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脂肪细胞分化的转录因子及转录调控
综遵・ReviewPapers2008年第44卷第S期
脂肪细胞分化的转录因子及转录调控姚焰础1.2,高民3
(1.内蒙古农业大学动物科学与医学学院,内蒙古呼和浩特010018;
2.重庆市畜牧科学院动物营养研究所,重庆荣昌402460;
3.内蒙古农牧业科学院动物营养研究所,内蒙古呼和浩特010030
摘要:
脂肪细胞分化与糖和脂肪代谢、机体能量平衡、内品品质等密切相关,由分化转录因子调控。
本文对脂肪细胞分化的3类转录因子PPAR.'y、C/EBPs和ADDl及其对脂肪细胞分化的调控进行综述。
关键词:
分子生物学;脂肪细胞分化;综述;转录调控
中图分类号:
Q254文献标识码:
A文章编号:
0258-7033(200805-0050-05
近年来,随着肥胖和Ⅱ型糖尿病发生率升高,脂肪细胞发育和脂肪代谢的研究受到人们广泛关注,许多学者对脂肪组织和脂肪细胞进行了大量研究。
脂肪组织的生长包括2个方面,一是前体脂肪细胞数量增加进而分化成脂肪细胞,另一方面是脂肪细胞通过摄取油脂使细胞体积增大。
目前已经证明,脂肪细胞分化与糖和脂肪代谢、机体能量平衡等有着十分密切的关系。
在动物科学领域,研究动物脂肪细胞分化与增殖机理,以实现对脂肪沉积的调控,从而改善肉品品质,具有十分重要的意义。
细胞分化的本质是基因表达模式的转变,其结果为决定原始多能状态的转录物被决定最终表型的转录物所取代。
伴随着脂肪生成而发生的形状改变、脂肪积累等形态学上的变化是细胞在分化中特定基因诱导表达的结果。
从这个意义上讲,转录因子表达量及其活性大小决定分化过程。
科学家们对前体脂肪细胞和成纤维细胞的研究为转录水平上脂肪生成提供了丰富的实验证据。
近年来,在小鼠体内用转基因和基因敲除技术验证了体外培养构建的模型,得到了许多重要结果。
脂肪细胞分化是一个由分化转录因子调控的复杂过程,目前证明有3类转录因子直接影响脂肪细胞的分化,即PPARl、C/EBPs和ADDl。
1PPAR'y
1.1PPAR1的结构及组织分布过氧化物酶体增
收稿日期:
2006-12—28;修回日期:
2007.04-11
作者简介:
姚焰1i出(1974-,男,在读博士研究生,助理研究员
・通讯作者
《陟中固亳牧缘怎殖物激活受体1(peroxisomeproliferator-activatedre—ceptorl/,PPAR,/属于核激素受体超家族,它必须与另一个核激素受体(视黄酸x受体,RXR形成二聚体,才能结合DNA表现出转录活性[I2】。
PPARl主要表达于脂肪组织,是脂肪细胞特异性分化转录因子【3】。
小鼠PPARY基因由于启动子和拼接方式不同产生2种蛋白质亚型,即PPAR^y1和PPARl2。
PPAR^y2的氨基末端比PPAR^y1多30个氨基酸,是脂肪细胞中主要的亚型【41。
1.2PPAR1的配体与核激素受体超家族的其他成员一样,PPAR^r也是配体激活的转录因子,它能被人工合成的化合物噻唑烷二酮(TZDs激活,后者在临床上用作抗糖尿病的药物。
TZDs与PPAR-y的亲合力很高,其亲合力与降血糖的能力紧密相关【5】。
PPAR1的天然配体来源于食物及机体代谢产物。
15一脱氧前列腺素J:
(15一dPGJ:
及其相关代谢产物、某些脂肪酸及其代谢产物、脂质代谢的产物9一羟、13一羟十八碳二烯醇(9-HODE、13一HODE都是PPARY的天然配体。
其中环氧化酶产物15dPGJ2在极低浓度即能与PPARl结合;某些脂肪酸特别是食物来源的不饱和脂肪酸(如亚油酸、亚麻酸亦能在极低浓度时与PPAR1结合[61。
1.3PPAR1与脂肪细胞分化PPAR7能诱导脂肪细胞脂结合蛋白(aP2基因的表达。
aP2的5’端转录前有5kb的上游序列,该增强子足以使最小的启动子启动基因表达忉。
Tontonoz等【81进一步研究表明,该区域的顺式作用元件ARE6和ARE7与ARF6结合,后者是PPARl和专一性配体RXR的异二聚体。
万方数据
2008年第44卷第5期
此外,PPAR1还能激活其他许多脂肪细胞特异基因的启动子,如脂肪细胞中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK的表达需要PPAR1的结合[41。
对转基因小鼠的分析表明,脂肪中PEPCK启动子的激活依赖PPAR1的结合位点,而在其他组织中则不需要嘲。
Tontonoz等【10】用相对非特异性的配体激活PPARl较强地诱导了脂肪生成;当使用高亲合力的PPAR^r激动剂如TZDs时,脂肪生成更加强烈【11,删。
PPARl激活后,细胞表现出成熟脂肪细胞的表型,如形态学变化、脂肪积累以及获得胰岛素敏感性等。
不仅如此,Hu等㈣还发现PPARl能促进培养的成肌细胞转化为脂肪细胞,尤其在与C/EBPd共表达时更加明显。
临床上用PPARl激动剂来处理脂肪瘤,发现此起源于脂肪的恶性组织获得了很强的分化能力【141。
这是否意味着可以改善此类患者的症状是目前I临床研究的一个热点。
近年来的脂肪生成功能缺失实验证明,在促进脂肪细胞分化方面,PPARl既是必需的也是充分的。
传统方法采用相关基因的纯合缺失进行实验。
由于胎盘发育缺陷,PPAR_y基因缺失小鼠在胚胎发育的第10天左右死亡ILiA61,而10d以内的小鼠胚胎还没有形成可检测的脂肪细胞。
Rosen等【171用野生型ES细胞和PPARl纯合缺失Es细胞获得嵌合小鼠,结果发现PPARl基因纯合缺失的ES细胞能分化成多种组织,唯独不能分化为脂肪组织,用ES细胞途径证明了PPAR1对脂肪细胞在体内和体外的分化都是必需的。
利用PPAR1药理抑制剂进行的研究对上述遗传学结果给予了补充。
Oberfield等f18】和Wright等【19】证明,PPAR7拮抗剂能抑制PPAR7激动剂或激素诱导的脂肪生成。
此外,PPAR^y等位基因显性失活后,虽能正常结合配体和DNA,但不能与许多辅激活蛋白相互作用四1,这种等位基因在人的前体脂肪细胞中表达会阻断TZD诱导的分化。
Barroso等【21】在一些胰岛素抵抗严重的患者体内发现了PPAR-y杂合突变体,其等位基因在体外表达时也表现为显性失活,但他们的体脂含量正常,这表明人体维持脂肪生成和维持胰岛素敏感性所需PPARl的量是不同的。
2C,EBPs
2.1C/EBPs的结构及组织分布CCAAT增强子结
ReviewPapers・综遮
合蛋白(CCAATenhancerbindingproteins,C/EBPs最初是从大鼠肝脏中发现的,因能与启动子的CCAAT区及多种病毒增强子结合而得名。
C/EBPs属于碱性亮氨酸拉链(bZIPDNA结合蛋白超家族【引,有2个功能域,包括靠近氨基端具DNA结合功能的碱性氨基酸区和羧基端的亮氨酸拉链结构域,后者与二聚体的形成有关。
其二聚体可以是同型二聚体或与本家族其他成员形成的异二聚体,也可以是与其他bZIP超家族蛋白形成的异二聚体。
二聚体的形成并非C/EBPs发挥功能所必需,但其可与更多的DNA分子结合从而更广泛地调控基因表达【矧。
目前已发现6类C/EBPs,分别为C/EBPa、C/EBPp、C/EBP7、C/EBP6、C/EBP8和C/EBP茎。
它们广泛分布于肝脏、脂肪组织、小肠及造血系统等分化成熟的组织,在胚胎发育、细胞增殖分化、机体能量代谢、免疫反应及多种疾病过程中都发挥重要作用。
2.2C/EBPs与脂肪细胞分化在体外诱导分化的前体脂肪细胞中,C/EBPl3和C/EBP8的mRNA和蛋白质水平在分化早期短暂升高,而C/EBPa表达较迟,它在脂肪细胞大部分特异基因被诱导表达前才开始表达。
C/EBP∈在诱导分化的过程中被抑制,直到分化快结束时才恢复表达。
在某些情况下,C/EBPa基因获得组成型表达,即使没有激素诱导剂,也足以使3T3一LI前脂细胞发生分化㈣;而C/EBPq反义mRNA则抑制其分化㈣。
另外,C/EBPOt能促进多种小鼠成纤维细胞有效地发生分化【271。
由于C/EBPOt具有抗有丝分裂
中固耄牧京患。
万方数据
综遵・ReviewPapers
3ADDI
3.IADDl的结构及组织分布固醇调节元件结合蛋白(SREBP是一类位于内质网上的膜连接蛋白,属高度保守的碱性螺旋一环一螺旋一亮氨酸拉链(bHLH—ZIP转录因子家族。
SREBP有3种亚型:
SREBPla、SREBPlc和SREBP2。
其中SREBPla和SREBPlc由同一个基因SREBPl编码。
SREBPlc又称为脂肪细胞定向和分化因子1(adipocytedetermi—nationanddifferentiationfactorl,ADDl,它构成动物体内90%的SREBPl,是脂肪合成有关基因转录的决定子[at】。
ADDl主要在肝脏和脂肪细胞中表达,是动物脂肪代谢重要的核转录因子。
ADDl有3个结构域:
一是氨基末端的转录活化域,二是固定在膜上的包含2个跨膜区的疏水结构域,三是羧基末端的调节结构域。
ADDl的氨基端具有bHLH—ZIP结构,其末端有一段酸性氨基酸是转录协同激活因子。
ADDl的bHLH—ZIP结构域内,由酪氨酸取代了精氨酸,使ADDl除了可以识别E—Box结构外,还能识别固醇调节元件(SRE。
Brown等㈣发现,随着肝细胞中胆固醇降低,内质网上的SREBP水解,介导氨基端转录活化域进入细胞核。
但目前还不清楚在脂肪细胞形成和脂质积累时ADDI是否遵循这一机制。
3.2ADDl与脂肪细胞分化Kim等【331报道,体外培。
中固耄牧东怎
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养的前体脂肪细胞在受到刺激分化时,强烈诱导出ADDlmRNA的表达,暗示ADDI在脂肪生成中发挥作用。
在激素诱导下。
3T3一L1细胞中ADD]过表达导致脂肪细胞标志性分子表达增加,脂质积累增多。
同时在适宜的生脂条件下,ADDl异位表达还能使未定向的成纤维细胞向脂肪细胞转化。
而ADDl显性失活则完全抑制了前体脂肪细胞的分化。
异位表达ADDI的NIH一313细胞在激素环境下培养时并不分化,但ADDl仍然可以诱导脂肪酸合成酶(FAS和脂蛋白脂酶(LPL这2个调节脂肪酸代谢关键基因的表达。
当条件允许分化时,经PPAR^y配体处理的NIH一313细胞中ADDl高度表达,进一步增强了脂肪细胞的分化能力。
这些结果均提示ADDl在脂肪细胞分化过程中起重要作用。
尽管目前对ADDl促进生脂的机理还不清楚,但许多实验结果显示它可能是通过与PPAR^y协同作用来实现的。
在PPARl报道系统内ADDI与PPARY共表达大大提高了转录活性,而ADDl单独表达几乎没有影响嘲,这可能是ADDI的表达促进某种因子产生,从而提高PPARl的活性。
ADDl显性失活对前体脂肪细胞分化的阻断能完全被PPAR^y的TZD配体克服,证实了这一观点㈣。
ADDI转染的成纤维细胞的条件培养基中有一种能结合并激活GAL4一PPARl配体结合区融合蛋白的因子,进一步证实了这一观点。
因此,ADDI与PPARl内源配体的产生有关。
l?
aj鹊等㈣假设PPAR-y本身就是ADDl的目的基因,为二者协同促进脂肪生成提出了另一种机制。
4脂肪细胞分化转录因子间的相互关系
Rosen等瞪1将大量的实验结果汇集起来,为脂肪分化中C/EBPs和PPAR^y的时序激活构建了一个模型。
在这个模型中,C/EBPB和C/EBP8的主要功能是诱导PPAR1的表达。
这种诱导很可能是通过PPAR^y启动子上C/EBP结合位点的转录效应实现的[37,381。
然后,PPAR^y诱导C/EBPOt表达,因为脂肪生成过程中PPARl比C/EBPOt表达要早,PPAR7异位表达或使用PPARl特异性配体能诱导产生C/EBPOtmRNA。
在遗传方面,PPAR^y纯合缺失的胚胎成纤维细胞或胚胎干细胞处于分化前状态,不能分化成脂肪细胞;虽然它们的C/EBPB和C/EBP8含量正常,但C/EBPd表达量
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非常低i"16,171。
有趣的是,C/EBPOt基因缺失的胚胎,其成纤维细胞中PPARl水平较低,当培养液中有激素诱导时也难以形成脂肪[391;用逆转录病毒载体转入C/EBPOt后,PPARl恢复表达,细胞得以分化。
这表明PPAR1与C/EBPⅨ之间存在正反馈作用。
C/EBPB和C/EBP8基因敲除小鼠的白色和棕色脂肪组织中PPARl及C/EBPet表达正常,暗示可能有一种不依赖C/EBPp和C/EBP6诱导PPAR.y的机制Ⅲ。
这可能与ADDl有关,它不仅通过产生内源配体激活PPAR^y,而且能够诱导PPAR^r表达。
另外,这些小鼠棕色脂肪组织脂质积累或白色脂肪组织细胞肥大的缺陷,说明C/EBPB和C/EBP8除了诱导产生PPARl外,在脂肪细胞终末分化的其他方面也起作用。
wu等【剪报道,在C/EBPd缺乏的细胞中,PPARY能刺激脂肪生成的大多数而不是所有方面。
C/EBP仅缺乏的脂肪细胞能积累脂肪,表达脂肪生成的大部分标志性分子,但它们对胰岛素的敏感性差;其原因在于胰岛素受体及其主要底物之一IRS一1水平低,以及胰岛素信号传导中受体后非特定的缺陷。
而Rosen等【舯研究发现,在PPARl缺乏的成纤维细胞中,C/EBP(It不能单独诱导脂肪生成,说明C/EBPd和PPAR_y在脂肪发育中处于同一途径,PPAR^y在前,C/EBPn在后。
此外,PPARl和C/EBPq能协同激活分化相关基因的表达。
这种协同作用的分子基础还不清楚,但值得注意的是,许多脂肪细胞基因如PEPCK和aP2,既有C/EBP蛋白结合位点,又有PPARl/RXR结合位点,这可能暗示二者在相同目的基因内相互作用。
PPARl和C/EBPOt协同作用的另一种解释是C/EBP蛋白诱导PPAR1配体合成酶的表达,但还没有直接的证据证明这一假说。
5展望
脂肪细胞分化与糖和脂肪代谢、机体能量平衡、肥胖、Ⅱ型糖尿病、脂肪肝、高血脂及乳腺癌等有着十分密切的关系。
在医学领域,对脂肪细胞分化机制及其调控的研究对于了解、预防和治疗这些重大疾病具有重大的理论和现实意义;在动物科学领域,研究动物脂肪细胞分化的调控机理,结合脂肪代谢调控的研究成果,增加脂肪在肌肉内的沉积,减少皮
ReviewPapers・综述
下和内脏的脂肪积累,以实现对动物脂肪沉积的调控,从而改善肉品品质,前景十分广阔。
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