GMP生命周期理论在清洁验证中的应用.docx
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GMP生命周期理论在清洁验证中的应用
生命周期理论在清洁验证中的应用
产品交叉污染问题始终是药品生产质量管理规范(GMP)的关注重点,而清洁和清洁验证是控制交叉污染的有效手段。
目前生命周期理论在制药行业清洁验证中的应用才刚刚起步,生命周期理论如何在清洁验证中有效开展是大家普遍关心的问题。
本文将清洁验证的第四阶段定为“持续维护”并不是为了说明清洁验证不存在“退役”阶段,只是相对目前的GMP发展来说“持续维护”更有详细介绍的价值和意义。
清洁验证各阶段需要重点关注的方面,详见下图:
产品交叉污染问题始终是药品生产质量管理规范(GMP)的关注重点,而清洁和清洁验证是控制交叉污染的有效手段。
目前生命周期理论在制药行业清洁验证中的应用才刚刚起步,生命周期理论如何在清洁验证中有效开展是大家普遍关心的问题。
本文将清洁验证的第四阶段定为“持续维护”并不是为了说明清洁验证不存在“退役”阶段,只是相对目前的GMP发展来说“持续维护”更有详细介绍的价值和意义。
清洁验证各阶段需要重点关注的方面,详见下图:
产品交叉污染问题始终是药品生产质量管理规范(GMP)的关注重点,而清洁和清洁验证是控制交叉污染的有效手段。
目前生命周期理论在制药行业清洁验证中的应用才刚刚起步,生命周期理论如何在清洁验证中有效开展是大家普遍关心的问题。
本文将清洁验证的第四阶段定为“持续维护”并不是为了说明清洁验证不存在“退役”阶段,只是相对目前的GMP发展来说“持续维护”更有详细介绍的价值和意义。
清洁验证各阶段需要重点关注的方面,详见下图:
生命周期第一阶段—“方法开发”在清洁验证中的应用
方法开发应根据产品性质、设备特点、生产工艺及所使用的原辅料等因素进行实验室模拟,拟定清洁方法并制定清洁规程,对清洁人员进行操作培训。
∙方法开发计划
方法开发的第一步:
制定清洁方法开发计划,需要由清洁方法开发小组根据实际情况制定该计划。
清洁方法开发计划中需要列出方法开发需要的各种资源。
∙产品理化性质分析
应根据产品各组分的具体理化性质进行特定的方法开发工作。
各物料的溶解度可能不同,有的易溶于水、有的易溶于酸或碱、有的可能易溶于热水,因此对各物料进行理化性质分析是非常重要的。
∙设备结构分析
质量源于设计,如果一个设备在设计之初就没有进行好的设计,存在很多清洁死角或者材质粗糙,那么对清洗来说就是一个灾难。
因此,无论对药品生产企业还是对设备制造企业来说这一点都是非常重要的,尤其是设备制造企业,如果设备没有经过良好的设计,那么以后的销量肯定是个大问题。
对药品生产企业来说,选购设备之前应制定URS,并在URS中对设备的基本要求标示清楚,这样才能够避免将来的设备清洗出现大的问题。
∙实验室可清洁研究
该步骤是根据产品理化性质分析、设备结构分析选定几个待定的清洁剂,在实验室针对和产品接触的不同材质的模块进行模拟污染以及清洁参数研究的过程。
∙实验室可清洁研究报告
在执行完实验室可清洁研究后应形成一份报告,报告应对实验的整个过程和结果进行介绍。
∙编制清洁标准操作规程(SOP)
可根据实验室可清洁研究报告的内容,针对性的对各设备编制标准清洁规程草案。
∙中试研究
中试研究是根据企业开发的清洁规程(SOP)在中试车间进行中试规模的试验,从而明确清洁工艺的关键工艺参数,并在清洁完成后取样检测设备表面是否达到预期效果,明确关键质量属性。
中试研究可以伴随产品的中试活动进行,并形成方案和记录。
生命周期第二阶段—“技术转移”在清洁验证中的应用清洁工艺技术转移是指清洁工艺在实验室完成后需要向使用部门的转移过程,或者某生产车间由于产品转让引起清洁工艺的技术转移过程。
生命周期第三阶段—“验证阶段”在清洁验证中的应用
清洁验证生命周期的第三阶段的内容包括:
清洁验证计划、清洁验证风险评估、清洁验证分析方法验证、以及清洁验证方案和报告,该阶段的内容已经被很多制药企业所执行并且较为成熟。
生命周期第四阶段—“持续维护”在清洁验证中的应用
验证不是一次性的行为,对于验证结束后投入正常使用的清洁工艺,应持续的进行监控或维护,以保证验证后的工艺能够持续有效地清洁设备、保证车间的正常运行。
一般来说,清洁工艺的持续维护阶段的开展应从以下几个方面进行考虑:
∙验证状态维护计划
验证状态的维护对于设备、工艺或系统始终处于“验证的”和“受控的”状态是非常关键的,也是GMP所要求的。
验证状态维护计划中应对产品生产线所涉及的所有设备的清洁方法进行记录,并定期监测清洁效果。
监测方法、监测周期、相应的可接受标准均应该在维护计划中列明,并应有相应的记录表格。
∙再验证方案
新版GMP认证热潮已过大半,很多企业都已经通过了新版认证,认证后清洁验证也就进入了再验证阶段。
清洁验证类似于可持续工艺确认,在认证结束后应进行监控。
监控不是简单的监督,而是需要采用电导率检测、TOC检测等手段进行定期分析汇总数据的过程。
是否进行再验证,可以根据这些数据进行分析,如果以往的清洁效果一直维持在较好的状态,清洁再验证甚至可以只做一个批次,再验证周期可以先定为一年。
如果数据足够稳定,该周期还可以延长。
但是通常来说,如果发生以下一些情况,那么就需要分析是否马上进行再验证:
∙车间清洁人员发生大量变化;
∙生产设备发生变化;
∙清洁方法变更;
∙产品主要成分变更供应商;
∙增加其他产品。
∙SOP更新
SOP更新的目的是为了更好的清洗设备。
由于人员对清洗方法的认识加深、自动清洗设备的引入都可能引起SOP更新,该变化需要经过确认才可生效,且SOP更新生效后需要重新执行清洁验证工作。
生命周期第一阶段—“方法开发”在清洁验证中的应用
方法开发应根据产品性质、设备特点、生产工艺及所使用的原辅料等因素进行实验室模拟,拟定清洁方法并制定清洁规程,对清洁人员进行操作培训。
∙方法开发计划
方法开发的第一步:
制定清洁方法开发计划,需要由清洁方法开发小组根据实际情况制定该计划。
清洁方法开发计划中需要列出方法开发需要的各种资源。
∙产品理化性质分析
应根据产品各组分的具体理化性质进行特定的方法开发工作。
各物料的溶解度可能不同,有的易溶于水、有的易溶于酸或碱、有的可能易溶于热水,因此对各物料进行理化性质分析是非常重要的。
∙设备结构分析
质量源于设计,如果一个设备在设计之初就没有进行好的设计,存在很多清洁死角或者材质粗糙,那么对清洗来说就是一个灾难。
因此,无论对药品生产企业还是对设备制造企业来说这一点都是非常重要的,尤其是设备制造企业,如果设备没有经过良好的设计,那么以后的销量肯定是个大问题。
对药品生产企业来说,选购设备之前应制定URS,并在URS中对设备的基本要求标示清楚,这样才能够避免将来的设备清洗出现大的问题。
∙实验室可清洁研究
该步骤是根据产品理化性质分析、设备结构分析选定几个待定的清洁剂,在实验室针对和产品接触的不同材质的模块进行模拟污染以及清洁参数研究的过程。
∙实验室可清洁研究报告
在执行完实验室可清洁研究后应形成一份报告,报告应对实验的整个过程和结果进行介绍。
∙编制清洁标准操作规程(SOP)
可根据实验室可清洁研究报告的内容,针对性的对各设备编制标准清洁规程草案。
∙中试研究
中试研究是根据企业开发的清洁规程(SOP)在中试车间进行中试规模的试验,从而明确清洁工艺的关键工艺参数,并在清洁完成后取样检测设备表面是否达到预期效果,明确关键质量属性。
中试研究可以伴随产品的中试活动进行,并形成方案和记录。
生命周期第二阶段—“技术转移”在清洁验证中的应用
清洁工艺技术转移是指清洁工艺在实验室完成后需要向使用部门的转移过程,或者某生产车间由于产品转让引起清洁工艺的技术转移过程。
生命周期第三阶段—“验证阶段”在清洁验证中的应用
清洁验证生命周期的第三阶段的内容包括:
清洁验证计划、清洁验证风险评估、清洁验证分析方法验证、以及清洁验证方案和报告,该阶段的内容已经被很多制药企业所执行并且较为成熟。
生命周期第四阶段—“持续维护”在清洁验证中的应用
验证不是一次性的行为,对于验证结束后投入正常使用的清洁工艺,应持续的进行监控或维护,以保证验证后的工艺能够持续有效地清洁设备、保证车间的正常运行。
一般来说,清洁工艺的持续维护阶段的开展应从以下几个方面进行考虑:
∙验证状态维护计划
验证状态的维护对于设备、工艺或系统始终处于“验证的”和“受控的”状态是非常关键的,也是GMP所要求的。
验证状态维护计划中应对产品生产线所涉及的所有设备的清洁方法进行记录,并定期监测清洁效果。
监测方法、监测周期、相应的可接受标准均应该在维护计划中列明,并应有相应的记录表格。
∙再验证方案
新版GMP认证热潮已过大半,很多企业都已经通过了新版认证,认证后清洁验证也就进入了再验证阶段。
清洁验证类似于可持续工艺确认,在认证结束后应进行监控。
监控不是简单的监督,而是需要采用电导率检测、TOC检测等手段进行定期分析汇总数据的过程。
是否进行再验证,可以根据这些数据进行分析,如果以往的清洁效果一直维持在较好的状态,清洁再验证甚至可以只做一个批次,再验证周期可以先定为一年。
如果数据足够稳定,该周期还可以延长。
但是通常来说,如果发生以下一些情况,那么就需要分析是否马上进行再验证:
∙车间清洁人员发生大量变化;
∙生产设备发生变化;
∙清洁方法变更;
∙产品主要成分变更供应商;
∙增加其他产品。
∙SOP更新
SOP更新的目的是为了更好的清洗设备。
由于人员对清洗方法的认识加深、自动清洗设备的引入都可能引起SOP更新,该变化需要经过确认才可生效,且SOP更新生效后需要重新执行清洁验证工作。
生命周期第一阶段—“方法开发”在清洁验证中的应用
方法开发应根据产品性质、设备特点、生产工艺及所使用的原辅料等因素进行实验室模拟,拟定清洁方法并制定清洁规程,对清洁人员进行操作培训。
∙方法开发计划
方法开发的第一步:
制定清洁方法开发计划,需要由清洁方法开发小组根据实际情况制定该计划。
清洁方法开发计划中需要列出方法开发需要的各种资源。
∙产品理化性质分析
应根据产品各组分的具体理化性质进行特定的方法开发工作。
各物料的溶解度可能不同,有的易溶于水、有的易溶于酸或碱、有的可能易溶于热水,因此对各物料进行理化性质分析是非常重要的。
∙设备结构分析
质量源于设计,如果一个设备在设计之初就没有进行好的设计,存在很多清洁死角或者材质粗糙,那么对清洗来说就是一个灾难。
因此,无论对药品生产企业还是对设备制造企业来说这一点都是非常重要的,尤其是设备制造企业,如果设备没有经过良好的设计,那么以后的销量肯定是个大问题。
对药品生产企业来说,选购设备之前应制定URS,并在URS中对设备的基本要求标示清楚,这样才能够避免将来的设备清洗出现大的问题。
∙实验室可清洁研究
该步骤是根据产品理化性质分析、设备结构分析选定几个待定的清洁剂,在实验室针对和产品接触的不同材质的模块进行模拟污染以及清洁参数研究的过程。
∙实验室可清洁研究报告
在执行完实验室可清洁研究后应形成一份报告,报告应对实验的整个过程和结果进行介绍。
∙编制清洁标准操作规程(SOP)
可根据实验室可清洁研究报告的内容,针对性的对各设备编制标准清洁规程草案。
∙中试研究
中试研究是根据企业开发的清洁规程(SOP)在中试车间进行中试规模的试验,从而明确清洁工艺的关键工艺参数,并在清洁完成后取样检测设备表面是否达到预期效果,明确关键质量属性。
中试研究可以伴随产品的中试活动进行,并形成方案和记录。
生命周期第二阶段—“技术转移”在清洁验证中的应用
清洁工艺技术转移是指清洁工艺在实验室完成后需要向使用部门的转移过程,或者某生产车间由于产品转让引起清洁工艺的技术转移过程。
生命周期第三阶段—“验证阶段”在清洁验证中的应用
清洁验证生命周期的第三阶段的内容包括:
清洁验证计划、清洁验证风险评估、清洁验证分析方法验证、以及清洁验证方案和报告,该阶段的内容已经被很多制药企业所执行并且较为成熟。
生命周期第四阶段—“持续维护”在清洁验证中的应用
验证不是一次性的行为,对于验证结束后投入正常使用的清洁工艺,应持续的进行监控或维护,以保证验证后的工艺能够持续有效地清洁设备、保证车间的正常运行。
一般来说,清洁工艺的持续维护阶段的开展应从以下几个方面进行考虑:
∙验证状态维护计划
验证状态的维护对于设备、工艺或系统始终处于“验证的”和“受控的”状态是非常关键的,也是GMP所要求的。
验证状态维护计划中应对产品生产线所涉及的所有设备的清洁方法进行记录,并定期监测清洁效果。
监测方法、监测周期、相应的可接受标准均应该在维护计划中列明,并应有相应的记录表格。
∙再验证方案
新版GMP认证热潮已过大半,很多企业都已经通过了新版认证,认证后清洁验证也就进入了再验证阶段。
清洁验证类似于可持续工艺确认,在认证结束后应进行监控。
监控不是简单的监督,而是需要采用电导率检测、TOC检测等手段进行定期分析汇总数据的过程。
是否进行再验证,可以根据这些数据进行分析,如果以往的清洁效果一直维持在较好的状态,清洁再验证甚至可以只做一个批次,再验证周期可以先定为一年。
如果数据足够稳定,该周期还可以延长。
但是通常来说,如果发生以下一些情况,那么就需要分析是否马上进行再验证:
∙车间清洁人员发生大量变化;
∙生产设备发生变化;
∙清洁方法变更;
∙产品主要成分变更供应商;
∙增加其他产品。
∙SOP更新
SOP更新的目的是为了更好的清洗设备。
由于人员对清洗方法的认识加深、自动清洗设备的引入都可能引起SOP更新,该变化需要经过确认才可生效,且SOP更新生效后需要重新执行清洁验证工作。
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