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凝血功能检测
凝血检测的临床应用
目前有数项针对凝血系统的检测,包括凝血酶原时间(prothrombintime,PT)、活化部分凝血活酶
时间(activatedpartialthromboplastintime,aPTT)及其他;这些检测可在多种临床情况下安排进
行。
本专题将总结可常规用于临床的凝血检测的应用原则和结果解读。
有关在特定临床环境中使用这些测试的其他信息将单独列出:
●原因不明的出血-(参见“有出血素质的成年患者的方法”和“有出血症状的孩子的方法”)
●术前检查-(见“术前止血评估”)
●监测抗凝治疗:
?
华法令-(参见“华法林和其他VKA:
剂量和副作用”,“监测(PT/INR)”一节)
?
肝素-(参见“肝素和LMW肝素:
给药和不良反应”,关于“给药和监测”部分)
?
直接口服抗凝剂-(参见“直接口服抗凝剂和肠外直接凝血酶抑制剂:
给药和不良反应”)
血小板功能检测也分别详细讨论。
(请参阅“血小板功能测试”。
)
保证准确的测试结果
样品采集和处理-凝血测试必须在血浆而不是血清上进行,因为它们在血清制备过程中与
凝结的细胞成分一起被除去。
准确的凝血测试需要采集血液样本并妥善处理。
以下参数对于确保准确性非常重要:
●采集管-用于检测凝血的样品必须被吸入含有凝血抑制剂的试管中,凝血抑制剂可以在试
验开始时除去。
柠檬酸钠溶液(3.2%柠檬酸钠)在一个浅蓝色的顶部管是最常用的。
固定
管中的柠檬酸盐溶液的量,以便当管被适当填充时提供适当比例的一份柠檬酸盐溶液与九份
全血。
红细胞增多症患者由于血浆容量减少需要去除一些柠檬酸盐。
(请参阅下面的“干扰
源”。
)
●血容量-管中必须充满足够的血液,以提供适量的柠檬酸盐与全血。
未充满的管道可能导
致人为延长凝血时间。
不应该封管,否则会导致加入的血量不正确[1]。
管子必须填满全部
收集量的90%以内。
如果管子未充满,可能会导致结果不准确。
应该丢弃不正确填充的管,
并要求新的抽取[2]。
●混合-由于蓝顶管中含有液态柠檬酸钠溶液,放血后应尽快倒置几次,以便将柠檬酸盐溶
液与血液混合。
不要摇动管子,否则会导致溶血,并可能导致结果不准确。
●经过的时间和温度-应及时检测样品,以防止不稳定的凝血因子(尤其是V和VIII和S
蛋白)降解;凝血因子大量降解可能导致凝血时间的人为延长[3]。
静脉切开与检查之间的总
时间不应超过24小时。
在从细胞分离血浆之前,初级凝固管不能冷冻。
干扰源-如果出现下列情况,可能会出现不准确的结果:
●静脉溶液-理想情况下,凝血标本应通过经皮放血获得。
从经皮采血抽血时不需要丢弃血
管[4,5]。
然而,在重症监护病房中,通常从留置导管获得凝血测试。
样品必须不含通过留置
静脉输送的溶液,这可能会稀释样品和/或引入肝素。
这对于从中心静脉导管或端口获得的
血液来说尤为重要,这些血液经常被肝素或柠檬酸盐溶液冲洗,导致人工延长凝血时间[6-9]。
当从留置管线取样时,首先取出的毫升数被丢弃,所需样品从第二个注射器或管中取样,以避免溶液在管线中被污染。
●抗凝剂-良好的医疗实践要求实验室对抗凝治疗的意识,因为这可能会极大地影响试验解
释和患者护理。
这可以由医生作为订单输入程序的一部分,由实验室人员检查电子病历中的
患者药物,或通过直接联系订购医师来完成。
●其他物质-脂血,高胆红素血症和溶血都可能干扰凝血时间的测定。
如果不可能避免这种
干扰,则样品的稀释可以允许估计凝血时间。
样品稀释的需要可以由实验室在测试时进行评
估。
红细胞增多症(例如血细胞比容>55%)导致血液采集管中的血浆量相应减少。
因此,红细
胞增多症患者需要切除部分柠檬酸盐溶液,以保持柠檬酸盐与全血的正确比例,并防止人工
延长凝血时间[10]。
对于严重贫血没有相应的建议。
对于这种情况,最好的办法是了解潜在
的干扰情况,如果需要准确的凝血时间进行病人护理,请联系凝血实验室进行适当收集指导。
类型的分析和具体的测试
凝血时间-凝血时间测量加入各种物质时血浆凝结的时间。
蓝色顶部收集管中的柠檬酸盐
螯合收集管中的钙,使得凝固不能进行,因为在活化的细胞表面或磷脂上装配凝固因子复合
物需要钙。
克服螯合剂的足够钙在试验开始时加入到磷脂和引发剂(凝血酶原时间的组织因
子[PT];二氧化硅或硅藻土用于活化凝血活酶时间[aPTT])。
PT和aPTT试剂的确切组成是
专有的,一般没有公开。
PT仪器试剂系统使用国际标准化比率(INR)标准化。
(请参
阅下面的“凝血酶原时间(PT)和INR”)。
尽管PT和aPTT提供了血块形成的总体评估,但是它们不提供关于血纤维蛋白交联或血块
溶解的信息,因此将对因子XIII功能异常或异常纤维蛋白溶解不敏感。
凝血酶原时间(PT)和INR--凝血酶原时间(PT)测量暴露于组织因子时血浆凝结的时间,
组织因子评估凝固的外在和普通途径(图1)。
(参见“止血概述”,关于“外在途径”和“止血
概述”的章节,“凝血酶生成”部分。
)
通过在组织因子和磷脂存在下重新校准柠檬酸化的患者血浆并确定形成纤维蛋白凝块所花
费的时间来进行PT测试。
纤维蛋白凝块的形成通过视觉,光学或机电方法来检测。
结果以
秒为单位进行测量,并与对照值和/或INR一起报告。
PT的正常范围因实验室和试剂/仪器组合而异,应使用当地的机构范围。
在大多数实验室中,
正常范围大约是11到13秒。
INR是无量纲的。
它是根据世界卫生组织(
者PT与对照PT的比率计算的,使用以下公式
WHO)开发的国际参考凝血活酶试剂获得的患
[11]:
INR=[
患者
PT÷对照
PT]ISI
PT
的对照值是从≥
30新鲜正常血浆中处理的患者材料相同的实验室的平均正常
PT。
ISI
(国际敏感指数)是基于国际参考凝血活酶试剂;然而,在每个实验室对每个
PT
试剂和仪
器确认ISI值是有用的,以考虑处理和设备性能的影响[12,13]。
与PT不同的是,在正确校准的任何实验室使用任何凝血活酶试剂/仪器系统测试的血液样品的INR结果是相似的。
这可以比较患者在不同时间和/或地点进行的检测,这对于华法林监测是非常有益的(参见“华法林和其他VKAs:
给药和不良反应”)。
INR的使用对于研究研究也是非常有价值的,因为它允许研究者比较来自不同机构的患者的抗凝程度。
PT/INR的使用-PT的临床使用包括以下内容:
●对原因不明的出血的评估
-(见“诊断方法”部分)“有出血素质的成年患者的方法”)
●弥散性血管内凝血的诊断
-(见“成人弥散性血管内凝血的临床特征,诊断和治疗”)
●开始抗凝前获得基线值(参见“肝素和LMW肝素:
给药和不良反应”和“华法令和其他VKA:
给药和不良反应”)
●监测华法林治疗
-(参见“华法令和其他VKA:
剂量和副作用”)
●肝脏合成功能评估
-(见“肝脏生物合成能力测试(如白蛋白,凝血因子,凝血酶原时间)”)
如上所述,开发INR是为了使接受华法林治疗的患者在稳定状态下比较不同时间和不同实
验室获得的值。
INR也常用作PT评估出血患者外在和共同途径完整性的替代指标
(图1),
并将末期肝病评估为终末期肝病模型的一部分(
MELD)得分了。
延长PT的原因-延长PT的原因包括以下(表1):
维生素K拮抗剂-维生素K拮抗剂如华法林干扰促凝因子II,VII,IX和X的翻译后修饰,导致延长的PT。
(见“华法林和其他VKA:
剂量和副作用”,“监测(PT/INR)”一节)●其他抗凝剂-肝素(普通分子量或低分子量)和磺达肝癸钠理论上应该延长PT,因为它
们抑制凝血酶和/或因子Xa。
然而,大多数PT试剂含有肝素结合的化学物质(如肝素酶,
聚凝胺)可以阻断这种作用[14]。
然而,由于肝素结合物的饱和,在肝素浓度高于1单位/mL时,例如在肝素推注后,PT可能升高。
所有可用的直接作用抗凝剂延长PT,包括阿加曲
班,达比加群,利伐沙班,阿哌沙班和依沙巴坦。
然而,延长的程度因所使用的特定药物和
PT试剂而异,因此用于监测药物效应的PT是不可靠的。
这里列出的所有DOAC除非是非
肠道直接凝血酶抑制剂阿加曲班,否则不经监测即可批准使用。
●维生素K缺乏症-可能的原因包括营养不良,长期使用广谱抗生素或脂肪吸收不良综合
征。
当维生素K缺乏时,由于对因子VII的主要作用,只有PT可能会延长。
然而,在严重
的维生素K缺乏症中,PT和aPTT可能会延长。
(参见“维生素K概述”,关于“缺血”和“β-
内酰胺类抗生素:
作用机制和抗药性及不良反应”一节,“血液学反应”一节。
●肝脏疾病-肝脏疾病可能与维生素K依赖性和维生素K非依赖性凝血因子产生减少有关。
当肝脏疾病轻微时,由于对因子VII的主要作用,只有PT可能会延长。
然而,在严重和/
或慢性肝病中,PT和aPTT均可延长。
重要的是,肝病也与抗凝血因子的产生减少有关。
因此,延长的PT不能反映整个止血的情况。
(见“肝病患者止血异常”,“肝功能障碍的影
响”一节。
)
●DIC-在弥散性血管内凝血(DIC)中,凝血因子消耗和耗竭。
这可能导致延长的
PT和
aPTT。
重要的是,抗凝血因子也可能被耗尽,并且
PT不能反映整个止血图片。
(见“成
人弥散性血管内凝血的临床特征,诊断和治疗”,关于“临床表现”一节)
●因子缺陷-外源性途径中凝血因子活性不足可能是由于遗传性疾病或获得性抑制因子
(如
自身抗体)造成的。
这包括纤维蛋白原和因子
II,V,VII或X的缺乏或涉及这些因子之一
的组合缺陷。
(参见“罕见遗传性凝血障碍”和“凝血抑制剂”)。
●抗磷脂抗体-具有凝血酶原特异性的狼疮抗凝血剂(因子II)可能引起低凝血酶原血症和
PT延长;偶尔患有此类抗体和高抗体滴度的患者伴有低凝血酶原血症和出血。
高抗凝血酶抗
体滴度和低凝血酶原水平的组合可能导致假阴性狼疮抗凝血试验,因为前带效应[15]。
然而,
孤立延长的aPTT更为常见。
(见下文“延长aPTT的原因”和“抗磷脂综合征的诊断”)。
如上所述,如果收集管中柠檬酸盐抗凝剂溶液的量未适当减少,则红细胞增多症(血细胞比
容>55%)可人为延长PT。
(请参阅上面的“样品收集和处理”。
)
活化的部分凝血活酶时间(aPTT)-活化的部分凝血活酶时间(aPTT,PTT)测量当暴
露于活化接触因子的物质时血浆凝结的时间,其评估凝固的内在和普通途径(图1)。
(参
见“止血概述”,“内在或接触激活途径”和“止血概述”一节,“凝血酶生成”一节)。
通过在不具有组织因子活性(因此术语部分促凝血酶原激酶)和带负电荷的物质(例如硅藻
土,高岭土[硅酸铝],二氧化硅)的血栓形成材料存在下重新钙化柠檬酸盐血浆来进行aPTT
测试,导致接触因子激活,从而通过固有的凝血途径启动凝血[16]。
血栓形成材料提供磷脂
源。
aPTT的正常范围因实验室和试剂/仪器组合而异,应使用当地的机构范围。
在大多数实验室
中,正常范围大约是25到35秒。
对于不同的试剂/仪器系统,没有标准化的aPTT测试,类似于PT的INR。
因此,来自不同
实验室的aPTT值不能直接比较。
对于肝素监测,建议每个实验室通过确定aPTT范围来建
立治疗范围,相当于鱼精蛋白滴定0.2-0.4单位/mL或0.3-0.7抗因子Xa单位/mL。
(请
参阅下面的“监测肝素(抗因子Xa)”。
)
aPTT的用途-aPTT的临床应用包括:
●对原因不明的出血的评估-(见“诊断方法”部分)“有出血素质的成年患者的方法”)
●诊断弥散性血管内凝血(DIC)-(见“成人弥漫性血管内凝血的临床特征,诊断和治疗”)
●开始抗凝前获得基线值(参见“肝素和LMW肝素:
给药和不良反应”和“华法令和其他VKA:
给药和不良反应”)
●使用普通肝素监测治疗(对于基线aPTT正常的患者)-(参见“肝素和LMW肝素:
给药
和不良反应”,“实验室监测和剂量滴定”部分)
●使用非肠道直接凝血酶抑制剂(例如阿加曲班,水蛭素)监测治疗-(参见“直接口服抗
凝剂和肠外直接凝血酶抑制剂:
给药和不良反应”,关于“肠外直接凝血酶抑制剂”一节)
值得注意的是,低分子量(LMW)肝素通常不延长aPTT。
如有必要,可以通过测试抗因子
Xa活性来进行监测。
然而,对于非妊娠患者,一般不需要实验室监测,因为对固定剂量LMW
肝素的抗凝反应与患者体重高度相关。
(参见“肝素和LMW肝素:
剂量和副作用”,“实验
室监测
/测量”部分)。
延长aPTT的原因-延长aPTT的原因包括以下(表1):
●肝素-肝素是一种间接的凝血酶抑制剂,与抗凝血酶(AT)复合,将子IIa)的慢速到快速灭活因子Xa转化为因子Xa,在较小程度上将因子
AT从慢速凝血酶(因
IXa,XIa和XIIa。
(参见“肝素和低分子肝素:
剂量和副作用”,“实验室监测和剂量滴定”部分)
血液样本中的肝素(例如由于留置静脉导管测试)可能会错误地提升aPTT。
如果这被认为
是延长aPTT的原因,则重新测试。
在更复杂的情况下(例如,不能获得外周样本,怀疑是
暗中使用肝素),立止血时间可以用来确定肝素是否是aPTT延长的原因。
(请参阅下面的
“立即体温(RT)”。
)
●直接凝血酶抑制剂和直接因子Xa抑制剂-直接凝血酶抑制剂和直接因子Xa抑制剂均可
导致aPTT延长,尽管延长程度与口服药物抗凝程度之间没有明确的相关性。
(见“直接口
服抗凝剂和肠外直接凝血酶抑制剂:
给药和不良反应”)
。
●其他抗凝剂-磺达肝癸钠可能导致aPTT轻度延长。
(见“磺达肝癸钠:
给药和不良反应”)
华法林对大多数aPTT试剂的作用较弱,但超治疗华法林剂量可能会增加
aPTT,华法林会
增加aPTT对肝素效应的敏感性[17]。
●肝脏疾病-当肝脏疾病轻微时,由于对因子VII的主要作用,只有PT可能会延长。
然而,
在严重和/或慢性肝病中,PT和aPTT均可延长。
重要的是,肝病也与抗凝血因子的产生减
少有关。
因此,延长的
aPTT并不能反映整个止血的情况。
(见“肝病患者止血异常”,“肝
功能障碍的影响”一节。
)
●DIC-如上所述,凝血因子在弥漫性血管内凝血(
DIC)患者中消耗和消耗。
这可能导致
延长的PT和aPTT。
重要的是,抗凝因子也可能被耗尽,并且
aPTT不能反映整个止血图
片。
(见“成人弥散性血管内凝血的临床特征,诊断和治疗”,关于“临床表现”一节)
●血管性血友病-血管性血友病(VWD)可导致aPTT延长,因为血管性血友病因子是凝
血因子VIII的载体(和稳定剂)。
如果因子VIII水平足够低,aPTT可能会延长。
其他VWD
患者可能有正常的aPTT。
(见“血管性血友病的临床表现和诊断”,关于“实验室检查”一节。
)
血友病A或B-血友病A(因子VIII的遗传缺陷)和B型血友病(因子IX的遗传缺陷)导
致严重或中度因子缺陷(例如≤15%活性)个体的aPTT延长。
一些轻度疾病患者可能有正
常的aPTT。
(见“血友病的临床表现和诊断”,关于“实验室结果”一节。
)
●其他遗传因素缺陷-可导致延长aPTT的其他遗传因素缺陷包括以下内容:
?
遗传因子XI缺乏症(有时称为血友病C),这在德系犹太人中很常见。
(请参阅“因子XI
缺陷”。
)
?
遗传性因子XII缺陷,与临床出血无关。
(参见“静脉血栓形成原因概述”,“XII因子缺乏症”
一节。
)
?
因子X,V,凝血酶原(因子II),纤维蛋白原或联合维生素K依赖性因子缺乏症的遗传缺
陷。
(参见“罕见遗传性凝血功能障碍”,“实验室检查结果”和“纤维蛋白原异常”一节,“诊断
测试”一节)
●因子抑制剂-最常见的因子抑制剂是因子VIII。
这些可能是同种抗体(例如,患有重型血
友病A的患者对输注的人因子VIII发生免疫应答)或自身抗体。
对因子VIII的自身抗体可
能与自身免疫性疾病,其他全身性疾病或与无明显沉淀剂的出血相关。
区分凝血因子Ⅷ抑
制剂和其他抑制剂是很重要的,如狼疮抗凝剂,因为凝血因子Ⅷ抑制剂可能与危及生命的
出血有关,而狼疮抗凝剂可能与血栓形成有关。
VIII因子抑制剂的显着特征是相对于温育5
分钟时延长的程度,在
37℃孵育1至2小时后,aPTT的延长增加。
(参见“凝血因子VIII
抑制剂”部分)。
●狼疮抗凝剂型抑制剂
-一些抗磷脂抗体(
aPLs)可导致aPTT
延长。
该效果是由于在体
外测定中干扰凝血酶原酶复合物在磷脂上的组装。
通过证明磷脂依赖性测定的延长来定义狼
疮抗凝血剂,所述测定不会在添加正常血浆的情况下校正,
但是通过添加过量的磷脂来校正。
在一系列55例术前长期aPTT检测的儿童中,有
39例(71%)患有狼疮抗凝剂[18]。
原因
包括各种诊断(主要是良性的,但有些可能需要治疗)
。
虽然狼疮抗凝剂导致
aPTT延长,
但最常见的表型是血栓形成而不是出血的风险增加。
(参见“抗磷脂综合征的诊断”。
)
狼疮抗凝剂偶尔影响凝血酶原和延长
PT。
(请参阅上面“延长PT的原因”。
)
●药物-某些药物(如奥利万星)可能与磷脂结合,导致体外凝血试验延长,
尤其是aPTT。
如果接受延长aPTT
的药物的患者需要肝素治疗,
则监测和剂量应该基于对这种效应不敏感
的试验,例如抗因子
Xa试验。
(参见“肝素和LMW
肝素:
剂量和副作用”,关于“延长的
基线aPTT”部分)。
如上所述,如果收集管中柠檬酸盐抗凝剂溶液的量没有适当减少,
则红细胞增多症(血细胞
比容>55%)可以人为延长aPTT。
(请参阅上面的“样品收集和处理”。
)
凝血酶时间(TT)-凝血酶时间(TT)测量凝血的最后一步,即纤维蛋白原向纤维蛋白的
转化(图1)。
通过在稀释的凝血酶(牛[牛]或人)存在下温育柠檬酸血浆并测量凝块形成的
时间来进行测试[19]。
TT的正常范围因实验室和试剂组合而异;在大多数情况下大约是14
到19秒。
如果纤维蛋白原水平低,或者在样品中存在抑制凝血酶的抗凝血剂,凝血酶时间会延长。
与PT
和
aPTT
不同,凝血酶时间不被用作止血异常的初始筛选测试。
TT可用于以下临床
设置:
●对延长PT和aPTT的患者进行评估-(见下文“延长PT和aPTT”和“延长PT和/或aPTT,
无出血或血栓形成”一节)
●评估遗传性纤维蛋白原疾病-(参见“纤维蛋白原疾病”,关于“遗传性遗传缺陷”一节)
●检测样品中的肝素。
如果肝素存在,则TT将显着延长,并且立止血时间将是正常的。
(请
参阅下面的“立法委时间(RT)”)
以下附加条件可能会导致TT的延长,尽管在最初的评估中TT并不常用[20]:
●抗凝剂-肝素,LMW肝素和直接凝血酶抑制剂(如比伐卢定或阿加曲班)
会延长TT。
相
反,口服直接Xa抑制剂丹达巴相,磺达肝素和华法林不延长凝血酶时间。
(参见“直接口
服抗凝剂和肠外直接凝血酶抑制剂:
给药和不良反应”,“直接凝血酶抑制剂”一节。
●获得性纤维蛋白原异常-一般来说,如果血浆纤维蛋白原水平<100mg/dL
,TT会降低
低纤维蛋白原血症;TT也可以延长dysfibrinogenemias
。
(见“纤维蛋白原疾病”)
●DIC-在弥散性血管内凝血(DIC)中,凝血因子消耗和消耗,纤维蛋白溶解增加。
这可
能导致延长的TT,既从纤维蛋白原的消耗,又从纤维蛋白降解产物的效果,既抑制凝血酶
又干扰纤维蛋白聚合。
重要的是,抗凝血因子也可能被耗尽,
TT并不能反映整个止血的情
况。
(见“成人弥散性血管内凝血的临床特征,诊断和治疗”,关于“临床表现”一节)
●肝脏疾病-肝脏疾病可能与纤维蛋白原生成减少和
TT延长有关。
重要的是,肝病也与抗
凝血因子的产生减少有关。
因此,肝病患者可能有血栓形成和出血事件的风险,而
TT并不
能反映整个止血图片[21]。
(见“肝病患者止血异常”,“肝功能障碍的影响”一节。
)
●低白蛋白血症-低白蛋白血症患者可能延长TT[22]。
●副关节蛋白血症-多发性骨髓瘤或淀粉样变性患者血清蛋白浓度高,
可通过干扰纤维蛋白
聚合而延长TT[23]。
●牛凝血酶暴露-以前暴露于牛凝血酶(例如在手术过程中)
的患者可能会产生对牛蛋白特
异性的抗体。
当在测定中使用牛凝血酶时,这将导致体外
TT延长。
如果在测定中使用
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