第章线粒体遗传与线粒体疾病.docx
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第章线粒体遗传与线粒体疾病
第十三章线粒体疾病
广义的线粒体病(mitochondrialdisease)指以线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病。
除线粒体基因组缺陷直接导致的疾病外,编码线粒体蛋白的核DNA突变也可引起线粒体病,但这类疾病表现为孟德尔遗传方式。
目前发现还有一类线粒体疾病,可能涉及到mtDNA与nDNA的共同改变,认为是基因组间交流的通讯缺陷。
通常所指的线粒体疾病为狭义的概念,即线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常。
第一节疾病过程中的线粒体变化
线粒体对外界环境因素的变化很敏感,一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常。
例如在有害物质渗入(中毒)、病毒入侵(感染)等情况下,线粒体亦可发生肿胀甚至破裂,肿胀后的体积有的比正常体积大3~4倍。
如人体原发性肝癌细胞癌变过程中,线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体;缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等;坏血病患者的病变组织中有时也可见2到3个线粒体融合成一个大的线粒体的现象,称为线粒体球;一些细胞病变时,可看到线粒体中累积大量的脂肪或蛋白质,有时可见线粒体基质颗粒大量增加,这些物质的充塞往往影响线粒体功能甚至导致细胞死亡;如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的变化,从而导致功能上的改变;氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传递,造成生物氧化中断、细胞死亡;随着年龄的增长,线粒体的氧化磷酸化能力下降等等。
在这些情况下,线粒体常作为细胞病变或损伤时最敏感的指标之一,成为分子细胞病理学检查的重要依据。
第二节 线粒体疾病的分类
根据不同的角度,线粒体疾病可以有不同的分类。
从临床角度,线粒体疾病主要涉及心、脑等组织器官或系统;从病因和病理机制角度,线粒体疾病有生化分类和遗传分类之别。
一、生化分类
根据线粒体所涉及的代谢功能,线粒体疾病可分为以下5种类型:
底物转运缺陷、底物利用缺陷、Krebs循环缺陷、电子传导缺陷和氧化磷酸化偶联缺陷(表13-1)。
表13-1线粒体疾病的生化分类
1.底物转运缺陷
肉碱棕榈酰基转移酶(CPT)缺陷
肉碱缺陷(肉碱转运体缺陷)
2.底物利用缺陷
丙酮酸脱氢酶复合体(PDHC)缺陷
β-氧化缺陷
3.Krebs循环缺陷
延胡索酸酶缺陷
乌头酸酶缺陷
α-酮戊二酸脱氢酶缺陷
4.电子传导缺陷
复合体Ⅰ、Ⅴ
复合体Ⅱ
复合体Ⅲ
复合体Ⅳ
复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ联合缺陷
5.氧化磷酸化偶联缺陷
Luft’s病
复合体Ⅴ缺陷
二、遗传分类
根据缺陷的遗传原因,线粒体疾病分为核DNA(nDNA)缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA联合缺陷3种类型(表13-2)。
表13-2线粒体疾病的遗传分类
缺陷位置
遗传方式
遗传特征
生化分析
nDNA缺陷
组织特异基因
孟德尔式
组织特异综合征
组织特异单酶病变
非组织特异基因
孟德尔式
多系统疾病
广泛性酶病变
mtDNA缺陷
点突变
母性遗传
多系统、异质性
特异单酶病变
广泛性酶病变
缺失
散发
PEO,KSS,Pearson
广泛性酶病变
nDNA和mtDNA联合缺陷
多发性mtDNA缺失
AD/AR
PEO
广泛性酶病变
mtDNA缺失
AR
肌病、肝病
组织特异多酶病变
注:
PEO:
进行性眼外肌麻痹;KSS:
眼肌病;Pearson:
骨髓/胰腺综合征
第三节mtDNA突变引起的疾病
线粒体病是一组多系统疾病,因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强,故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征,如果病变以中枢神经系统为主,称为线粒体脑病;如果病变以骨骼肌为主,称为线粒体肌病;如果病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌,则称为线粒体脑肌病。
线粒体疾病通常累计多个系统,表现型有高度差异。
mtDNA与nDNA有不同的遗传特性,因此mtDNA突变所引起疾病的遗传方式、病因、病程也有其自身特性。
由于线粒体基因组和生化的复杂性,使线粒体疾病发病机制非常复杂,表现型很不一致。
不同的mtDNA突变可导致相同疾病,而同一突变也可引起不同表型,并且通常与突变mtDNA的异质性水平和组织分布相关。
如A8344G、T8356C均可导致MERRF;又如低比例的T8993G(ATPase6基因)点突变导致NARP,比例>90%时导致Leigh病;高比例的A3243G突变造成MELAS,低比例时可导致母系遗传的糖尿病和耳聋(表13-3)。
目前已发现越来越多的疾病与线粒体功能障碍有关,如2型糖尿病、肿瘤、帕金森病、心肌病及衰老等。
表13-3 一些mtDNA突变相关的疾病
突变
相关基因
表型
nt-3243
tRNALeu(UUR)
MELAS、PEO、NIDDM/耳聋
nt-3256
tRNALeu(UUR)
PEO
nt-3271
tRNALeu(UUR)
MELAS
nt-3303
tRNALeu(UUR)
心肌病
nt-3260
tRNALeu(UUR)
心肌病/肌病
nt-4269
tRNAIle
心肌病
nt-5730
tRNAAsn
肌病(PEO)
nt-8344
tRNALys
MERRF
nt-8356
tRNALys
MERRF/MELAS
nt-15990
tRNAPro
肌病
nt-8993
A6
NARP/LEIGH
nt-11778
ND4
LHON
nt-4160
ND1
LHON
nt-3460
ND1
LHON
nt-7444
COX1
LHON
nt-14484
ND6
LHON
nt-15257
Cyt6
LHON
一、Leber遗传性视神经病
Leber遗传性视神经病(Leberhereditaryopticneuropathy,LHON)于1871年由Leber医生首次报道,因主要症状为视神经退行性变,故又称Leber视神经萎缩。
患者多在18~20岁发病,男性较多见,个体细胞中突变mtDNA超过96%时发病,少于80%时男性病人症状不明显。
临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失,可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常,如头痛、癫痫及心律失常等。
诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。
1988年,Wal1ace等发现LHON患者OXPHOS复合物I(NADH脱氢酶)的ND4亚单位基因第11778位点的碱基由G置换为A(G11778A,称Wal1ace突变),使ND4的第340位上1个高度保守的精氨酸被组氨酸取代,ND4的空间构型改变,NADH脱氢酶活性降低和线粒体产能效率下降,视神经细胞提供的能量不能长期维持视神经的完整结构,导致神经细胞退行性变、死亡。
近年来,已相继报道有更多mtDNA点突变与LHON相关,均可引起基因产物的氨基酸替换,其中除G11778A外,G14459A(ND6)、G3460A(ND1)、T14484C(ND6)、G15257A(cytb)等4个位点对LHON也有重要作用。
这5个位点的突变虽然均导致LHON,但临床严重程度有较大差异,以G14459A引起的症状最为严重,T14484C和G15257A引起的症状较轻。
LHON家系中mtDNA可有多个点突变,并且可观察到2个以上突变的协同致病作用,遗传学研究表明,LHON患者mtDNA的多发突变之间存在某种联系,这些突变可分原发性突变和继发性突变,mtDNA某一“原发”突变或nDNA遗传缺陷可导致“继发”突变。
单一的原发性突变即可引起LHON(称原发性LHON),临床严重程度随突变位点不同而异;继发性突变往往以某型突变为主,伴发其他类型突变(二次突变或nDNA突变),才能引起LHON(继发性LHON)。
利用LHON患者的特异性mtDNA突变,可进行该病的基因诊断。
例如,mtDNA第11778位G→A是LHON患者最常见的突变类型,该突变可导致原有的限制性内切酶sfaNⅠ的切点消失,正常人mtDNA经sfaNⅠ酶切后产生915bp、679bp两个片段,而LHON患者mtDNA经酶切后只产生1590bp片段。
Leber’shereditaryopticneuropathy(LHON)
1.LHONhasbeenlinkedtopointmutationsinthemtDNA.
2.LHONisexpressedpredominantlyinmalesofthelineage≥unexplained.
3.Theonsetofvisuallosstypicallyoccursbetweentheageof15and35years.
4.Visuallossispainless,central,andoccursinoneeyeweektomonthsbeforesecondeyeinvolvement.Onrareoccasions,thediseasemayremainclinicallymonocular.
二、线粒体脑肌病
线粒体脑肌病(mitochondria1encephalomyopathies,ME)是一组由于线粒体功能缺陷引起的多系统疾病,以中枢神经和肌肉系统病变为主,特征是呼吸链酶活性正常的肌纤维与酶活性缺失的肌纤维混合。
患者各种组织内mtDNA的突变类型、分布各不相同,所以表现出不同的症状,多表现为肌力低下、易疲劳、小脑失调、耳聋、痴呆、代偿性高乳酸血症等。
根据临床表现,将线粒体脑肌病分为:
伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫(myoclonicepilepsyandraggedredfibers,MERRF)、线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作(mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosis,andstroke-likeepisodes,MELAS),Kearns-Sayre综合征(KSS)、慢性进行性眼外肌瘫痪(chronicprogressiveexternalophthalmoplegia,CPEO)、神经源性肌软弱、共济失调并发色素性视网膜炎(neurogenicmuscleweakness,ataxia,andretinitispigmentosa,NARP)和Leigh综合征(Leighsysdrom,LS)等几种。
(一)伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫(MERRF)
MERRF患者通常10~20岁发病,主要临床表现为阵发性癫痫,伴有进行性神经系统障碍(智力倒退、共济失调、意向性震颤),患者肌纤维紊乱、粗糙,线粒体形态异常并在骨骼肌细胞中积累,用GomoriTrichrome染色显示为红色,称破碎红纤维。
MERRF最常见的突变类型是mtDNA第8344位点(位于tRNALys基因处)A→G的碱基置换,破坏了tRNALys中与核糖体连接的TΨC环,结果影响了OXPHOS复合体Ⅰ和复合体Ⅳ的合成,造成OXPHOS功能下降,导致患者多系统病变。
(二)线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作(MELAS)
MELAS患者通常10~20岁发病,主要临床表现为阵发性呕吐、癫痫发作和中风样发作、血乳酸中毒、近心端四肢乏力等。
MELAS的分子特征是线粒体tRNA的点突变,约有80%的患者是mtDNA的3243(位于tRNALeu基因)A→G的碱基置换,该位点是tRNALeu基因与16SrRNA基因的交界部位,也是转录终止因子的结合部位,进化上高度保守,突变使tRNALeu基因结构异常,转录终止因子不能结合,rRNA和mRNA合成的比例发生改变;少数
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