主管药师 专业知识 药理学第三节 药动学.docx
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主管药师专业知识药理学第三节药动学
药理学——第三节 药动学
三、药动学
1.药物的体内过程
药物跨膜转运的方式,药物的吸收、分布、排泄及其影响因素、血浆蛋白结合率和肝肠循环的概念、常见P450酶系及其抑制剂和诱导剂
掌握
2.药物代谢动力学
药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系:
药-时曲线下面积、生物利用度、达峰时间、药物峰浓度、消除半衰期、表观分布容积、清除率等
熟练掌握
一、药物的体内过程
药物从进入机体至离开机体,可分为四个过程:
简称ADME系统→与膜的转运有关。
(一)药物的跨膜转运:
※药物在体内的主要转运方式是:
被动转运中的简单扩散!
Ⅰ、被动转运——简单扩散
1.概念:
指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散,
以浓度梯度为动力。
2.特点:
(1)不消耗能量。
(2)不需要载体。
(3)转运时无饱和现象。
(4)不同药物同时转运时无竞争性抑制现象。
(5)当膜两侧浓度达到平衡时转运即停止。
3.影响简单扩散的药物理化性质(影响跨膜转运的因素)
(1)分子量分子量小的药物易扩散。
(2)溶解性 脂溶性大,极性小的物质易扩散。
(3)解离性非离子型药物可以自由穿透。
离子障是指离子型药物被限制在膜的一侧的现象。
4.体液pH值对弱酸或弱碱药物的解离的影响:
从公式可见,体液pH算数级的变化,会导致解离与不解离药物浓度差的指数级的变化,所以,pH值微小的变动将显著影响药物的解离和转运。
例题:
一个pKa=8.4的弱酸性药物在血浆中的解离度为
A.10%
B.40%
C.50%
D.60%
E.90%
『正确答案』A
『答案解析』pH对弱酸性药物解离影响的公式为:
10pH-pKa=[解离型]/[非解离型],即解离度为107.4-8.4=10-1=0.1。
※总结:
体液pH值对药物解离度的影响规律:
◇酸性药物在酸性环境中解离少,容易跨膜转运。
达到扩散平衡时,主要分布在碱侧。
◇碱性药物在碱性环境中解离少,容易跨膜转运。
达到扩散平衡时,主要分布在酸侧。
同性相斥、异性相吸
或“酸酸碱碱促吸收;酸碱碱酸促排泄”
例题:
某弱酸性药物pKa=3.4,若已知胃液、血液和碱性尿液的pH值分别是1.4、7.4和8.4。
问该药物在理论上达到平衡时,哪里的浓度高?
A.碱性尿液>血液>胃液
B.胃液>血液>碱性尿液
C.血液>胃液>碱性尿液
D.碱性尿液>胃液>血液
E.血液>碱性尿液>胃液
『正确答案』A
『答案解析』同性相斥、异性相吸。
例题:
在碱性尿液中弱碱性药物
A.解离多,重吸收少,排泄快
B.解离少,重吸收多,排泄快
C.解离多,重吸收多,排泄快
D.解离少,重吸收多,排泄慢
E.解离多,重吸收少,排泄慢
『正确答案』D
『答案解析』酸酸碱碱促吸收;酸碱碱酸促排泄。
Ⅱ、主动转运
特点:
(1)需要载体,有特异性和选择性。
(2)消耗能量。
(3)有饱和现象。
(4)不同药物同时转运时有竞争性抑制现象。
如:
青霉素与丙磺舒。
(5)与膜两侧的浓度无关。
※主动转运可使药物集中于某一器官或组织。
Ⅲ、膜动转运
1.胞饮
2.胞吐
(二)药物的吸收和影响因素
1.概念:
药物从用药部位进入血液循环的过程。
方式:
多数药物的吸收属于被动转运过程。
意义:
吸收快——显效快;
吸收多——作用强。
注意:
iV——不存在吸收过程。
2.影响吸收的因素:
1理化因素如:
脂溶性、分子量
2给药途径(吸收途径)
吸入>舌下>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤
3吸收环境如:
pH值
4剂型
(1)消化道吸收
①吸收方式:
被动转运(脂溶扩散)
②口服给药:
主要吸收部位:
小肠(面积大、血流量大、肠腔内pH4.8~8.2);
吸收途径:
肠道内吸收→毛细血管→肝门静脉→肝→肝静脉→体循环;
首过效应(首关效应):
口服药物在胃肠道吸收后,首先进入肝门静脉系统,某些药物在通过肠黏膜及肝脏时,部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少,药效降低。
如:
硝酸甘油。
③舌下给药:
经口腔黏膜吸收。
特点:
速度快,无首过效应。
④直肠给药:
吸收途径:
经痔(上/中/下)静脉吸收入血。
特点:
血流较丰富,首过消除<口服(痔上静脉经肝脏入血,有首过消除)。
缺点:
吸收不规则、不完全;
药物可对直肠黏膜有刺激。
⑤影响吸收的因素:
■胃内的pH值(影响药物的解离,酸性药物在胃内易吸收)
■肠内容物多少(影响吸收面积,餐前空腹吸收好)
■胃排空、肠蠕动速度(影响吸收的时间)
——合用多潘立酮,莫沙必利等药物,吸收少;
——合用颠茄、6542等,吸收多。
(2)注射给药的吸收
①特点:
吸收迅速、完全。
②吸收方式:
简单扩散,滤过。
③影响因素:
*注射部位血流量越丰富,吸收越快且完全;
*疾病状态影响注射部位血流,影响药物吸收;
*药物剂型:
水溶液吸收迅速;油剂、混悬剂等可在局部滞留,吸收慢。
(3)呼吸道吸收:
经肺泡上皮细胞或呼吸道黏膜吸收。
◆特点:
速度快(似静脉给药),无首过效应。
◆缺点:
剂量难控制,药物可能对肺泡上皮有刺激性。
◆适用的物质:
小分子脂溶性、挥发性药物或气体。
如:
异丙肾上腺素气雾剂、有机磷酸酯类等。
(4)皮肤和黏膜吸收:
◆经皮给药:
破损皮肤>完整皮肤;黏膜>皮肤。
◆起效:
局部作用与吸收作用(透皮吸收)。
如:
硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油缓释贴皮剂等。
◆鼻腔给药:
特点:
吸收面积大,血管丰富,吸收迅速,无首过效应;分子量<1000吸收迅速。
(三)药物的分布及影响因素
1.分布
>>概念:
药物吸收后从血液向组织器官转运的过程;
是药物自血浆消除的方式之一。
>>特点:
药物分布不均匀,不同步;
>>方式:
大多数以被动转运方式分布,如果以主动转运方式转运,则药物可集中于某一组织器官。
2.影响分布的因素
●与血浆蛋白结合
●体内特殊屏障
●组织亲和力
●局部器官血流量
●体液的pH值和药物的理化性质
(1)与血浆蛋白的结合
●血浆蛋白有:
清蛋白(白蛋白)、β-球蛋白、酸性白蛋白等;
●一般规律:
酸性药物多与白蛋白结合;碱性药物多与α1-糖蛋白结合;
●特点:
可逆性;饱和性;竞争性(竞争排挤,浓度增加);
●如:
华法林、非甾体类抗炎药、磺胺类药物、氯丙嗪主要与白蛋白结合。
(2)体内的特殊屏障:
■血脑屏障——是一种选择性阻止各种物质由血液进入脑的屏障,有利于维持中枢内环境相对稳定;
特点:
致密,通透性差
病理状态下通透性可增加
分子小,脂溶性高,极性小的物质易于通过
■胎盘屏障——特点:
通透性高。
妊娠用药禁忌!
!
■血眼屏障——意义:
局部给药。
(3)组织的亲和力:
如:
碘——甲状腺
硫喷妥钠——脂肪组织;
四环素与钙——络合沉积于骨骼及牙齿中;
即:
但不一定是作用的靶器官。
(4)局部器官血流量(再分布)
肝、肾、脑、心,这些器官血流丰富、血流量大,药物吸收后往往在这些器官迅速达到较高浓度。
再分布——药物从血流丰富的器官到其他组织器官的过程。
如:
硫喷妥钠。
(5)体液的pH和药物的理化性质
弱酸性药物主要分布在细胞外液(pH约7.4);弱碱性药物在细胞内(pH约7.0)浓度较高。
举例:
口服碳酸氢钠抢救巴比妥类药物中毒。
同性相斥、异性相吸
(四)药物的代谢
1.代谢:
是指药物在体内发生的结构变化,或称生物转化;
2.代谢部位:
主要是肝脏;
3.药物代谢过程:
Ⅰ相反应:
氧化、还原、水解;
Ⅱ相反应:
结合(与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合)
5.药物代谢酶:
◆专一性酶:
AChE COMT MAO
◆非专一性酶:
肝药酶
肝脏微粒体混合功能酶系统,主要为细胞色素P450(CYP)
6.肝药酶的特性
(1)选择性低:
针对各种药物均有作用;
(2)变异性较大:
个体差异大,先天、年龄、营养状态、机体功能状态、疾病等均可影响其含量及活性;
(3)易受外界因素影响——诱导或抑制
◇肝药酶诱导剂,使药酶的数量增加,或活性提高。
如:
苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、地塞米松等。
举例:
孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mg/d,可诱导新生儿肝微粒体酶,促进血中游离胆红素与葡萄糖醛酸结合后从胆汁排出,可用于预防新生儿的核黄疸。
◇肝药酶抑制剂,使药酶的数量减少,或活性降低。
如:
氯霉素、红霉素、异烟肼、保泰松、西咪替丁等。
举例:
氯霉素与苯妥英钠合用,可使苯妥英钠在肝内的生物转化减慢,血药浓度升高,甚至可引起毒性反应。
>>肝药酶诱导剂(使其它药物代谢加快)
——“酶诱导剂:
二苯卡马利!
”
>>肝药酶抑制剂(使其它药物代谢变慢)
——酶抑制剂:
“红绿环抱夕阳美,异乡独坐葡萄醉”
例题:
口服苯妥英钠几周后又加服氯霉素,测得苯妥英钠血浓度明显升高,这现象是因为
A.氯霉素使苯妥英钠吸收增加
B.氯霉素增加苯妥英钠的生物利用度
C.氯霉素与苯妥英钠竞争与血红蛋白结合,使苯妥英钠游离增加
D.氯霉素抑制肝药酶使苯妥英钠代谢减少
E.氯霉素诱导肝药酶使苯妥英钠代谢增加
『正确答案』D
(五)药物的排泄
1.概念:
排泄是指药物以原形或代谢产物经不同排泄器官排出体外的过程,是药物作用彻底清除的过程。
2.排泄器官:
肾脏(主要)
肺(挥发性药物及气体)
胆汁
腺体(乳腺,汗腺,唾液腺汁)
3.肾排泄过程及影响因素
(1)肾小球滤过
→受肾功能的影响,肾功能下降使药物排泄减慢,
易引起蓄积中毒;
↓
(2)肾小管分泌(主动转运)
→药物相互竞争分泌通道,举例:
丙磺舒与青霉素
↓
(3)肾小管重吸收(被动转运)
→受尿液pH与药物解离度的影响;
“酸酸碱碱促吸收、酸碱碱酸促排泄”
一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物
4.胆汁排泄
(1)途径:
肝脏——胆汁——肠腔——粪便。
(2)肝肠循环:
自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收,形成肝肠循环,使药物作用时间延长。
药时曲线有双峰现象。
举例:
洋地黄毒苷的肝肠循环比例25%,T1/2:
5~7天,作用消失需2~3周。
二、药动学的基本概念及相关参数
(一)药物时量关系和时效关系
以药物浓度(或对数浓度)为纵坐标,以时间为横坐标绘出曲线图,为时-量曲线;
药效为纵坐标,时间为横坐标为时-效曲线;
1.峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax):
指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值(Cmax)及其出现的时间(Tmax)。
2.血管外途径给药的3期:
①潜伏期:
用药后到开始出现疗效的一段时间。
②持续期:
药物维持有效浓度的时间,其长短与药物的吸收及消除速率有关。
③残留期:
药物已降到有效浓度以下。
(二)药动学参数计算及其临床意义
1.表观分布容积;
2.曲线下面积;
3.生物利用度;
4.消除速率常数;
5.半衰期;
6.清除率;
1.表观分布容积(Vd)
Vd概念:
是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积
(单位:
L或L/kg)
注意:
并非药物在体内真正占有的体液容积,故称“表观”分布容积。
Vd的意义:
①进行血药浓度与药量的换算;
②可推测药物在体内的分布情况:
③Vd越大,药物排泄越慢;Vd越小,药物排泄越快。
例如:
一体重60kg的人,体液总重约为42L。
若Vd为5L→药物分布于血浆中
若Vd为10~20L→药物分布于细胞外液
若Vd为40L→全身体液
若Vd为100L→全身+于某一器官或组织中蓄积
例题:
某药的表观分布容积为40L,如欲立即达到4mg/L的稳态血药浓度,应给的负荷剂量是
A.13mg
B.25mg
C.50mg
D.100mg
E.160mg
『正确答案』E
『答案解析』Vd=D/C,D=Vd·C=40L·4mg/L=160mg。
2.曲线下面积(AUC):
——反应一次给药后一段时间药物在体内的总量
3.生物利用度(F)
概念:
指血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药物相对分量及速度。
公式为:
(1)绝对生物利用度F
意义:
评价药物吸收程度和速度。
(2)相对生物利用度F'
意义:
比较2种制剂的吸收情况,评价制剂质量。
4.消除速率常数(K)——指单位时间内消除药物的分数。
如:
K为0.17h-1,即每小时消除剩余量的17%。
5.半衰期(t1/2)——指血药浓度降低一半所需要的时间。
可用于确定给药间隔。
6.清除率——是指单位时间内机体能将多少容积血浆中的药物清除。
◇Cl=Cl肾脏+Cl肝脏+Cl其他
◇单位:
L/h或ml/min
◇意义:
反映肝肾功能
例题:
A.达峰时间
B.曲线下面积
C.半衰期
D.清除率
E.表观分布容积
1.可反映药物吸收快慢的指标是
2.可衡量药物吸收程度的指标是
3.可反映药物在体内基本分布情况的指标是
4.可用于确定给药间隔的参考指标是
『正确答案』A、B、E、C
(三)房-室模型
(四)药物消除动力学
1.一级动力学消除——线性消除——恒比消除
2.零级动力学消除——非线性消除——恒量消除
1.一级消除动力学:
■①定义:
消除速度(单位时间消除药量)与当时药量成正比,故又称定比消除。
■即:
单位时间消除药物比例固定;
■②特点:
◇是绝大多数药物在治疗量时的消除方式;
◇消除速度——先快后慢
◇t1/2(半衰期)恒定,与给药剂量和药物浓度无关;
◇单次给药后,经5t1/2,药物基本消除;
例题:
某药在体内按一级动力学消除,在其吸收达高峰后抽血两次,测其血浆浓度分别为150μg/ml及18.75μg/ml,两次抽血间隔9小时,该药的血浆半衰期是
A.1小
B.1.5小时
C.2小时
D.3小时
E.4小时
『正确答案』D
『答案解析』一级消除动力学的半衰期是固定的,则第一个半衰期后血药浓度是150÷2=75;第二个半衰期后血药浓度是75÷2=37.5;第三个半衰期后血药浓度是37.5÷2=18.75。
证明经过3个半衰期血药浓度从150降到了18.75。
时间间隔是9小时,9÷3=3,故半衰期是3个小时。
2.零级消除动力学的特点:
①定义:
消除速率与血药浓度无关,是固定的值,故又称恒量消除;
②特点:
◇消除速度——固定值;
◇这个恒定的速率就是最大消除速率;
◇没有固定的半衰期。
◇只有极少数药物、或当机体消除功能低下、或用药量超过机体最大消除能力的时候,药物按恒量消除;
(五)多次给药的特点:
■1.连续给药5个t1/2后,血浆中药物浓度达到稳态浓度(CSS)
——又称坪值。
■2.达到CSS时,给药速度与消除速度相等。
半衰期数 一次用药体内存留量 多次用药体内蓄积量
1 100%×0.5=50% 50%
2 100%×(0.5)2=25% 75%
3 100%×(0.5)3=12.5% 87.5%
4 100%×(0.5)4=6.25% 93.75%
5 100%×(0.5)5=3.125% 96.88%
6 100%×(0.5)6=1.56% 98.4%
7 100%×(0.5)7=0.78% 99.2%
说明:
按一级消除动力学消除的药物,经5个t1/2(半衰期)达稳态血药浓度;每个一个半衰期给药,达坪时间需经5个t1/2(半衰期)。
3.坪值高低与单位时间内(每日)药量成正比。
——药量越大,坪值越高;药量越小,坪值越低。
4.单位时间内给药量不变,则坪值不变。
——给药间隔越小,波动越小;间隔越大,波动越大。
如:
静脉给药的血药浓度波动最小。
5.血药浓度的波动幅度取决于给药间隔。
——给药间隔越短,血药浓度的波动越小;反之波动越大。
6.首剂加倍:
是指第一次用药量是常规剂量的两倍。
特点:
可使血药浓度迅速达到坪值;
例如:
洋地黄毒苷半衰期为36个小时,达坪需一周时间。
例题:
A.经2~3个t1/2后可达稳态浓度。
B.稳态浓度水平提高,但达稳态浓度时间不变
C.波动度减少
D.时量曲线呈脉冲式变化
E.用药后立即达到稳态浓度
1.重复给药,给药间隔小于1个t1/2,增加每次给药剂量而不改变给药间隔时
2.重复给药,给药间隔大于1个t1/2,不改变给药剂量时
3.重复给药,给药间隔等于1个t1/2,首次给予负荷量
4.重复给药,不改变给药剂量,缩短给药间隔时
『正确答案』B、D、E、C
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