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青霉素的发酵工艺过程
青霉素生产工艺
1.青霉素的发酵工艺过程
1.冷冻干燥孢子————→琼脂斜面————→米孢子————→种子罐————→发酵罐
————→过滤————→醋酸丁酯提取————→脱水脱色————→结晶————→
洗涤晶体————→工业盐————→综合应用
在发酵过程中补料(碳源,氮源,前体),加消沫剂
2.工艺流程图
(1)丝状菌三级发酵工艺流程
冷冻管(25°C,孢子培养,7天)——斜面母瓶(25°C,孢子培养,7天)——大米孢子(26°C,种子培养56h)——一级种子培养液(27°C,种子培养,24h)——二级种子培养液(27~26°C,发酵,7天)——发酵液。
(2)球状菌二级发酵工艺流程
冷冻管(25°C,孢子培养,6~8天)——亲米(25°C,孢子培养,8~10天)——生产米(28°C,孢子培养,56~60h)——种子培养液(26~25-24°C,发酵,7天)——发酵液。
图1.生产工艺过程
图2.生产工艺流程图
3.青霉素发酵工艺控制要点:
青霉素培养基中碳源主要是工业用葡萄糖,氮源为豆粉、麸质粉、玉米浆。
无机盐主要含硫酸钠、磷酸二氢钾等。
青霉素发酵温度一般为25~26℃,有研究表明青霉素采用变温培养比恒温培养提高产量近15%。
青霉素合成速率对温度的影响最为敏感,这也说明了次级代谢发酵温度控制的重要性。
青霉素发酵pH一般控制在6.5~6.7,发酵中常用氨水调节pH值,同时可补充氮源。
最新研究表明调节加糖速率来控制pH,比用恒速加糖、pH由酸碱控制可提高产量25%。
青霉素发酵的临界氧浓度为5%~10%,低于此值就会对青霉素合成带来损失。
4.工艺指标
表1工艺计算基础数据
年产量
5000t
发酵单位
80000μ/ml
发酵周期
180h
成品效率
1000μ/mg
年工作日
320天
发酵罐装料系数
0.78125
辅助时间
12h
种子罐装料系数
0.65
消后大罐接种量
15%
种子罐发酵周期
60h
消后中罐接种量
8%
发酵期间补葡萄糖量
1.6kg/(m3·h)
5.物料衡算
发酵周期180h,辅助时间12h,则产一批青霉素需要8天。
每年共有:
每周期产量为:
5000÷40=125t。
先选择大罐500m3发酵罐,则每个罐装青霉素料
500×0.78125=390.625m3。
则每个发酵罐装料量为:
m=390.625m3×106ml×80000μ/ml÷1000μ/mg
=3.125×109mg=31.25t。
则需要的罐体为125÷31.25=4
则此设计中选择4个500m3的发酵罐来发酵罐。
再选择二级种子罐,接种量为15%,在一个周期内,需要中罐装料液体积:
V=4×500×78.125%×15%=234.375m3
则需要的罐体大小为:
V中=234.375÷78.125%=300m3;
则二级种子罐可选择100m3的3个。
二级种子罐接种量为8%,所需种子罐装料为
V=234.375×8%=18.75m3
所需一级种子罐大小为V种子=18.75÷65%=28.85m3。
可以选择2个体积为20m3的一级种子罐。
在整个发酵周期中,只考虑葡萄糖、硫酸铵、苯乙酸、消泡剂、氨水等的体积。
a)发酵培养基(g/l)
表2发酵培养基用量
葡萄糖
10
K2HPO4
4.0
玉米浆
40
MgSO4˙7H2O
35
(NH4)2SO4
5.67
KH2PO4
4.53
则
(1)葡萄糖:
每周期消耗量:
18.75×1000×10=187.5kg
每年消耗量:
187.5×40=7500kg=7.5t;
(2)玉米浆:
每周期消耗量:
18.75×1000×40=750kg
每年消耗量:
750×40=30000kg=30t;
(3)(NH4)2SO4:
每周期消耗量:
18.75×1000×5.67=106.31kg
每年消耗量:
106.31×40=4252.5kg;
(4)K2HPO4:
每周期消耗量:
18.75×1000×4.0=75kg
每年消耗量:
75×40=3000kg=3t;
(5)MgSO4˙7H2O:
每周期消耗量:
18.75×1000×35=656.25kg
每年消耗量:
656.25×40=26250kg=26.25t;
(6)KH2PO4:
每周期消耗量:
18.75×1000×4.53=84.94kg
每年消耗量:
84.94×40=3397.5kg。
b)种子罐发酵培养基
表3种子培养基需要量如表(g/l)
可溶性淀粉
30.0
K2HPO4
0.5
葡萄糖
10.0
MgSO4˙7H2O
0.5
蛋白胨
4.0
Nacl
0.5
玉米浆
2.0
蒸馏水
1000ml/L
1)可溶性淀粉
每周期消耗量:
234.375×30=7031.25kg
每年消耗量;7031.25×40=281250kg=281.25t;
2)葡萄糖
每周期消耗量:
234.375×10=4687.5kg
每年消耗量:
4687.5×40=187500kg=187.5t;
3)蛋白胨
每周期消耗量:
234.375×4.0=937.5kg
每年消耗量:
1875×40=37500kg=37.5t;
4)玉米浆
每周期消耗量:
234.375×2.0=468.75kg
每年消耗量:
468.75×40=18750kg=18.75t;
5)K2HPO4
每周期消耗量:
234.375×0.5=117.2kg
每年消耗量:
117.2×40=4687.5kg;
6)MgSO4˙7H2O
每周期消耗量234.375×0.5=117.2kg
每年消耗量:
234.375×40=4687.5kg;
7)Nacl
每周期消耗量234.375×0.5=117.2kg
每年消耗量:
234.375×40=4687.5kg。
6.热量衡算
发酵罐的换热装置形式有夹套式换热装置,竖式蛇管换热装置,竖式列管换热装置。
本次设计是生产水平的设计,发酵罐是500m3的发酵罐,采用蛇管式换热装置。
这种换热装置的蛇管部分安装于发酵罐内,有四组、六组或八组不等。
优点是:
结构简单、制造方便、罐内能承受高压并可选择不同材料防腐,罐外便于清洗,冷却水在罐外的流速大,传热系数高。
缺点是管外容器中的流动情况差,对流给热系数小。
这种冷却装置的冷却水温应较低。
若冷却水温较高,则降温困难。
此外,弯曲位置容易被蚀穿。
此换热系数传热系数可高达4.186×(800~1000)kj/(㎡·h·℃)。
这里采用最小换热系数,以留出余量,即4.186×800kj/(m2·h℃)。
每周期一罐生产31.25t青霉素,所需培养基390.625m3发酵罐。
发酵过程中热平衡方程式是
Q发酵=Q生物+Q搅拌-Q蒸发-Q显热-Q辐射热
Q生物是细胞生长中有机物分解产生的热量,在这里我们只讨论葡萄糖分解产生的热量;
Q搅拌是机械搅拌形成的热量;
Q蒸发是排出空气带走水分所带出的潜热;
而Q显热由于空气用量较少可忽略;Q辐射热也可以忽略。
所以Q发酵=Q生物+Q搅拌-Q蒸发
6.1生物热
通过生物合成计算生物热Q生物,基本上生物热主要由葡萄糖氧化产生热量,反应式如下:
C6H12O6+6O2=6CO2+6H2O+460×6kj(每消耗1mol氧气产生460kj热量)
发酵罐补葡萄糖的速度是1.6kg/(m3·h):
发酵罐发酵周期180h,
所以葡萄糖用量是
180h×1.6kg/(m3·h)×390.625m3=112500kg(发酵罐)
葡萄糖的式量是180g/mol
所以:
n发酵罐=112500kg×1000/180g/mol=625000mol
发酵罐的Q生物热=625000mol×6×460kj=1.725×109kj
6.2搅拌热
Q搅拌=3600PgT,其中η为功热转化率,经验值η=0.92;Pg为通气条件下的搅拌功率(kw)。
这里取各罐的最大功率。
发酵罐Q搅拌=3600×0.92×640=2119680kj
6.3汽化热
Q蒸发=G(I进—I出)ρ;G为通入发酵罐中空气的流量(m3/h);I进、I出为进口、出口空气的热焓(kj/kg干空气);ρ为空气密度(kg/m3)。
通常可近似计算Q蒸发≈20%Q生物,这里近似计算
发酵罐Q蒸发=1.725×109kj×20%=3.504×108kj
6.4发酵热
发酵罐Q发酵=1.725×109kj+2119680kj-3.504×108kj=1.38×108kj
7.设备:
发酵罐
发酵生产设备主要是指发酵罐,发酵罐又称生物反应器,它在发酵生产中占据中心地位。
发酵罐的种类很多,主要分为通风发酵设备和嫌气发酵设备。
其中,好氧深层发酵设备在发酵工业中应用最多,最广泛。
在好氧深层发酵设备中,又有机械搅拌通风发酵设备(包括循环式的伍式发酵罐和文式管发酵罐、非循环式的通风发酵罐和自吸式的发酵罐)和非机械搅拌通风发酵罐(包括循环式的气提式发酵罐和液体式发酵罐、非循环式排管式发酵罐和喷射式发酵罐)。
机械搅拌通风密闭发酵罐是生产抗生素、酵母菌、氨基酸、酶制剂等发酵产品中应用最多、最广泛的液体深层好氧发酵设备,其容积为0.02~500m3。
它的主要特点有:
a.利用机械搅拌的作用使无菌空气与发酵液充分混合,提高了发酵液的溶氧量,特别适合于发热量大、需要气体含量比较高的发酵反应;
b.发酵过程容易控制,操作简便,适应广泛;
c.发酵罐内部结构复杂,操作不当,容易染菌;
d.机械搅拌动力消耗大。
对于上述几种发酵罐的比较,以及参照国内外青霉素工产选择的发酵罐,通常青霉素发酵车间选择通用式的机械搅拌通风密闭发酵罐。
表4抗生素发酵罐参数
公称体积m3
桶体直径
Dg㎜
桶体高度㎜
换热面积㎡
搅拌轴功率kw
20
2200
5000
22
30~37
100
3600
9400
114
120~125
500
5800
17400
562
580~640
对三种罐体:
1)公称500m3的发酵罐:
a.几何大小500m3的发酵罐径高比为3,即H=3D,V=(πD2/4)×3D=100,得到直径D=5.8m,高HL=1.7m。
b.传热面积内蛇罐36(6组),F=562m3
c.搅拌器搅拌器直径:
Dj=1/2D=2.9m
挡板宽度:
B=0.1D=0.58m
搅拌叶间距:
S=1.5Dj=4.35m,
搅拌叶与罐底距离C=Dj=2.9m。
C+3S=2.9+3×4.35=15.95m 2)公称为100m3的发酵罐 a.几何大小100m3的发酵罐径高比为2.61,即H=2.61D,V=(πD2/4)×2.61D=100,得到直径D=3.6m,高HL=9.4m。 b.传热面积内蛇罐36(6组),F=114m3 c.搅拌器搅拌器直径: Dj=1/3D=1.2m 挡板宽度: B=0.1D=0.36m 搅拌叶间距: S=2Dj=2.4m, 搅拌叶与罐底距离C=Dj=1.2m。 C+3S=1.2+3×2.4=8.4 3)公称为20m3的发酵罐 a.几何大小20发酵罐的径高比为2.3,即即H=2.3D,V=(πD2/4)×2.3D=100,得到直径D=2.2m,高HL=5.0m。 b.传热面积外盘管40,F=40m3 c.搅拌器搅拌器直径: Dj=1/3D=0.73m 挡板宽度: B=0.1D=0.22m 搅拌叶间距: S=2Dj=1.47m, 搅拌叶与罐底距离C=Dj=0.73m。 C+3S=0.73+2×1.47=3.67 发酵罐图如下: 、 图3发酵罐简图 所选择的主要设备如下表: 表5所选主要设备 设备名称 规格型号 数量(个) 二级发酵罐 500m3 4 一级发酵罐 100m3 3 种子罐 20m3 2 参考文献: [1]余龙江.生物制药工厂工艺设计[M].化学工业出版社.2008.08 [2]蔡功禄.发酵工厂设计概论[M].中国轻工业出版社.2000 [3]青霉素G2416菌种发酵工艺的优化
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