建立全国通用的炎症性肠病诊治过程的关键性质量控制指标的共识意见全文.docx
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建立全国通用的炎症性肠病诊治过程的关键性质量控制指标的共识意见全文
建立全国通用的炎症性肠病诊治过程的关键性质量控制指标的共识意见(全文)
炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)主要包括溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)和克罗恩病(Crohn′sdisease,CD)。
近20年来,其发病率和就诊率在我国不断增加。
IBD病情复杂,在漫长的病程中病情多变。
对IBD的处理,国内外均有不断更新的共识意见,但即使在我国水平较高的IBD中心,对共识仍有一个学习和实践的过程,部分IBD患者会就诊于一般非专科医院。
调查显示,我国不同地区、不同医院、不同医师中,对IBD的处理存在较大差异,该差异可影响患者的健康和预后,特别是关键性问题,如处理不当可能会给患者的健康和预后带来严重影响。
本学组认为,有必要识别最关键的问题,并就该类问题提出一系列最基本的、在全国切实可行的规范处理原则,亦即本共识提出的全国通用的IBD处理过程的关键性质量控制指标。
该质控指标的建立,采用了严格而客观的方法,由来自全国各地具有代表性的IBD诊治专家参与制定。
一、质量控制指标的研究方法
采用国际通用的Delphi标准加以改良,通过3个步骤和2轮匿名投票确定质量控制指标。
(一)研究步骤
1.提出候选指标:
(1)共识专家委员会领导的专业小组通过收集文献,分别提出若干指标;
(2)由共识专家委员会讨论提出50~60个候选指标;(3)再由共识专家委员会对文字表述进行修改,并确定候选指标。
2.第1轮专业组投票:
(1)第1轮投票专业组成员对候选指标进行匿名投票;
(2)投票统计后,专业组成员举行讨论会,主要对高分指标作核实及表述修改、对中等评分指标再一次过筛,并可提出补充指标;(3)讨论会后,专业组成员对全部候选指标(包括修改及补充指标)再重新匿名投票;(4)重新投票后,将评分≥8分的指标作为下一轮投票的候选指标。
由共识专家委员会领导的专业小组对各项指标提供证据进行论证。
3.第2轮专家组投票:
(1)第2轮投票专家组成员收到作为第2轮投票的候选指标及相关证据的论证资料后,进行匿名投票;
(2)投票统计后,专家组成员举行讨论会,主要对高分指标作核实及表述修改、对中等评分指标再一次过筛;(3)会后,专家组成员对全部候选指标(包括修改指标)再重新匿名投票;(4)重新投票统计,≥8.5分的指标为最终通过指标。
通信作者负责最后完稿,稿件发给共识专家委员会所有成员审核后定稿。
(二)评分依据
评分方法采用9分制,即1(坚决反对)~9分(非常赞成)。
评分依据为证据充分度、问题重要性(严重影响疾病预后及生存质量)、可操作性(指引表述清晰,可直接执行)、可评估性及可行性(全国大部分三级医院具备执行条件),并以该5项内容综合考虑进行评分。
如果证据在3a以下和(或)在我国相当数量的三级医院缺乏执行条件,应考虑低分。
二、质量控制指标的确定结果
步骤1提出42个候选指标,步骤2投票投出22个候选指标,步骤3最终确定12个指标(表1)。
表1
炎症性肠病处理过程的全国通用关键性质量控制指标
三、对质量控制指标的讨论
本共识所确定的IBD处理过程的关键性质量控制指标,以国内外研究成果证据的充分度为主要依据,并综合考虑指标的重要性、可操作性、可评估性以及在我国的可行性等多方面因素,由我国具有广泛地区代表性的不同层面的消化内科IBD专家,经充分论证和匿名投票而制定,因此,具有一定的权威性。
在临床工作中,我国医生应参考该类指标,对自己所作的处理过程是否恰当进行评估。
虽仅12个最基本指标,但却为IBD处理全过程的关键环节,易为多数医师所掌握,具有重要的临床价值。
本研究制订的大部分指标不仅有国外的研究证据,而且还有我国自己的研究证据,可为国内医师所认同。
考虑到目前我国相当部分地区或医院的条件所限,西方国家提出的部分关键指标在本研究中未被采纳,如对"腹泻症状加重的IBD患者应行难辨梭状芽孢杆菌检测"未提及,主要因目前我国难辨梭状芽孢杆菌检测的试剂相当混乱,方法学亦未经充分论证;"对因病情加重住院的IBD患者应预防深部静脉血栓形成"一条未提及,主要因我国对该方面的研究基本空白,尚无共识。
这些均有待于进行研究,以期尽快达成共识。
四、12条指标的证据
为帮助理解和掌握本共识所提出的IBD处理过程的关键性质量控制指标,将支持该类指标的证据进行介绍。
(一)诊断CD前,必须常规排除肠结核,对鉴别有困难者须行诊断性抗结核治疗
目前,我国结核菌感染仍处高发,肠结核并不少见。
两病治疗和预后截然不同,而肠结核与CD鉴别有时相当困难。
因此,要求在诊断CD前,必须常规排除肠结核[1]。
肠结核与CD鉴别困难之处在于,除活检发现干酪样坏死性肉芽肿为肠结核诊断的特异性指标外,两病在临床表现、结肠镜下所见及活检所见相对的特征性表现重叠性很大,而干酪样坏死性肉芽肿在活检中的检出率却很低[2,3]。
因此,强调活检未见干酪样坏死性肉芽肿情况下,鉴别依靠对临床表现、实验室检查、结肠镜下所见及活检进行综合分析[1,4,5]。
近年来发展的新技术,如γ干扰素释放试验[6,7]和计算机断层扫描小肠造影[8]对鉴别诊断有帮助。
活检标本抗酸染色诊断肠结核的特异性接近干酪样坏死性肉芽肿,但其敏感性相当低[9]。
结核菌聚合酶链反应技术检测的特异性很高,但敏感性仍低[9],且大多医院未能将其列为常规检测项目。
不能除外肠结核时,应先行抗结核治疗。
研究显示,合理应用诊断性抗结核治疗,对肠结核与CD鉴别的准确性很高[10]。
(二)对确诊的IBD患者,在制定治疗方案前须对病情进行全面综合评估(病变部位、活动性程度及并发症等)
疾病诊断确立后,治疗方案的制定均应建立在对疾病的病情以及患者状态进行全面综合评估的基础上。
IBD病情复杂多变,该治疗原则显得尤为重要。
对该病认识水平及临床经验有限的医生,须重视IBD治疗中最重要最基本的原则,如未识别出重度UC患者,而未及时采取入院足量静脉用糖皮质激素治疗,可能延误治疗而致预后不良;对活动期CD患者,未进行全消化道及腹腔检查,即予糖皮质激素或生物制剂治疗,倘若该患者存在没有控制的腹腔脓肿,则会造成感染加重的严重后果。
有关IBD病情综合评估的内容在我国共识中已有明确规定[1],各医院应根据自身条件将共识中的有关规定整理成临床常规检查项目,对诊断条件有限的医院可联系有条件的医院去完善检查。
我国IBD的临床和研究起步较晚,各地水平差异较大,故特别设立本质控指标,以期引起足够重视。
(三)对确诊的CD患者,须力劝其戒烟,并监督和协助其执行
吸烟是CD发病的危险因素[11],可使CD早期发生穿孔、狭窄的风险增加[12],并增加术后复发的风险[13,14,15]。
对于CD的治疗,吸烟可延长治疗时间,增加药物的不良反应[16]。
相对于吸烟的CD患者,戒烟者具有较好的预后[17]。
目前,各指南均推荐CD患者戒烟[1]。
因此,对CD患者,医生应常规询问患者的吸烟情况,对正在吸烟者,建议其戒烟;对于短时难以戒烟者,需告知风险,充分沟通,尽最大可能帮助患者彻底戒烟。
(四)对确诊的IBD患者,在使用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂前,均须常规进行乙型肝炎病毒感染标志物的筛查
我国是乙型肝炎的大国,许多乙型肝炎相关研究的证据均来自中国。
中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会制订的慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)指出:
对接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者应常规筛查乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)和乙型肝炎核心抗体(抗-HBc);HBsAg阳性者须常规检查乙型肝炎病毒DNA,对HBsAg阳性者,即使乙型肝炎病毒DNA阴性且谷丙转氨酶正常,也应在治疗前1周开始服用核苷类抗乙肝病毒药物;对HBsAg阴性、抗-HBc阳性者,在给予长期大剂量免疫抑制剂时,应密切监测HBsAg和乙型肝炎病毒DNA,若出现阳转应及时加用核苷类抗乙肝病毒药物治疗[19]。
该指引是基于各种需要使用免疫抑制剂疾病的研究证据,IBD患者使用免疫抑制药物,理论上亦应遵循该指引,但相关研究报道不多。
韩国一项报道,4153例IBD患者肝损害发生率HBsAg阳性和阴性分别为17.2%和1.9%,与肝损害相关的独立危险因素为免疫抑制剂(包括糖皮质激素、硫嘌呤类药物和英夫利西)使用超过3个月(OR=3.06,95%CI:
1.02~9.16)[20]。
国内外有研究报道,在抗肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)制剂使用过程中,乙型肝炎病毒激活伴肝损害[21,22]。
(五)对确诊的IBD患者,在接受抗TNF生物制剂治疗前,须常规进行结核菌感染筛查,包括胸部X线片或胸部CT及γ-干扰素释放试验和(或)结核菌素纯蛋白衍生物(purifiedproteinderivative,PPD)试验(如有条件应常规行γ-干扰素释放试验)
抗TNF生物制剂有增加结核菌感染重新激活的巨大风险[23,24,25,26],在使用该制剂治疗前须常规进行结核菌感染筛查已成为全球共识[1],结核菌感染筛查须全面细致。
既往使用过免疫抑制剂的IBD患者,可减低其对PPD试验的敏感性,从而降低潜伏期结核菌检测的阳性率[27]。
γ-干扰素释放试验的敏感性和特异性均高于PPD试验[28,29],因此,如有条件应常规使用,但应注意免疫抑制剂的使用可能造成IBD患者对γ-干扰素释放试验的假阴性[30],胸部X线片应作为常规检查,有条件则行胸部CT,以提高检测的敏感性。
即使对于使用抗TNF生物制剂前筛查排除了结核菌感染者,在该制剂使用过程中也有发生结核菌感染的可能[31],因此,在使用抗TNF生物制剂的全程均应密切监测结核菌的感染。
(六)对激素依赖的IBD患者,应采取有效疗法以减少激素用量,并力求最终达到撤离激素的缓解
糖皮质激素依赖定义为激素治疗3个月后,泼尼松仍不能减量至10mg/d,或停用激素3个月内疾病复发[1]。
国外一项基于人群的研究报道,随访1年,CD和UC的激素依赖发生率分别为28%和22%[32]。
我国陈白莉等[33]报道,235例IBD首次接受激素治疗,随访1年,CD和UC的激素依赖发生率分别为17.2%和32.9%。
对激素依赖的IBD患者,继续长期使用激素的后果是其并不能维持长期的临床缓解[34],相反,长期大量使用激素会引起许多严重不良反应,可能严重影响患者的健康和生存质量,特别是对于儿童(阻碍生长发育)和老龄患者(骨质疏松、高血压、高血糖等),激素使用过程中发生的机会感染有时是致命的。
因此,国内外共识均指出,对激素依赖的IBD患者,应采取有效疗法以减少激素用量并力求最终达到撤离激素的缓解[1]。
硫嘌呤类药物包括硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤,是激素依赖的IBD患者用于维持减少激素用量乃至维持无激素缓解的最常用药物,随机对照研究证实了其疗效[35,36,37],国内也有观察性研究报道[38]。
甲氨蝶呤与激素合用诱导CD缓解[39],以及维持CD无激素缓解[40]的作用早已有随机对照研究证实。
近年国内研究报道了对硫嘌呤类药物无效的CD病例,改用甲氨蝶呤可取得无激素缓解[41]。
甲氨蝶呤常用于CD患者硫嘌呤药物无效或不耐受,或不适宜使用硫嘌呤药物。
目前尚无证据证明甲氨蝶呤对UC的疗效,故不推荐其用于UC。
抗-TNF生物制剂(英夫利西、阿达木)有效诱导CD和UC的缓解并维持无激素缓解的疗效已得到充分证明[42,43],该类药物与硫嘌呤类物联合应用可提高疗效[44],因此,抗TNF-生物制剂是激素依赖的IBD患者一个很好选择。
对于因各种原因不能使用上述药物的激素依赖的IBD患者,非传统治疗如沙利度胺、全肠内营养等亦可视具体情况予以考虑。
对由于病情(特别是有并发症或伴随疾病)和(或)药物不良反应而严重影响生存质量者,外科手术应是一种选择。
总之,尽一切可能不让患者接受长期、大剂量的激素治疗,是每位医生应遵循的原则。
(七)使用硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤期间,须定期检查血常规及进行相关不良反应监测
硫嘌呤类药物(硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤)是目前IBD特别是CD维持治疗最常使用的药物,但该类药物常有不良反应,包括白细胞减少、肝功能损害、胰腺炎、感冒样症状、胃肠道不良反应、脱发、机会感染、恶性肿瘤(淋巴瘤和皮肤癌)等,其中白细胞减少很常见,我国汉族IBD患者的发生率约为20%,远高于白种人(约5%)[38,45,46]。
白细胞减少最常发生于服药的最初2个月内,其中大多为严重的白细胞减少,但在服药后6个月内发生者亦不在少数,且服药超过1年仍有可能发生[38,45]。
因此,在服用硫嘌呤类药物期间,对血常规进行严密监测并依此调整剂量及进行相关处理至关重要。
通常推荐,在服药的最初2个月,宜复查1次/周;3~6个月,每2周复查1次;6个月后,每1~2个月复查1次。
肝功能损害发生率中国人低于白种人,但仍不可忽视,肝功损害最常发生在服药的最初3个月内,因此,通常推荐,最初1个月,每2周复查肝功能;2~6个月,复查1次/月;6个月后,每3个月复查1次。
每次复诊时,通过问诊、体格检查并结合必要的检查,须对其他不良反应加以了解。
总之,一旦使用硫嘌呤类药物,在使用的全程,均须对其相关不良反应进行密切监测。
(八)对急性重度UC患者,应立即安排住院,并予足量静脉用糖皮质激素,经足量静脉用糖皮质激素治疗3~5d无效,应考虑转换治疗(与专业外科医生共同协商,决定转换手术治疗或转换环孢素或英夫利西药物治疗)
急性重度UC的住院病死率曾经很高,自20世纪70年代其病死率开始明显下降,据文献统计,其病死率一般在1%~2%,归因于及时住院救治、静脉给予高剂量糖皮质激素和及时转换治疗的综合措施[47,48,49,50]。
国内外共识一致指出,对急性重度UC患者,应立即安排住院,足量静脉用糖皮质激素是治疗的一线药物[1]。
研究证明,甲泼尼龙40~60mg/d或氢化可的松300~400mg/d为适量,剂量增加并不增加疗效,但剂量不足可降低疗效[50],但仍有约30%的患者对糖皮质激素无效[50]。
因此,急性重度UC治疗的第2个关键点为及时转换治疗。
国外推荐转换治疗的时间为3d,即经足量静脉用糖皮质激素治疗3d无效,在排除其他因素(如难辨梭状芽孢杆菌、巨细胞病毒感染)后,应予转换治疗[1,51,52]。
3d的规定是基于有研究证明治疗3d无效,继续静脉激素治疗至7d,大多患者(约85%)仍然无效[53]。
拖延手术治疗的时间是增加疾病不良预后和病死率的主要因素[54],本共识把转换治疗时间定为3~5d,主要是考虑临床实际工作的可行性,更重要的是个体化判断,可更早或稍迟。
转换治疗的方法有2种,即药物转换和手术治疗。
采用何种转换方法,须与专业外科医生共同协商决定。
一项随机对照研究显示,环孢素和英夫利西治疗对激素静脉注射无效的急性重度UC患者,其7d有效率分别为86%和84%,3个月内肠切除率分别为10%和12%,第3个月的失败率分别为60%和54%,二者的疗效及安全性差异无统计学意义[55]。
UC急诊手术的术后并发症显著高于择期手术,环孢素或英夫利西可减少急诊手术率[55]。
对环孢素或英夫利西治疗5~7d无效者可转为手术;对于有并发症,如大出血、中毒性巨结肠穿孔或病情急重患者,应将手术作为转换治疗的首选。
(九)对可择期手术的IBD患者,应进行手术并发症的风险评估,并积极进行相应的围手术期处理
IBD手术分为急诊和择期手术,择期手术患者通过手术并发症的风险评估和积极的围手术期处理,可显著降低术后并发症的发生率。
因此,手术并发症风险评估及围手术期处理是择期手术的重要部分[57]。
CD术后并发症以术后腹腔感染最为常见,且处理棘手,是手术失败或术后短期内手术的主要原因[57,58]。
CD术后并发症的危险因素主要有术前营养状况,其中体重下降、贫血和低白蛋白血症是主要指标,白蛋白≤30g/L是术后并发症的独立危险因素;疾病活动(C-反应蛋白明显升高);合并腹腔脓肿;大剂量激素使用(术前使用相当于泼尼松≥20mg/d)等[59,60]。
抗-TNF制剂是否对术后并发症的发生率产生影响尚存在争议[61,62],一般认为,术前3个月内使用者宜慎重选择手术[57,58]。
对于存在术后并发症风险高的CD患者,应进行术前优化处理,积极处理腹腔感染、逐步减少至停止激素使用、控制疾病活动、纠正营养不良等。
对可耐受肠内营养的患者,单一肠内营养是一种很好的选择,因其不仅可改善营养状况,而且有可能诱导活动期CD缓解[63,64],为手术创造条件。
对无法纠正的术后并发症高风险患者,可考虑必要的肠造口。
UC的择期手术预后较好,对术前使用相当于泼尼松≥20mg/d>6周,有可能停用激素者,应换用其他替代治疗,将激素减量至停药一段时间再行手术治疗;不能停用者,可考虑三期回肠储袋-肛管吻合术手术。
急性重度UC静脉用激素无效者,如环孢素或英夫利西转换治疗有效可避免急诊手术,确要急诊手术者可选择三期或二期回肠储袋-肛管吻合术[57]。
外科医生的手术经验和技术水平与UC术后并发症的发生率密切相关[65],手术条件不成熟的医院宜将患者转诊至有条件的医院。
(十)女性IBD患者妊娠期间糖皮质激素、硫嘌呤类药物、抗-TNF生物制剂等的应用需充分权衡利弊,并与患者充分沟通
治疗IBD的大多药物在妊娠期间使用是相对安全的,但甲氨蝶呤和沙利度胺禁用于妊娠期。
欧洲IBD组织对妊娠和哺乳期妇女的药物安全性有明确说明,见表2[66]。
表2
欧洲IBD组织对妊娠和哺乳期药物安全性的说明[66]
(十一)对广泛结肠型或左半结肠型UC或CD有广泛结肠受累(1/3以上肠段)患者,病史8~10年,开始应定期行肠镜随访筛查大肠癌变
随着病程的延长,IBD患者发生结肠癌的风险不断增加,UC患者10年的癌变风险为2%,20年为8%,30年为18%;而CD患者10年的癌变风险为3%,20年为6%,30年为8%[67,68]。
韩国一项全国UC的调查研究显示,患者10年的癌变风险为0.7%,20年为7.9%,30年为33.2%[69],该结果与西方国家的研究报道相似。
对病程较长的IBD患者,进行定期肠镜检查,通过随访筛查可早期检测出不典型增生或癌变,减少结肠癌的发生,改善患者预后[70,71,72]。
欧美指南均推荐,对于病程8~10年或以上的UC和CD患者,均应定期行肠镜筛查,而且随着病程的延长,肠镜筛查间隔应缩短,肠镜筛查方法为全肠段每隔10cm多象限多点活检[73,74,75,76]。
全肠段随机多点活检的漏诊率高,且在临床实际工作中实施困难。
色素内镜的应用既可避免全肠段多点活检的不便,又有可能提高癌变或非典型增生的检出率[77,78,79],已有共识提出对IBD癌变的筛查可选用色素内镜[1,73,74,79]。
我国在IBD肠镜随访筛查大肠癌变方面,其研究工作和临床实践与西方国家存在差距,本质控指标所强调的内容在IBD处理过程中必不可少。
(十二)CD肠切除吻合术后,应常规进行术后随访(包括术后6~12个月内行内镜检查),并视情况予药物,预防术后复发
CD患者术后复发率高,曾有报道,肠切除吻合术后3个月、1年、3年,内镜下复发率和临床复发率分别为73%和33%、93%和37%、100%和86%[80]。
综合报道,术后5年的内镜复发率可高达90%,临床复发率为40%~80%[81]。
研究证实,穿透型病变、既往肠道手术史(包括阑尾切除)、吸烟是导致术后早期复发的高危因素[81]。
对术后复发的高危患者应采取更积极的预防措施。
内镜检查应作为监测术后复发的常规检查手段,国内外共识均建议术后6~12个月进行内镜检查,采用Rutgeerts评分系统评估其复发情况[82],根据内镜检查结果调整治疗方案[1,83,84]。
有效的预防药物有甲(奥)硝唑、硫嘌呤类药物、硫嘌呤类药物+甲硝唑、抗-TNF制剂[85],其中硫嘌呤类比美沙拉秦有效[86],英夫利西对于预防术后复发有较好的疗效[87]。
术后早期使用药物预防复发,或根据内镜监测情况进行治疗,目前暂无定论。
我国临床采用的策略是对术后患者根据复发的危险因素而采用不同的方案,对于复发低危患者,术后可不采用药物预防,而根据内镜监测情况调整;对于复发高危患者,采用硫嘌呤类药物或生物制剂预防术后复发,并通过内镜监测结果及时调整治疗方案。
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