浅析β受体阻滞剂的药理原理和临床应用.docx

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浅析β受体阻滞剂的药理原理和临床应用

一、    前言

β受体阻滞剂在心血管疾病的治疗中占有重要地位。

长年来，β受体阻滞剂被用于抗心肌缺血、抗心律失常和抗高血压，但近年来，其在心衰治疗中的益处已得到证实。

本文将对β受体阻滞剂治疗心血管疾病患者的原理和临床证据作一述评。

参与人员由ESC实践指南委员会任命，通过检索同类医学综述杂志中的原创性文献，保留了ESC和ACC有关β受体阻滞剂指南和建议的大部分内容，部分内容作了更新，同时根据最新文献新增了一些内容。

建议分级可方便了临床指导应用，证据水平来自临床试验。

而临床试验都有其特定的纳入人群，并不能推广到更广泛的人群；事实上反指征患者已排除出试验之外。

另外，相同的证据强度可能代表不同的临床益处如死亡率、发病率、临床症状和联合终点；益处可大可小（虽均有统计学意义）；经过数年治疗后益处可能轻易得到、或仅能观察到、或消失。

最后，对具体患者的治疗，建议的方法仅仅是一种选择，其它治疗可能同样可接受，甚至更恰当。

适应症分类    定  义

I类    已证实和（或）一致公认有益、有用和有效的操作和治疗

II类    有用和有效性的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作和治疗

IIa类    有关证据和（或）观点倾向于有用和（或）有效

IIb类    有关证据和（或）观点尚不能充分说明有用和（或）有效

III类    已证实和一致公认无用和（或）无效,并对有些病例可能有害的操作和治疗

证据等级    证据来源

A    多个随机临床试验或荟萃分析

B    单个随机临床试验或非随机试验

C    专家共识或小规模研究

二、    药理学

1、定义

β受体阻滞剂选择性的结合β肾上腺素能受体，竞争性、可逆性拮抗β肾上腺素能刺激物对各器官的作用（表1）。

交感神经紧张活动和各组织β受体兴奋的反应可解释β受体阻滞剂的药物作用。

所以，β受体阻滞剂静息时心率和心肌收缩力的作用甚小，当交感神经激活如运动或应激时，可显著减慢心率和降低心脏收缩力。

2、分类

β受体阻滞剂宽泛的分为：

（a）非选择性：

竞争性阻断β1和β2肾上腺素能受体；（b）β1选择性：

对β1受体有更强的亲和力（表2）。

但是，选择性为剂量依赖性，大剂量使用将使选择性减弱或消失。

矛盾的是，有些β受体阻滞剂具有微弱的激活反应（内在拟交感活性，ISA）,能同时刺激和阻断β肾上腺素能受体。

一些β受体阻滞剂具有外周扩血管活性，介导机制有：

阻断a1肾上腺素能受体（卡维地洛、拉贝洛尔）、激活β2肾上腺素能受体（塞利洛尔）、与肾上腺素能受体无关的机制（布新洛尔、奈比洛尔）。

另外，β受体阻滞剂可分为脂溶性和水溶性。

3、药动学特性

不同β受体阻滞剂间药动学有重要差别（表1）。

3.1脂溶性药物  脂溶性药物（美多洛尔、普奈洛尔、噻吗洛尔）迅速被胃肠道吸收，但在胃肠道和肝脏被广泛代谢（首关效应），口服生物利用度低下（10－30％）。

当肝血流下降（如老年、心衰、肝硬化时）患者药物容易积蓄。

脂溶性药物半衰期短（1－5小时），容易进入中枢神经系统，所以其中枢副作用较大。

3.2水溶性药物  水溶性药物（阿替洛尔、艾司洛尔）胃肠道吸收不完全，以原形或活性代谢产物从肾脏排泄。

药物半衰期长（6－24小时），与其它肝代谢药物无相互作用，甚少穿过血脑屏障。

当肾小球滤过率下降（老年、肾功能不全）时，半衰期延长。

3.3平衡清除药物  比索洛尔首关效应低，可进入CNS，被肝和肾按相同比例清除；卡维地洛首关效应明显，口服生物利用度低，与血浆蛋白结合，经肝代谢清除；艾司洛尔为超短效制剂，经静脉途径用药，迅速被红细胞酯酶水解（半衰期9分钟）。

4、作用机制

β受体阻滞剂作用机制复杂，尚未完全弄清。

不同药物机制可能有重大差别。

对抗儿茶酚胺类毒性是主要机制。

其它机制还有：

（a）抗高血压作用：

与降低心输出量、抑制肾素释放和血管紧张素II产生、阻断突触前a受体从而增加交感神经末稍去甲肾上腺素的释放、降低中枢缩血管活性有关。

（b）抗缺血作用：

通过减慢心率、心肌收缩力和收缩压降低心脏需氧；心率减慢导致舒张期延长可增加心脏血液灌注。

（c）阻断肾小球旁细胞β1受体，抑制肾素释放和血管紧张素II、醛固酮产生。

（d）改善左室结构和功能，缩小心脏，增加射血分数。

β受体阻滞剂改善心脏功能是由于：

（i）减慢心率，延长心室舒张期充盈时间和冠脉舒张期灌注时间；（ii）减少心肌氧需求；（iii）抑制儿茶酚胺诱导的脂肪组织游离脂肪酸释放，改善心肌能量代谢；（iv）上调β肾上腺素能受体；（v）降低心肌过氧化应激。

（e）抗心律失常作用：

心脏直接电生理作用（减慢心率、抑制异位起博点自律性、减慢传导和增加房室结不应期），下调交感活性和抗心肌缺血，改善压力反射，防止儿茶酚胺诱导的低钾血症。

其它机制包括抑制β肾上腺素能通路介导的心肌细胞凋亡；抑制血小板聚集；减少对斑块的机械应激；防止斑块破裂；β肾上腺素能通路重新敏感；改变心肌基因表达如肌质网钙ATP酶、mRNA、a肌球蛋白重链mRNA的表达增加和β肌球蛋白重链mRNA的表达下降。

最后，一些β受体阻滞剂有抗氧化和抗平滑肌细胞增殖作用

5、副作用

  总体而言，β受体阻滞剂能被较好耐受。

但也可发生一些严重副作用，特别是大剂量应用时。

5.1心血管  β受体阻滞剂减慢心率、抑制异位起博点自律性、减慢传导和增加房室结不应期，因此可造成严重心动过缓和房室传导阻滞，主要见于窦房结和房室结功能业已受损的患者，罕见于AMI患者静脉用药或慢性心衰口服用药。

β受体阻滞剂阻断血管β2受体，a受体失去β2受体拮抗而使减少组织血流，因此可出现肢端发冷、雷诺综合征、恶化严重外周血管疾病。

然而对有外周血管疾病的冠心病患者而言，β受体阻滞剂的临床益处非常重要。

有血管扩张作用的β受体阻滞剂或选择性β1受体阻滞剂此副作用不明显。

β受体阻滞剂也能增加冠脉紧张度，部分源于失去β2受体拮抗的a受体介导的缩血管作用。

5.2代谢  胰岛素依赖性1型DM患者使用非选择性β受体阻滞剂后可掩盖低血糖的一些警觉症状（震颤、心动过速），但低血糖的其它症状（如出汗）依然存在。

故至少对胰岛素依赖性DM患者应优先考虑选择性β受体阻滞剂。

但不管怎样，β受体阻滞剂治疗利大于弊，至少心梗后是这样的。

有研究报告卡维地洛可减少心衰患者的新发糖尿病比例。

5.3肺  β受体阻滞剂可导致危及生命的气道阻力增加，故禁用于哮喘或支气管痉孪性COPD。

对一些COPD患者而言，使用β受体阻滞剂利大于弊。

但是，有哮喘史者应禁用任何β受体阻滞剂，而COPD并非禁忌症，除非有严重的反应性气道疾病。

5.4中枢  β受体阻滞剂中枢副作用包括劳累、头痛、睡眠混乱、失眠和多梦，压抑等。

水溶性药物较为少见。

一些病人的疲劳可能与骨骼肌血流减少有关。

一些病人与中枢作用有关。

5.5性功能  β受体阻滞剂可导致一些病人出现或恶化性无能或性欲缺乏。

  慢性治疗后突然停药可导致反跳综合征（高血压、心律失常和心绞痛恶化），与长期治疗中β肾上腺素能受体敏感性上调有关。

6、禁忌症

  β受体阻滞剂禁忌症包括哮喘、症状性低血压或心动过缓、严重失代偿性心衰（见后）。

禁忌症可能是相对的，有一些病人使用β受体阻滞剂利大于弊。

无支气管痉孪的COPD和外周血管疾病并非绝对禁忌症，一些高危患者仍可从治疗中显著获益。

为使心衰和心动过缓（病窦和II、III度AVB）患者耐受β受体阻滞剂，治疗前安装起搏器可能有益，虽然未经正式证实。

糖尿病和下肢间歇性破行不是绝对适应症。

7、药物相互作用

β受体阻滞剂和其它药物有药代学和药效学相互作用。

铝盐、消胆胺（考来烯胺）、考来替泊可降低其吸收；酒精、苯妥英钠、利福平、苯巴比妥和吸烟均可诱导肝生物转化酶，从而降低脂溶性β受体阻滞剂的血浆浓度和半衰期；西米替丁和肼苯哒嗪可通过减少肝血流从而提高普奈洛尔和美多洛尔的生物利用度。

维垃帕米、地尔硫卓和各种抗心律失常药物可谓抑制窦房结功能和房室传导，此时使用β受体阻滞剂应谨慎。

经常可见到β受体阻滞剂和其它降压药间的累加效应；吲哚美辛和其它NSAIDS可拮抗β受体阻滞剂的降压作用。

8、剂量

  β受体阻滞剂的合适剂量应随着病人临床特征和所选药物不同而改变，表2列出了高血压和心绞痛患者的一般每天口服剂量；表3列出了一般推荐静脉剂量。

表1β1和β2受体介导的作用

组织    受体    作用

心脏         

SAN    β1，β2    加快心率

AVN    β1，β2    加快传导

心房    β1，β2    增强收缩、

心室    β1，β2    增强收缩、传导和心室起博点自律性

动脉    β2    血管扩张

静脉    β2    血管扩张

骨骼肌    β2    血管扩张，收缩力增强，糖原分解，K＋摄取

肝    β2    糖原分解，糖异生

胰（β细胞）    β2    胰岛素和胰高血糖素分泌

脂肪细胞    β1    脂肪分解

支气管    β2    支气管扩张

肾    β1    分泌肾素

胆囊和胆管    β2    松弛

膀胱逼尿肌    β2    松弛

子宫    β2    松弛

胃肠道    β2    松弛

神经末稍    β2    促进去甲肾上腺素分泌

甲状旁腺    β1，β2    甲状旁腺素分泌

甲状腺    β2    T4→T3转变

表2常用β受体阻滞剂的药理学分类

β受体阻滞剂    内在拟交

感活性

（ISA）    脂溶性    扩张外周

血管    静脉用药    一般每天口服剂量

1、非选择性β受体阻滞剂                      

喹酮心安Carteolol    +    低            2.5-20mg,1-2/日

纳多洛尔Nadolol    0    低            40-320mg,1/日

喷布洛尔Penbutolol    ＋    中            20-80mg,1-2/日

吲哚洛尔Pindolol      ＋＋    高            10-40mg,2/日

普萘洛尔Propranolol    0    高        ＋    40-180mg,2/日

索他洛尔Sotalol    0    低        ＋     

噻吗洛尔,timolol    0    高            5-40mg,2/日

1I、选择性β受体阻滞剂                     

醋丁洛尔acebutolol    ＋    中            200-800mg,1-2/日

阿替洛尔atenolol    0    低        ＋    25-100mg,1/日

倍他洛尔Betaxolol    0    中            5-20mg,1/日

比索洛尔bisoprolol    0    中            2.5-10mg,1/日

塞利洛尔celiprolol    ＋    中    ＋        200-600mg,1/日

艾司洛尔esmolol    0    低        ＋    只能静脉用药

美多心安metoprolol    0    高        ＋    50-100mg,1-2/日

Nevibolol    0        +        2.5-5mg,1/日

1II、a1和β受体阻滞剂                     

布新洛尔bucindolol    ＋    中    ＋        25-100mg,2/日

卡维地洛carvedilol    0    中    ＋        3.125-50mg,2/日

拉贝洛尔labetalol    ＋    低    ＋        200-800mg,2/日

表3β受体阻滞剂静脉用药剂量

药物    负荷量    维持量

阿替洛尔atenolol    5+5mg    口服，50-100mg/d

艾司洛尔esmolol    0.5mg/kg,1-5分钟内注入    0.05-0.3mg/kg/min

拉贝洛尔labetalol    20mg,2分钟内注入    2-10mg/min

美多洛尔metoprolol    2.5-5mg2分钟内注入,共3次    口服，25-100mg/12h

普奈洛尔propranolol    0.15mg/kg    口服，0.1－0.2mg/kg/min，80-240mg/kg/min

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二、一、    前言

β受体阻滞剂在心血管疾病的治疗中占有重要地位。

长年来，β受体阻滞剂被用于抗心肌缺血、抗心律失常和抗高血压，但近年来，其在心衰治疗中的益处已得到证实。

本文将对β受体阻滞剂治疗心血管疾病患者的原理和临床证据作一述评。

参与人员由ESC实践指南委员会任命，通过检索同类医学综述杂志中的原创性文献，保留了ESC和ACC有关β受体阻滞剂指南和建议的大部分内容，部分内容作了更新，同时根据最新文献新增了一些内容。

建议分级可方便了临床指导应用，证据水平来自临床试验。

而临床试验都有其特定的纳入人群，并不能推广到更广泛的人群；事实上反指征患者已排除出试验之外。

另外，相同的证据强度可能代表不同的临床益处如死亡率、发病率、临床症状和联合终点；益处可大可小（虽均有统计学意义）；经过数年治疗后益处可能轻易得到、或仅能观察到、或消失。

最后，对具体患者的治疗，建议的方法仅仅是一种选择，其它治疗可能同样可接受，甚至更恰当。

适应症分类    定  义

I类    已证实和（或）一致公认有益、有用和有效的操作和治疗

II类    有用和有效性的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作和治疗

IIa类    有关证据和（或）观点倾向于有用和（或）有效

IIb类    有关证据和（或）观点尚不能充分说明有用和（或）有效

III类    已证实和一致公认无用和（或）无效,并对有些病例可能有害的操作和治疗

证据等级    证据来源

A    多个随机临床试验或荟萃分析

B    单个随机临床试验或非随机试验

C    专家共识或小规模研究

二、    药理学

1、定义

β受体阻滞剂选择性的结合β肾上腺素能受体，竞争性、可逆性拮抗β肾上腺素能刺激物对各器官的作用（表1）。

交感神经紧张活动和各组织β受体兴奋的反应可解释β受体阻滞剂的药物作用。

所以，β受体阻滞剂静息时心率和心肌收缩力的作用甚小，当交感神经激活如运动或应激时，可显著减慢心率和降低心脏收缩力。

2、分类

β受体阻滞剂宽泛的分为：

（a）非选择性：

竞争性阻断β1和β2肾上腺素能受体；（b）β1选择性：

对β1受体有更强的亲和力（表2）。

但是，选择性为剂量依赖性，大剂量使用将使选择性减弱或消失。

矛盾的是，有些β受体阻滞剂具有微弱的激活反应（内在拟交感活性，ISA）,能同时刺激和阻断β肾上腺素能受体。

一些β受体阻滞剂具有外周扩血管活性，介导机制有：

阻断a1肾上腺素能受体（卡维地洛、拉贝洛尔）、激活β2肾上腺素能受体（塞利洛尔）、与肾上腺素能受体无关的机制（布新洛尔、奈比洛尔）。

另外，β受体阻滞剂可分为脂溶性和水溶性。

3、药动学特性

不同β受体阻滞剂间药动学有重要差别（表1）。

3.1脂溶性药物  脂溶性药物（美多洛尔、普奈洛尔、噻吗洛尔）迅速被胃肠道吸收，但在胃肠道和肝脏被广泛代谢（首关效应），口服生物利用度低下（10－30％）。

当肝血流下降（如老年、心衰、肝硬化时）患者药物容易积蓄。

脂溶性药物半衰期短（1－5小时），容易进入中枢神经系统，所以其中枢副作用较大。

3.2水溶性药物  水溶性药物（阿替洛尔、艾司洛尔）胃肠道吸收不完全，以原形或活性代谢产物从肾脏排泄。

药物半衰期长（6－24小时），与其它肝代谢药物无相互作用，甚少穿过血脑屏障。

当肾小球滤过率下降（老年、肾功能不全）时，半衰期延长。

3.3平衡清除药物  比索洛尔首关效应低，可进入CNS，被肝和肾按相同比例清除；卡维地洛首关效应明显，口服生物利用度低，与血浆蛋白结合，经肝代谢清除；艾司洛尔为超短效制剂，经静脉途径用药，迅速被红细胞酯酶水解（半衰期9分钟）。

4、作用机制

β受体阻滞剂作用机制复杂，尚未完全弄清。

不同药物机制可能有重大差别。

对抗儿茶酚胺类毒性是主要机制。

其它机制还有：

（a）抗高血压作用：

与降低心输出量、抑制肾素释放和血管紧张素II产生、阻断突触前a受体从而增加交感神经末稍去甲肾上腺素的释放、降低中枢缩血管活性有关。

（b）抗缺血作用：

通过减慢心率、心肌收缩力和收缩压降低心脏需氧；心率减慢导致舒张期延长可增加心脏血液灌注。

（c）阻断肾小球旁细胞β1受体，抑制肾素释放和血管紧张素II、醛固酮产生。

（d）改善左室结构和功能，缩小心脏，增加射血分数。

β受体阻滞剂改善心脏功能是由于：

（i）减慢心率，延长心室舒张期充盈时间和冠脉舒张期灌注时间；（ii）减少心肌氧需求；（iii）抑制儿茶酚胺诱导的脂肪组织游离脂肪酸释放，改善心肌能量代谢；（iv）上调β肾上腺素能受体；（v）降低心肌过氧化应激。

（e）抗心律失常作用：

心脏直接电生理作用（减慢心率、抑制异位起博点自律性、减慢传导和增加房室结不应期），下调交感活性和抗心肌缺血，改善压力反射，防止儿茶酚胺诱导的低钾血症。

其它机制包括抑制β肾上腺素能通路介导的心肌细胞凋亡；抑制血小板聚集；减少对斑块的机械应激；防止斑块破裂；β肾上腺素能通路重新敏感；改变心肌基因表达如肌质网钙ATP酶、mRNA、a肌球蛋白重链mRNA的表达增加和β肌球蛋白重链mRNA的表达下降。

最后，一些β受体阻滞剂有抗氧化和抗平滑肌细胞增殖作用

5、副作用

  总体而言，β受体阻滞剂能被较好耐受。

但也可发生一些严重副作用，特别是大剂量应用时。

5.1心血管  β受体阻滞剂减慢心率、抑制异位起博点自律性、减慢传导和增加房室结不应期，因此可造成严重心动过缓和房室传导阻滞，主要见于窦房结和房室结功能业已受损的患者，罕见于AMI患者静脉用药或慢性心衰口服用药。

β受体阻滞剂阻断血管β2受体，a受体失去β2受体拮抗而使减少组织血流，因此可出现肢端发冷、雷诺综合征、恶化严重外周血管疾病。

然而对有外周血管疾病的冠心病患者而言，β受体阻滞剂的临床益处非常重要。

有血管扩张作用的β受体阻滞剂或选择性β1受体阻滞剂此副作用不明显。

β受体阻滞剂也能增加冠脉紧张度，部分源于失去β2受体拮抗的a受体介导的缩血管作用。

5.2代谢  胰岛素依赖性1型DM患者使用非选择性β受体阻滞剂后可掩盖低血糖的一些警觉症状（震颤、心动过速），但低血糖的其它症状（如出汗）依然存在。

故至少对胰岛素依赖性DM患者应优先考虑选择性β受体阻滞剂。

但不管怎样，β受体阻滞剂治疗利大于弊，至少心梗后是这样的。

有研究报告卡维地洛可减少心衰患者的新发糖尿病比例。

5.3肺  β受体阻滞剂可导致危及生命的气道阻力增加，故禁用于哮喘或支气管痉孪性COPD。

对一些COPD患者而言，使用β受体阻滞剂利大于弊。

但是，有哮喘史者应禁用任何β受体阻滞剂，而COPD并非禁忌症，除非有严重的反应性气道疾病。

5.4中枢  β受体阻滞剂中枢副作用包括劳累、头痛、睡眠混乱、失眠和多梦，压抑等。

水溶性药物较为少见。

一些病人的疲劳可能与骨骼肌血流减少有关。

一些病人与中枢作用有关。

5.5性功能  β受体阻滞剂可导致一些病人出现或恶化性无能或性欲缺乏。

  慢性治疗后突然停药可导致反跳综合征（高血压、心律失常和心绞痛恶化），与长期治疗中β肾上腺素能受体敏感性上调有关。

6、禁忌症

  β受体阻滞剂禁忌症包括哮喘、症状性低血压或心动过缓、严重失代偿性心衰（见后）。

禁忌症可能是相对的，有一些病人使用β受体阻滞剂利大于弊。

无支气管痉孪的COPD和外周血管疾病并非绝对禁忌症，一些高危患者仍可从治疗中显著获益。

为使心衰和心动过缓（病窦和II、III度AVB）患者耐受β受体阻滞剂，治疗前安装起搏器可能有益，虽然未经正式证实。

糖尿病和下肢间歇性破行不是绝对适应症。

7、药物相互作用

β受体阻滞剂和其它药物有药代学和药效学相互作用。

铝盐、消胆胺（考来烯胺）、考来替泊可降低其吸收；酒精、苯妥英钠、利福平、苯巴比妥和吸烟均可诱导肝生物转化酶，从而降低脂溶性β受体阻滞剂的血浆浓度和半衰期；西米替丁和肼苯哒嗪可通过减少肝血流从而提高普奈洛尔和美多洛尔的生物利用度。

维垃帕米、地尔硫卓和各种抗心律失常药物可谓抑制窦房结功能和房室传导，此时使用β受体阻滞剂应谨慎。

经常可见到β受体阻滞剂和其它降压药间的累加效应；吲哚美辛和其它NSAIDS可拮抗β受体阻滞剂的降压作用。

8、剂量

  β受体阻滞剂的合适剂量应随着病人临床特征和所选药物不同而改变，表2列出了高血压和心绞痛患者的一般每天口服剂量；表3列出了一般推荐静脉剂量。

表1β1和β2受体介导的作用

组织    受体    作用

心脏         

SAN    β1，β2    加快心率

AVN    β1，β2    加快传导

心房    β1，β2    增强收缩、

心室    β1，β2    增强收缩、传导和心室起博点自律性

动脉    β2    血管扩张

静脉    β2    血管扩张

骨骼肌    β2    血管扩张，收缩力增强，糖原分解，K＋摄取

肝    β2    糖原分解，糖异生

胰（β细胞）