溶液的颜色与澄清度
灌封过程的对以上关键指标的影响较低。
澄明度
含量
不溶性颗粒
有关物质
灭菌
溶液的颜色与澄清度
预试结果表明,加热溶解后的样品溶液放冷不会析出,风险登记低。
澄明度
含量
不溶性颗粒
有关物质
终端灭菌的温度较高,可能降解主要。
终端灭菌需要保证无菌水平。
风险等级高。
无菌
7.工艺研究内容
表-5盐酸伊立替康处方组成
盐酸伊立替康注射液
40mg/2ml
原辅料
mg
%(w/v)
过量加入
作用
执行标准
盐酸伊立替康
20.00
2.00
无
主药
企业标准【2】
山梨醇
45.00
4.50
无
稳定剂
CP
乳酸
0.90
0.09
无
酸化剂
CP
注射用水
1ml
无
溶媒
CP
盐酸
-
pH调节剂
CP
氢氧化钠
-
pH调节剂
CP
7.1.配制
7.1.1.试验设计
盐酸伊立替康注射液的预试验结果显示,本品配制方法应采用直接稀配,并且需要加热溶解。
配制工艺研究中需要确定的工艺参数为加料的顺序,配制溶液的温度。
设计以下试验:
选用加料顺序和溶液温度两个因素,进行正交试验。
表-6配制因素
水平
因素
A:
加料顺序
B:
溶液温度
1
山梨醇、乳酸、盐酸伊立替康一起加入
60
2
先加山梨醇和乳酸,待溶解后,加入盐酸伊立替康
70
3
NA
80
表-7配制正交试验
试验号
加料顺序
溶液温度
实验顺序
1:
A1B1
1
60
5
2:
A1B2
1
70
3
3:
A1B3
1
80
4
4:
A2B1
2
60
6
5:
A2B2
2
70
2
6:
A2B3
2
80
1
配制过程中不断搅拌,配制过程结束时间以目测辅料和原料药完全溶解、溶液澄清为限。
记录每个配制试验的搅拌时间。
7.1.2.试验操作
每个试验的样品量为10支。
表-8试验样品量
盐酸伊立替康注射液40mg/2ml
原辅料
mg
%(w/v)
过量加入
作用
执行标准
投料量
盐酸伊立替康
20.00
2.00
无
主药
企业标准【2】
400mg
山梨醇
45.00
4.50
无
稳定剂
CP
900mg
乳酸
0.90
0.09
无
酸化剂
CP
18mg
注射用水
1ml
无
溶媒
CP
20ml
盐酸
-
pH调节剂
CP
氢氧化钠
-
pH调节剂
CP
7.1.3.测定指标
每个试验样品测定指标及方法见
表-9分析方法及可接标准
检验指标
分析方法编号(SOP编号)
性状
LXP1201M-AM-Ⅱ02-01
pH值
LXP1201M-AM-ⅥH-01
有关物质
LXP1201M-AM-ⅤD-01
7.1.4.试验结果
表-10配制试验结果
试验号
配制时间
有关物质
性状
pH
杂质数量
总杂质%
1:
A1B1
7
0.21
黄色澄清液体
2:
A1B2
6
0.22
黄色澄清液体
3:
A1B3
7
0.20
黄色澄清液体
4:
A2B1
7
0.27
黄色澄清液体
5:
A2B2
6
0.21
黄色澄清液体
6:
A2B3
7
0.18
黄色澄清液体
以总杂质的量作为指标对上述正交试验进行方差分析,结果见
表-11溶液配制方差分析
来源
偏差平方和
自由度
F比率
p值>F
加料顺序
0.00015000
1
0.1579
0.7295
溶液温度
0.00250000
2
1.3158
0.4318
误差
0.00190000
2
总体
0.00455000
5
方差分析结果表明,加料顺序、选定的溶液温度对总杂质均无显著性影响,直观分析以75℃的溶液温度最为合适。
7.1.5.综合分析及结论
7.2.活性炭吸附-1
7.2.1.概述
表-12活性炭吸附常规特性
常用量
常用量为0.1%~0.5%(W/V)
对主药含量低或主药易被活性炭吸附的制剂,活性炭的用量最好控制在0.05%(W/V),并通过计算适当增加主药投料量。
溶液环境
在酸性溶液中(pH:
3~5)吸附作用较强
吸附温度
的临界吸附温度为45~50℃,当温度低于临界吸附温度时活性炭的吸附效力较差。
吸附时间
加热煮沸后吸附20~30分钟
7.2.2.试验设计
根据配制试验结果,选用最佳的配制方法,配制溶液。
进一步考察活性炭吸附的条件。
活性炭吸附工艺研究中需要确定的工艺参数为活性炭的用量,吸附温度,吸附时间。
设计以下试验:
选用活性炭用量、吸附温度、吸附时间和pH值3个因素,进行正交试验。
表-13吸附因素
水平
因素
A:
活性炭用量(W/V)
B:
吸附温度℃
C:
吸附时间分钟
1
0.1%
60
20
2
0.3%
70
30
3
0.5%
80
40
表-14吸附正交试验
试验号
A;活性炭用量
(W/V)
B:
吸附温度
℃
C:
吸附时间
分钟
D:
pH值
实验顺序
1:
A1B1C1D1
0.1
65
20
2.8
4
2:
A1B2C2D2
0.1
75
30
3.3
2
3:
A1B3C3D3
0.1
85
40
3.8
6
4:
A2B1C2D3
0.3
65
30
3.8
9
5:
A2B2C3D1
0.3
75
40
2.8
3
6:
A2B3C1D2
0.3
85
20
3.3
7
7:
A3B1C3D2
0.5
65
40
3.3
1
8:
A3B2C1D3
0.5
75
20
3.8
8
9:
A3B3C2D1
0.5
85
30
2.8
5
注:
上述试验样品,继续完成盐酸伊立替康注射液制备工艺:
过滤,灌封,于121℃灭菌30min。
该样品视测定指标结果,决定是否检测热原。
7.2.3.试验操作
表-15试验的样品量
盐酸伊立替康注射液40mg/2ml
原辅料
mg
%(w/v)
过量加入
作用
执行标准
投料量
盐酸伊立替康
20.00
2.00
无
主药
企业标准【2】
10g
山梨醇
45.00
4.50
无
稳定剂
CP
22.5g
乳酸
0.90
0.09
无
酸化剂
CP
450mg
注射用水
1ml
无
溶媒
CP
500ml
盐酸
-
pH调节剂
CP
氢氧化钠
-
pH调节剂
CP
按上表投料量投料制备盐酸伊立替康。
制备方法如下:
(1)取500ml超纯水,在水浴锅上加热至75℃,保温。
(2)按上表的投料量加入辅料和原料药,搅拌使溶解(约10min)。
(3)取出,放冷至室温,备用。
(4)按表-14进行吸附试验,每个条件平行操作2份样品,每份样品取样20ml。
7.2.4.测定指标
测定活性炭吸附前后的各项指标。
每个试验样品测定指标及方法见
表-16分析方法及可接标准
检验指标
分析方法编号(SOP编号)
可接受标准
性状
LXP1201M-AM-Ⅱ02-01
pH值
LXP1201M-AM-ⅥH-01
有关物质
LXP1201M-AM-ⅤD-01
含量
LXP1201M-AM-ⅤD-03
溶液澄清情况
目视
7.2.5.试验结果
对正交试验的结果进行分析,采用直观分析法和方差分析法分别分析含量和有关物质2个指标。
表-17活性炭吸附正交试验结果
试验号
含量
%
有关物质
性状
pH
杂质数量
总杂质%
吸附试验前
黄色澄清液体
1:
A1B1C1D1
97.05
5
0.185
黄色澄清液体
2:
A1B2C2D2
96.93
5
0.20
黄色澄清液体
3:
A1B3C3D3
95.39
5
0.285
黄色澄清液体
4:
A2B1C2D3
94.10
6
0.215
黄色澄清液体
5:
A2B2C3D1
95.26
6
0.245
黄色澄清液体
6:
A2B3C1D2
92.34
6
0.275
黄色澄清液体
7:
A3B1C3D2
90.71
5
0.24
黄色澄清液体
8:
A3B2C1D3
92.70
6
0.28
黄色澄清液体
9:
A3B3C2D1
91.14
6
0.33
黄色澄清液体
表-18以含量为指标直观分析
A;活性炭用量
(W/V)
B:
吸附温度
℃
C:
吸附时间
分钟
D:
pH值
Ti1
2.89315
2.81805
2.82045
2.83395
Ti2
2.81685
2.84885
2.82155
2.79965
Ti3
2.74545
2.78855
2.81345
2.82185
Ki1
0.96438333
0.93935
0.94015
0.94465
Ki2
0.93895
0.9496167
0.94051667
0.9332167
Ki3
0.91515
0.9295167
0.93781667
0.9406167
R
0.04923333
0.0201
0.0027
0.0114333
根据直观分析计算表可知,最佳水平组合为:
活性炭用量0.1%(w/v),温度为75℃,时间为20分钟,pH为2.8。
根据极差的大小可知,影响的主要次序为:
活性炭用量>温度>pH值>时间。
表-19以含量为指标方差分析
来源
偏差平方和
DF
均值
F比率
F0.1
F0.05
活性炭用量
0.00363722
2
0.00181861
282.612277
99
19
吸附温度
0.00060611
2
0.000303055
47.0947941
99
19
吸附时间
0.00001287
2
0.000006435
1
99
19
pH值
0.00020XX5
2
0.000100875
15.6759907
99
19
误差
0.00001287
2
0.000006435
总体
0.00445794
8
因本正交设计表为饱和的正交表,没有空白列,由于吸附时间的误差与其他的误差相比微不足道,因此选用吸附时间的误差作为试验误差。
从表-19可知,活性炭用量对含量在显著水平为0.1时影响显著,吸附温度在0.05显著水平上影响显著,吸附时间和pH值在0.05显著水平上不显著。
表-20以有关物质为指标直观分析
A;活性炭用量
B:
吸附温度
C:
吸附时间
D:
pH值
Ti1
0.67
0.64
0.74
0.76
Ti2
0.735
0.725
0.745
0.715
Ti3
0.85
0.89
0.77
0.78
Ki1
0.22333333
0.2133333
0.24666667
0.2533333
Ki2
0.245
0.2416667
0.24833333
0.2383333
Ki3
0.28333333
0.2966667
0.25666667
0.26
R
0.06
0.0833333
0.01
0.0216667
根据直观分析计算表可知,最佳水平组合为:
活性炭用量0.1%(w/v),温度为65℃,时间为20分钟,pH为3.3。
根据极差的大小可知,影响的主要次序为:
温度>活性炭用量>pH值>时间。
表-21以有关物质为指标方差分析
来源
偏差平方和
DF
均值
F比率
F0.1
F0.05
活性炭用量
0.005538889
2
0.002769444
32.1612903
99
19
吸附温度
0.010772222
2
0.005386111
62.5483871
99
19
吸附时间
0.000172
2
8.61111E-05
1
99
19
pH值
0.000738889
2
0.000369444
4.29032258
99
19
误差
0.000172
2
8.61111E-05
总体
0.01722222
8
因本正交设计表为饱和的正交表,没有空白列,由于吸附时间的误差与其他的误差相比微不足道,因此选用吸附时间的误差作为试验误差。
从表-21可知,活性炭用量和吸附温度在0.05显著水平上影响显著,吸附时间和pH值在0.05显著水平上不显著。
图-2以含量为指标预测
图-3以有关物质为指标预测
7.2.6.综合分析及结论
活性炭吸附试验结果表明,活性炭用量和吸附温度对主药的含量、有关物质有显著的影响。
活性炭用量越少越好,吸附温度对有关物质的影响比对含量的影响更为显著,温度越低越好。
由于活性炭吸附的主要目的为除去热原,较少的活性炭用量、较低的吸附温度能否有效除去热原需要进一步考察。
7.3.活性炭吸附-2
7.2的试验结果表明,活性炭对主药的吸附明显,而且随着活性炭用量增加而增加,因此需要优化活性炭的用量。
在能完全除去热原的前提下,尽可能降低活性炭用量。
缩小筛选范围,设计以下试验。
7.3.1.试验设计
根据配制试验结果,选用最佳的配制方法,配制溶液。
对活性炭的用量缩小范围进行筛选。
吸附温度:
配制后于60℃保温。
吸附时间选用30min。
设计以下试验:
表-22活性炭用量优化
试验
活性炭用量(W/V)
吸附温度℃
吸附时间分钟
1
0.05%
60
30
2
0.1%
60
30
3
0.2%
60
30
注:
上述试验样品,继续完成盐酸伊立替康注射液制备工艺:
过滤,灌封,于121℃灭菌30min,检测热原。
7.3.2.试验操作
表-23试验的样品量
盐酸伊立替康注射液40mg/2ml
原辅料
mg
%(w/v)
过量加入
作用
执行标准
投料量
盐酸伊立替康
20.00
2.00
无
主药
企业标准【2】
5g
山梨醇
45.00
4.50
无
稳定剂
CP
11.25g
乳酸
0.90
0.09
无
酸化剂
CP
225mg
注射用水
1ml
无
溶媒
CP
250ml
盐酸
-
pH调节剂
CP
氢氧化钠
-
pH调节剂
CP
按上表投料量投料制备盐酸伊立替康。
制备方法如下:
(1)取250ml超纯水,在水浴锅上加热至75℃,保温。
(2)按上表的投料量加入辅料和原料药,搅拌使溶解(约10min)。
(3)取出,于60℃保温,按表-22进行吸附试验,每个条件平行操作2份样品,每份样品量20ml。
(4)调节pH至3.5。
(5)0.45μm滤膜过滤。
(6)灌封。
(7)灭菌,121℃15分钟。
7.3.3.测定指标
测定活性炭吸附前后的各项指标。
每个试验样品测定指标及方法见
表-16分析方法及可接标准
检验指标
分析方法编号(SOP编号)
可接受标准
性状
LXP1201M-AM-Ⅱ02-01
pH值
LXP1201M-AM-ⅥH-01
有关物质
LXP1201M-AM-ⅤD-01
含量
LXP1201M-AM-ⅤD-03
热原
7.3.4.试验结果
对活性炭用量优化试验的结果进行分析。
表-17活性炭用量优化
试验号
活性炭用量
含量
%
有关物质
性状
pH
杂质数量
总杂质%
吸附试验前
黄色澄清液体
1
0.05%
黄色澄清液体
2
0.1%
黄色澄清液体
3
0.2%
黄色澄清液体
7.4.调节pH
本品活性炭吸附过滤后的pH在3.0±0.2范围内。
参照参比制剂,用1mol/L氢氧化钠溶液或0mol/L盐酸溶液将pH调节到3.2~3.8(以3.5为最佳)。
调节pH后,观察溶液澄清情况。
7.5.滤过
选择上述最佳工艺参数制备的样品,比较滤过前后各项指标。
表-22分析方法及可接标准
检验指标
分析方法编号(SOP编号)
可接受标准
性状
LXP1201M-AM-Ⅱ02-01
pH值
LXP1201M-AM-ⅥH-01
有关物质
LXP1201M-AM-ⅤD-01
含量
LXP1201M-AM-ⅤD-03
溶液澄清情况
7.5.1.试验结果
表-23过滤试验
含量%
有关物质%
性状
pH
过滤前
过滤后
7.6.灌封
灌封,每支2ml,根据含量的情况
7.7.湿热灭菌
7.7.1.概述
湿热灭菌的工艺研究主要包括两方面内容:
一方面是以药物能否采用湿热灭菌工艺为目标的研究,另一方面是以确定湿热灭菌工艺的具体灭菌条件或者工艺参数为目标的研究。
根据灭菌工艺选择决策树,进行研究盐酸伊立替康注射液的灭菌工艺。
图-4灭菌决策图
7.7.2.试验设计
根据上述工艺研究结果,选用配制、吸附方法,配制溶液。
进一步考察灭菌工艺条件。
表-24灭菌试验
试验号
灭菌方法
1
121℃15分钟
2
116℃40分钟
3
116℃30分钟
7.7.3.试验操作
表-25试验的样品量
盐酸伊立替康注射液40mg/2ml
原辅料
mg
%(w/v)
过量加入
作用
执行标准
投料量
盐酸伊立替康
20.00
2.00
无
主药
企业标准【2】
5g
山梨醇
45.00
4.50
无
稳定剂
CP
11.25g
乳酸
0.90
0.09
无
酸化剂
CP
225mg
注射用水
1ml
无
溶媒
CP
250ml
盐酸
-
pH调节剂
CP
氢氧化钠
-
pH调节剂
CP
按上表投料量投料制备盐酸伊立替康。
制备方法如下:
(1)取500ml超纯水,在水浴锅上加热至75℃,保温。
(2)按上表的投料量加入辅料和原料药,搅拌使溶解(约10min)。
(3)加入活性炭0.25g(0.1%),于75℃搅拌吸附30min,趁热过滤,滤液放冷。
(4)用1mol/L盐酸溶液或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至3.5。
(5)用0.22μm滤膜过滤。
(6)滤液,灌封于2ml棕色安瓿中。
(7)取样品3份,每份10支安瓿,分别按表-23条件灭菌。
7.7.4.测定指标
测定灭菌前后的各项指标。
每个试验样品测定指标及方法见
表-26分析方法及可接标准
检验指标
分析方法编号(SOP编号)
可接受标准
性状
LXP1201M-AM-Ⅱ02-01
pH值
LXP1201M-AM-ⅥH-01
有关物质
LXP1201M-AM-ⅤD-01
含量
LXP1201M-
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 推荐精品盐酸伊立替康注射液工艺研究报告 精品 推荐 盐酸 伊立替康 注射液 工艺 研究 报告