《通脉口服液》配伍规律及作用机制的研究doc.docx
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《通脉口服液》配伍规律及作用机制的研究doc.docx
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《通脉口服液》配伍规律及作用机制的研究doc
项目类别
申报学科代码1
科学部编号
A
C030503
国家自然科学基金
申请书
项目名称:
《xx口服液》配伍规律及作用机制的研究
申请者:
所在单位:
中医药大学
邮政编码:
通讯地址:
电话:
(
传真:
(
申请日期:
2002年3月10日
国家自然科学基金委员会
一九九七年制
填报说明
一、填写申请书前,请先查阅国家自然科学基金有关项目申请办法及规定。
申请书各项内容,要实事求是,逐条认真填写。
表达要明确、严谨,字迹要清晰易辨。
外来语要同时用原文和中文表达。
第一次出现的缩写词,须注出全称。
二、申请书为十六开本,复印时用B5复印纸,于左侧装订成册。
第三页起各栏空格不够时,请自行加页。
一式六份(至少一份为原件),由所在单位审查签署意见后,按申报学科投送国家自然科学基金委员会对口科学部。
地区科学基金项目,申请书另报送省(自治区)科委一份原件。
三、封面右上角“科学部编号”由对口科学部填写,项目类别和申报学科代码1由申请者填写。
四、下列人员不得作为申请项目的负责人提出申请,但可作为项目组成员参加研究:
—在读(含在职)研究生
—已离退休的科研人员
—申请单位的兼职科研人员
五、申请者和项目组中具有高级专业技术职务的主要成员申请(含参加)的项目数,连同在研的国家自然科学基金项目数(不含重点项目、重大项目),不得超过两项。
六、同一项目组研究内容相近的项目,只允许报送一个学科。
七、申请者可因同类项目竞争等原因,提出不宜评议本项目的专家名单(姓名与单位,3人以内),密封于信封中,钉在申请书原件封面,或另专函相关学科,供科学部选择同行评议人时参考。
科学部将对此信息保密。
八、国家自然科学基金委员会通讯地址:
北京市海淀区花园北路35号东门
邮政编码:
100083
一、简表
研
究
项
目
名
称
中文
《
服
液
》
配
伍
规
律
及
作
用
机
制
的
研
究
英文
StudyonthecombiningregulationandeffectingmechanismofTONGMAIoralliquid
类别
A.自由申请B.高技术探索C.青年D.地区
高技术探索
项目主题号
E.重大F.重点H.专项
A
申报学科
名称1
中医临床基础
名称2
中药药理学
A.基础研究
B.应用基础
代码1
C030503
代码2
C03050205
B
申请金额
2
0
.
0
0
万元
起止年月
2003年1月至2005年12月
所用实验室
A.国家重点B.部门开放
实验室编号
B
申
请
者
姓
名
中文
杨霓芝
性
别
A.男
出生年月
48年10月
民
族
名称
汉
拼音
YANGNIZHI
B.女
B
身份证号
440102*********
代码
01
专业技术职务
名称
教授
学位
A.博士
B.硕士
C.学士C
博士学位授予国别或地区
国(地区)名
中国
A.院士
B.博士生导师
C.博士后
代码
011
代码
156
B
所在单位
名称
广州中医药大学
系(所)
临床医学院
单位代码
51040701
性质
A.高等院校
B.科研机构
C.其它
邮政编码
510405
隶属
关系
名称
广东省教育厅
A
申请者电话
(020)86591233-2267
代码
944
所在地
广东省(自治区、直辖市)广州市(县)白云区机场街(路)12号
项
目
组
总人数
高级
中级
初级
博士后
博士生
硕士生
参加单位数
8
5
3
1
1
姓名
身份证号
专业技术
职务
所在单位名称及代码
项目中
的分工
签字
药效学
主要成员(不含申请者)
药效学
机制研究
植化、分析
细胞培养
统计分析
生化检查
-1-
研
究
内
容
和
意
义
摘
要
在
既
往
对
《
通
脉
口
服
液
》
临
床
和
实
验
有
效
的
基
础
上
进
一
步
系
统
研
究
其
配
伍
规
律
阐
明
该
制
剂
治
疗
慢
性
肾
炎
的
有
效
物
质
基
础
及
其
形
成
规
律
;
并
从
细
胞
因
子
(
致
炎
细
胞
因
子
IL
-1
β
、
抗
炎
细
胞
因
子
IL
-1
0
)
的
角
度
探
讨
其
作
用
机
理
,
为
开
发
出
具
有
自
主
知
识
产
权
的
治
疗
慢
性
肾
炎
、
防
治
肾
小
球
硬
化
的
中
药
新
药
提
供
坚
实
的
理
论
基
础
和
科
学
依
据
。
主题词
中文
中
药
复
方
慢
性
肾
炎
组
方
机
理
英文
CompoundprescriptionofChineseherbs;Chronicnephritis;Mechanismofcomposingandeffects
简表填写要求
一、简表内容将输入计算机,必须逐项认真填写,采用国家公布的标准简化汉字。
简表中所有代码以最新发布的《国家自然科学基金申请项目分类目录及代码》为准填写。
高技术探索课题主题号按《高技术新概念新构思探索课题项目指南》中主题号填写,申请其重点项目时项目类别也填写B,并在申请书封面右上角加注“高技术探索课题重点项目”。
二、凡选择性栏目,将相应提示符A、B等之一填入该栏的右下角。
三、部分栏目填写要求:
项目名称——应确切反映研究内容和范围,最多不超过25个汉字(包括标点符号)。
基础研究——指以认识自然现象、探索自然规律为目的,不直接考虑应用目标的研究活动。
应用基础研究——指有广泛应用前景,但以获取新原理、新技术、新方法为主要目的的研究。
申报学科——申请项目所属的最基础学科。
如涉及多学科可填写两个,先填为主学科。
申请金额——以万元为单位,用阿拉伯数字表示,注意小数点。
起止年月——起始时间从申请的次年1月算起。
终止时间为完成年度的12月。
所用实验室——系指研究项目将利用的实验室,仅填写国家计委批准的国家重点实验室或部门批准的开放实验室。
所在单位名称及代码——按单位公章填写全称。
例如“中国科学院西安光学精密机械研究所”不得填“中科院西安光机所”或“西安光机所”。
全称中的数字,一律写中文,例如:
中国航天工业总公司第七○一所。
首次申请国家自然科学基金的单位,尚未编入单位代码,其代码暂不填写。
参加单位数——指研究项目组主要成员所在单位数,包括主持单位和合作单位(合作者所在单位),以阿拉伯数字表示。
项目组主要成员——指在项目组内对学术思想、技术路线的制订与理论分析及对项目的完成起重要作用的人员,本人应在申请书上亲自签名。
本栏双线右侧内容不输入计算机。
研究内容和意义——摘要与主题词均录入软盘。
-2-
二、立论依据
(包括项目的研究意义、国内外研究现状分析,并附主要参考文献及出处)
对基础研究,着重结合国际科学发展趋势,论述项目的科学意义;对应用基础研究,着重结合学科前沿、围绕国民经济和社会发展中的重要科技问题,论述其应用前景。
慢性肾炎是一种常见病,其病程长,迁延不愈,是目前我国引起慢性肾功能衰竭的主要原因[1]。
现代医学多采用降压、抗凝、利尿等对症治疗及激素和细胞毒药物的应用,尚缺少针对发病机理进行治疗的药物,与之相比,祖国医学在治疗慢性肾炎方面有着长足的优势。
目前对慢性肾炎的中医药治疗主要可分为二大类,即辨病施治和辨证施治:
辨病施治主要是针对慢性肾炎的临床表现如蛋白尿、血尿的治疗。
对蛋白尿的治疗,多采用健脾固肾、活血化瘀、清热解毒等法[2];针对血尿的治疗则主要以清热凉血法、健脾固肾法、活血化瘀法为主[3-4]。
辨证施治方面目前尚没有统一的分型标准,各家仍各执一说:
如余绮明以脏腑结合阴阳辨证为主,将慢性肾炎分为脾肾阳虚、肾阴虚火旺、肾虚湿毒三型,分别用参苓白术散合真武汤、知柏地黄丸、济生肾气丸合温胆汤加减治疗[5];郭连川将慢性肾炎分为湿热内蕴、湿热犯中、水热内停、瘀血内阻四个证型论治[6]等。
但综观目前的文献报道,或是集中在某方治疗某病上,未能充分体现中医辨证施治原则;或是组方过于繁杂,不利于有效成分的分析提取;另外辨证分型标准不统一,也不利于临床疗效的判定。
这样都不可避免地会影响治疗效果和药物的进一步开发。
我们在长期的临床研究中发现,慢性肾炎发展过程中,气虚血瘀型占很大比例,约占56.3%[7]。
其由气虚而发病,因血瘀而致疾病迁延难愈;与现代医学之慢性肾炎主要由免疫失调而发病,因凝血障碍而致疾病发展恶化的病机极其相似[8]。
因此,我们根据多年的临床经验,摸索出有效验方,制成通脉口服液。
方中黄芪为益气要药,有补气升阳、益卫固表、利水消肿之功,药材中主要含皂甙[9-12]、异黄酮[14-15]、多糖[16]等水溶性成分,黄芪水提液及其中的黄芪多糖、黄芪皂甙对多种动物免疫系统、体液免疫及细胞免疫均有显著的调节作用[17-22],而且能显著降低大鼠血小板粘附率[23]及减少肾小球疾病尿蛋白的排出量[24]。
三七和营止血、通脉行瘀,药材主要含皂甙、黄酮、多糖[25]等水溶性成分,其中三七总皂甙及总黄酮均有扩张冠状动脉[26]、抗心肌缺血[27]作用,总皂甙还有显著的抗炎[28]、免疫增强[29]及延缓肾小球硬化发生作用[30]。
经过1997.8~2000.8广东省科委重点攻关项目《通脉口服液防治慢性肾炎气虚血瘀证的临床与实验研究》三年多严格的临床与实验研究,充分证明该药是治疗慢性肾炎气虚血瘀证患者的有效药物,且未发现明显毒副作用[31-34]。
经省级鉴定,成果水平达国内领先。
因此本项目拟进一步对其配伍规律及更深入的作用机制进行研究:
Ⅰ.配伍规律的研究:
中药复方配伍规律的研究,是一个复杂的系统工程。
临床疗效是中药复方研究的依据,复方的主要功效和配伍理论是中药复方研究的前提。
从物质基础角度探讨方剂的组成原理和配伍规律,已逐渐在学术界引起重视,并进行
—3—
了有益的尝试。
如用薄层扫描法对四逆汤的三种乌头碱类成分的测定表明,甘草及干姜均能显著降低附子的毒性成分,四逆汤的不同配伍对化学及药效均产生影响[35]。
生脉散配伍化学研究中发现产生了新物质,经UV,IR,MS及NMR谱鉴定为5-羟甲基-2-糠醛,研究表明,复方独特疗效有其独特的物质基础,与单味药及其简单加和在化学成分上有本质区别[36]。
对不同配伍的白头翁汤中黄连素和秦皮素的测定表明,复方中被检物质的含量不符合各单味药成分含量的加和[37]。
运用现代分离方法提取有效部分,通过指纹图谱定性、指标成分定量等方法,可使含有几百种化合物的中药复方分成十多类,每类含可定量的几十种化合物。
同时,将单味药中一种或几种有效成分作为定性定量指标,对复方中药采取提取分离分析技术,与选定的有效成分指标进行比较,从而说明复方的配伍。
在复方药理研究及分析复方中各药味已知化学成分药理作用的基础上,进行药效和作用机理研究,这些研究可在整体、离体、细胞、分子生物学等水平上进行,从而确定君臣佐使药的有效部位、有效成分,阐明复方药物配伍规律。
这样一来,不仅可以确定各有效部分的药效作用,而且可发现有无更有效的新的化学物质出现。
由于中药复方用药本身的复杂性,以上研究所取得的成果还很有限,仍未能在更深层次阐明方剂组成原理,未能更深入揭示方剂中各组成药物在方中的作用、地位及相互关系,也难以有效地指导临床制方和中药新产品的研创。
其中既有技术手段方面的不足,也有思路与方法上的缺陷,突出表现在:
1、对方剂产生疗效的物质基础研究明显滞后:
对多数方剂而言,在为数众多化学成分中,究竟那些是有效成分,哪些是无效成分,哪些是起主要作用的成分等尚未可知;2、方剂物质基础的运动、变化关系研究相对薄弱:
方剂君臣佐使配伍以后,在制剂过程及体内过程中,各药的化学成分(特别是效应成分)在数、量、分布及作用趋向发生了怎样的变化多未能充分说明;3、方剂组成原理研究综合性不够:
没能从药效、作用机理及药效物质基础的运动变化等多方面、多层次采用多学科手段进行综合研究,来揭示君臣佐使的科学内涵;4、“证”的客观化研究有待加强:
既往多为对较为单一的药效学指标进行方剂君臣佐使药物地位与作用分析,与“证”的结合不多,主要是缺乏客观、规范、符合中医药理论的“证”的动物模型,难以反映配伍效应与主治“证”之间的内在联系,与临床实际有较大差距。
因此本课题拟通过能从宏观上反映中药物质群的指纹图谱法与显示中药微观作用的肾小球系膜细胞筛选法二者的结合,建立有效物质群评价法,系统研究黄芪与三七组方配伍前后有效物质群的变化规律,科学地阐明通脉口服液配伍规律及有效物质基础。
对通脉口服液配伍规律进行系统研究(目前针对黄芪与三七的配伍研究尚未见报道),阐明该制剂治疗慢性肾炎的有效物质基础及形成规律,对于该中药制剂的进一步开发有着重要意义。
首先,有利于科学地制定该制剂质量标准,并显著提高该制剂工艺研究的水平,从而开发出易与国际接轨的高档次的中药复方药物;其次,该组方有效物质基础的阐明,
—3a—
—3b—
也将为治疗慢性肾炎的中药新药的开发奠定坚实的基础。
因此,开展本项目研究,有利于一系列具有自主知识产权的中药新药的开发,对于其他中药新药研究和开发也有重要的指导意义。
同时,开展本项目研究,可揭示黄芪与三七配伍后各类成分结合衍化的重要途径,将为祖国医药学方药配伍规律的科学阐述提供可靠的理论依据。
Ⅱ.作用机制的研究:
目前对中药治疗慢性肾炎作用机制的研究多数还局限于肾脏的功能与形态、肾血流动力学等方面的研究,而细胞生物学与分子生物学水平研究较少,已有研究证实黄芪与三七对细胞因子网络有影响,如黄芪可以降低慢性肾炎患者血中sIL-2R和IL-6水平[38],可以使慢肾衰患者外周血中升高的IGF1、TGF-β1、TNFα和IL-6下调[39],三七总皂甙可以降低背部滑膜炎模型大鼠血中TNF水平[40]及有机磷农药中毒患者血清IL-6、IL-8等水平[41]。
但两药相互配伍后对细胞因子网络的影响目前还没有研究报道。
细胞因子具有多种生物学效应,目前已证实,几乎所有肾脏固有细胞,均具有产生细胞因子的能力,同时又是细胞因子生物学作用的靶细胞。
肾脏疾病时细胞因子至少通过两种途径参与病变过程:
一是作为“攻击性”炎症介质,启动或促进肾组织的炎症和损伤,如IL-1β、TNF-α等;二是作为抗炎症因子,参与肾脏的自身防御,促进炎症消散和组织修复,如IL-4、IL-10等。
肾小球疾病进展的最终结果取决于促增殖与抑制性因子相互作用的综合结果[42]。
肾小球系膜细胞是肾小球内最活跃的固有细胞,已有报道系膜细胞可以自分泌IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症反应细胞因子并可表达这些细胞因子的受体,而这些细胞因子可趋化单核细胞、淋巴细胞并促使它们释放炎性介质进一步激活系膜细胞,使局部炎症不断扩大并形成恶性循环,加速肾小球硬化[43]。
因此本研究拟通过观察慢性肾炎时系膜细胞对细胞因子(IL-1β及IL-10)的表达及通脉口服液对其表达的影响,从促炎症因子及抗炎症因子两方面入手,研究中药通脉口服液的作用机制。
为以益气活血为主的通脉口服液治疗慢性肾炎提供坚实的理论基础和更充分的科学依据。
—3c—
参考文献
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242-245
三、研究方案
—4—
1.研究目标、研究内容和拟解决的关键问题
⑴.研究假说.
通脉口服液中的有效物质群是通过影响肾脏的细胞因子网络,抑制促炎症细胞因子的表达及/或促进抗炎症细胞因子的表达而起到治疗慢性肾炎、防治肾小球硬化的作用。
⑵.研究目标:
通过系统研究,阐明通脉口服液的配伍规律及治疗慢性肾炎的有效物质基础。
并从细胞生物学和分子生物学水平探讨通脉口服液治疗慢性肾炎、防治肾小球硬化的作用机制。
为通脉口服液治疗慢性肾炎提供坚实的理论基础和更充分的科学依据。
(3).研究内容
①
- 配套讲稿:
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- 特殊限制:
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- 通脉口服液 口服液 配伍 规律 作用 机制 研究 doc