第12次课课程名称病理生理学年级专业层次临床本科班教师专业.docx

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第12次课课程名称病理生理学年级专业层次临床本科班教师专业

第_12次课

课程名称

病理生理学

年级

专业层次

临床本科班

教师

专业技术

职务

授课方式

（大、小班）

学时

3.0

授课题目

（章、节）

第十章缺血-再灌注损伤

基本教材或主要参考书

金惠铭王建枝主编病理生理学第7版.

人民卫生出版社，2008

学习目的及要求：

掌握：

缺血-再灌注损伤的概念；氧反常；钙反常；pH反常的概念；缺血-再灌注损伤的发生机制。

熟悉：

缺血－再灌注损伤时机体的心脏缺血－再灌注损伤的变化。

了解：

脑缺血－再灌注损伤的变化和其他器官缺血－再灌注损伤的变化；缺血-再灌注损伤发生的原因和条件；防治缺血－再灌注损伤的病理生理基础。

大体内容与时间安排，教学方法

1．缺血—再灌注损伤的概念、原因、氧反常等概念。

25′

2．自由基产生、种类及损伤机制自由基产生、种类及损伤机制。

35′

3．其他机制30′

4．各器官缺血—再灌损伤的变化35′

5．总结10′

教学方法用多媒体教学方法，采用图示法、举例法、归纳法、分类法。

教学重点，难点

1.缺血-再灌注损伤的概念、原因、条件

#2.自由基的概念与类型

3.自由基的作用

#4.钙超载

5.白细胞的作用

教研室审阅意见：

同意实施。

（教研室主任签名）

20年月日

基本内容

第十章缺血-再灌注损伤

机体组织器官正常代谢、功能的维持，有赖于良好的血液循环。

各种原因造成的局部组织器官的缺血，常常使组织细胞发生缺血性损伤（ischemiainjury），但在动物试验和临床观察中也发现，在一定条件下恢复血液再灌注后，部分动物或患者细胞功能代谢障碍及结构破坏不但未减轻反而加重，因而将这种血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象称为缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury）。

用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧的条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，这种现象称为氧反常（oxygenparadox）。

用无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用含钙溶液进行灌流时，心肌细胞的损伤反而加重，称为钙反常（calciumparadox）。

缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血再灌注损伤，称为pH值反常（PHparadox）。

第一节缺血－再灌注损伤的原因及条件

一、原因

（一）、组织器官缺血后恢复血液供应如休克时微循环的疏通、冠状动脉痉挛的缓解、心脏骤停后心脑肺复苏等。

（二）、一些新的医疗技术的应用如动脉搭桥术、PTCA、溶栓疗法等血管再通术后。

（三）、心脏外科体外循环术。

（四）、心脏骤停后心、肺、脑复苏。

（五）、其他器官移植及断肢再植等。

二、条件

并不是所有缺血的组织器官在血流恢复后都会发生缺血-再灌注损伤，但许多因素可影响其发生发展和严重程度，常见的原因有：

（一）、缺血时间

缺血时间的长短与再灌注损伤的发生与否相关，缺血时间过短或过长都不易发生再灌注损伤。

例如：

大鼠心肌缺血2min以内或20min以上进行再灌注，不易发生再灌注损伤；狗心肌缺血15min以内或40min以上进行再灌注，再灌注损伤不易发生，缺血15-20min再灌注，心肌再灌注损伤的发生率高达25%-50%。

（二）、侧支循环

缺血后侧支循环容易形成者，因可缩短缺血时间和减轻缺血程度，不易发生再灌注损伤，如肺脏。

（三）、需氧程度

对氧需求量高的组织器官，如心、脑等，易发生再灌注损伤。

（四）、再灌注条件

一定程度的低压、低温（25℃）、低pH、低钠、低钙溶液灌流，可减轻组织器官的再灌注损伤、使其功能迅速恢复。

反之，高压、高温、高钠、高钙灌注可诱发或加重再灌注损伤。

第二节缺血再灌注损伤的发生机制

一、自由基的作用

（一）、自由基的概念及分类

自由基（freeradical）是指在外层电子轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团或分子的总称，又称游离基，如氯自由基（Cl·）、羟自由基（OH·）、甲基自由基（CH3·）等。

自由基的种类很多，主要包括非脂性自由基和脂性自由基，前者主要指氧自由基。

1．氧自由基由氧诱发的自由基称为氧自由基，属于活性氧的一种，包括超氧阴离子和羟自由基。

过氧化氢本身不是自由基，是一种活性氧。

H2O2在Fe2+或Cu2+的作用下可生成OH·或者通过H2O2的均裂产生OH·，这是H2O2造成细胞氧化应激的主要机制。

单线态氧也不是自由基，而是激发态的分子氧，也属于活性氧的范畴。

2．脂性自由基指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，如烷自由基（R·），烷氧自由基（RO·），烷过氧自由基（ROO·）等。

3．其他如氯自由基（Cl·）、甲基自由基（CH3·）和一氧化氮（NO）等。

（二）、自由基的代谢

生理状态下，98%的氧通过细胞色素氧化酶系统接受4个电子还原成水，同时释放能量，仅1%-2%的氧经单电子还原成超氧阴离子，这是其他自由基和活性氧产生的基础。

O2+e-→O·-2+e-+2H+→H202+e-+H+→OH·+e-+H+→H20

Fenton反应：

超氧阴离子可在Fe3+或Cu2+的催化下与H2O2反应生成OH·，这种由金属离子催化的反应称为Fenton反应。

自由基参与体内的电子转移、杀菌和物质代谢。

（三）、缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制

1．黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，XO）及其前身为黄嘌呤脱氢酶（xanthinedehydrogenase,XD），二者主要存在毛细血管内皮细胞内。

正常时XD占90%，XO只占10%。

当组织缺血缺氧时，由于ATP生成减少，膜泵失灵，钙离子进入细胞增多，激活钙依赖性蛋白酶，使XD大量转变为XO。

同时因缺血缺氧，ATP依次分解为ADP、AMP、腺苷、肌苷和次黄嘌呤（hypoxanthine），而次黄嘌呤自身不能代谢生成黄嘌呤（xanthine），使XO的底物堆积。

再灌注时，缺血组织重新得到氧，在缺血时大量蓄积的次黄嘌呤在XO的作用下形成黄嘌呤，继而又催化黄嘌呤转化为尿酸，这两步反应都是以分子氧作为电子受体，结果产生大量的O2·-和H2O2，O2·-和H2O2在金属铁参与下，形成OH·。

2．中性粒细胞的呼吸爆发中性粒细胞被激活时耗氧量显著增加，其摄入O2的70%~90%在还原型辅酶Ⅱ氧化酶（NADPHoxidase）和还原型辅酶Ⅰ氧化酶（NADHoxidase）的催化下，接受电子形成氧自由基，以杀灭病原微生物。

另外组织缺血可激活补体系统，或经细胞膜分解产生多种具有趋化活性的物质，如C3片段、白三烯等，吸引、激活中性粒细胞。

再灌注期间组织重新获得氧供应，激活的中性粒细胞耗氧显著增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发（respiratoryburst）或氧爆发（oxygenburst），可损伤组织细胞。

3．线粒体功能受损因缺血、缺氧使ATP减少，钙进入线粒体增多，使线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，进入细胞的氧经4电子还原成水减少，而经单电子还原生成氧自由基增多。

而钙离子进入线粒体可使锰~超氧化物歧化酶减少，对自由基的清除能力降低，使氧自由基生成进一步增加。

4．儿茶酚胺自身氧化增加各种应激性刺激，包括缺血、缺氧，均可使交感肾上腺髓质系统兴奋产生大量的儿茶酚胺。

儿茶酚胺一方面具有重要的代偿调节作用，另一方面在单胺氧化酶的作用下，通过自氧化可产生大量的自由基。

（三）、自由基对细胞的损伤作用

1．对膜磷脂的损伤作用①破坏膜的组分，使膜磷脂减少，膜胆固醇和胆固醇/磷酸比值增加；②由于膜组分改变使膜的流动性降低；③使与膜结合的酶的巯基氧化，导致酶活性下降；④形成新的离子通道，当细胞膜两层磷脂中的磷脂过氧化氢沿膜长轴以相互吸引的方向作用时，同一层的磷脂过氧化氢聚集，并进一步形成跨膜过氧化物，从而形成新的离子通道。

⑤使膜脂质和蛋白质之间、蛋白质和蛋白质之间交联或聚合，促进膜损伤；⑥促进“脂质三联体”（lipidtriad）形成。

膜脂质过氧化、磷脂酶活化及过量的有利脂肪酸和溶血磷脂的“去污剂”作用（即具有破坏膜结构和功能的作用）合称“脂质三联体”的作用。

膜脂质过氧化能促进“脂质三联体”的形成，因为膜脂质过氧化能使细胞内Ca2+含量增加，促进磷脂酶活化。

磷脂酶活化水解膜磷脂导致了溶血磷脂及游离脂肪酸的聚集，进而引起细胞膜的损伤。

此外自由基还可减少ATP生成，导致线粒体的功能抑制，使细胞的能量代谢障碍加重。

2．对蛋白质的损伤作用自由基可引起蛋白质的交联、聚合和肽链的断裂，也可使蛋白质与脂质结合形成聚合物，从而使蛋白质功能丧失。

3．对核酸的破坏作用自由基可作用于DNA，与碱基发生加成反应，而造成对碱基的修饰，从而引起基因突变；并可从核酸戊糖中夺取氢原子而引起DNA链的断裂。

自由基还可引起染色体的畸变和断裂。

4．对细胞外基质的破坏自由基可使细胞外基质中的胶原纤维的胶原蛋白发生交联，使透明质酸降解，从而引起基质变得疏松，弹性下降。

二、钙超载的作用

各种原因引起的细胞内钙浓度明显增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载（calciumoverload）。

（一）、细胞内钙超载的发生机制

1．Na+/Ca2+交换异常生理条件下，Na+/Ca2+交换蛋白转运方向是将细胞内Ca2+运出细胞，与细胞膜钙泵共同维持心肌细胞静息状态的低钙浓度。

Na+/Ca2+交换蛋白以3个Na+交换1个Ca2+的比例对细胞内外Na+、Ca2+进行双相转运。

Na+/Ca2+交换蛋白的活性主要受跨膜Na+浓度的调节，此外还受Ca2+、ATP、Mg2+、H+浓度的影响。

已有大量的资料证实，Na+/Ca2+交换蛋白是缺血-再灌注损伤和钙超载时钙离子进入细胞的主要途径。

（1）细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活作用：

缺血使细胞内ATP含量减少，钠泵活性降低，造成细胞内钠含量增高。

再灌注时缺血的细胞重新获得氧及营养物质供应，细胞内高Na+除激活钠钾泵外，还迅速激活Na+/Ca2+交换蛋白，以加速Na+向细胞外转运，同时将大量Ca2+转入细胞内，造成细胞内Ca2+超载。

（2）细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活作用：

质膜Na+/H+交换蛋白主要受细胞内H+浓度的变化，以1:

1的比例将细胞内的H+排出胞外，而将Na+摄入细胞，这是维持细胞内PH稳定的重要机制。

缺血缺氧期，由于细胞的无氧代谢增强使H+生成增加，组织间液和细胞内液PH明显降低。

再灌注使组织间液H+浓度迅速下降，而细胞内H+浓度很高，形成跨膜H+浓度梯度。

细胞膜两侧H+浓度差可激活心肌Na+/H+交换蛋白，促进细胞内H+排出，而使细胞外Na+内流。

如果内流的Na+不能被钠泵充分排出，细胞内高Na+可继发性激活Na+/Ca2+交换蛋白，促进Ca2+内流，加重细胞钙超载。

（3）蛋白激酶C（PKC）活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活作用：

生理条件下，心功能主要受β肾上腺素能受体调节，α1肾上腺素能受体的调节作用较小。

但缺血-再灌注损伤时，内源性儿茶酚胺释放增加，α1肾上腺素能受体的调节相对起重要作用。

α1肾上腺素能受体激活G蛋白-磷脂酶C（PLC）介导的细胞信号转导通路，促进磷脂酰肌醇分解，生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二脂（DG），促进细胞内Ca2+的释放；DG经激活PKC促进Na+/H+交换，进而促进Na+/Ca2+交换，使胞浆Ca2+浓度增加。

2．生物膜损伤

（1）细胞膜损伤：

生理情况下，细胞膜外板和糖被膜（glycocalyx）由Ca2+紧密联结在一起。

①当Ca2+反常时，可使细胞糖被膜受损；②当细胞缺血缺氧时可导致细胞膜受损、破裂；③心肌缺血缺氧时，一方面使交感-肾上腺髓质系统兴奋，血中儿茶酚胺含量增加。

儿茶酚胺能产生氧自由基，从而损伤细胞膜；另一方面，心肌缺血部位α肾上腺素能受体上调，α肾上腺素能受体兴奋可导致Ca2+内流增加。

（2）线粒体及肌浆网膜损伤：

自由基增加和膜磷脂分解增强可造成肌浆网膜损伤，钙泵功能抑制使肌浆网摄Ca2+减少，胞浆Ca2+浓度升高。

线粒体损伤抑制氧化磷酸化过程，使ATP生成减少，细胞膜和肌浆网膜钙泵能量供应不足，促进钙超载的发生。

（二）、钙超载引起再灌注损伤的机制

1．促进自由基形成细胞内钙超载使钙依赖性蛋白水解酶活性增高，促进黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，使自由基生成增多，损害组织细胞。

2．加重酸中毒细胞内钙增多可激活某些ATP酶，导致细胞高能磷酸盐的水解，释放出大量H+，加重细胞内酸中毒。

3．破坏细胞（器）膜细胞内Ca2+超载可激活多种磷脂酶，促进膜磷脂的分解，使细胞膜及细胞器膜均受到损伤。

此外，膜磷脂的降解产物花生四烯酸、溶血磷脂等增多，增加了膜的通透性，进一步加重膜的功能紊乱。

4．线粒体功能障碍再灌注后，胞浆中Ca2+浓度大量增加，可刺激线粒体和肌浆网的钙泵摄取钙，使胞浆中的Ca2+向线粒体和肌浆网中转移。

这在再灌注早期具有一定的代偿意义，可减少胞浆中钙超载的程度。

但细胞内钙增多使肌浆网及线粒体消耗大量ATP；同时，线粒体内的Ca2+离子与含磷酸根的化合物反应形成磷酸钙，干扰线粒体氧化磷酸化，使能量代谢障碍，ATP生成减少。

二者均使细胞能量供应不足。

5．激活某些酶的活性如激活蛋白酶，促进细胞膜和结构蛋白的分解；激活核酶，引起染色体的损伤。

6．其他通过Na+/Ca2+交换蛋白形成一过性内向离子流（transicentinwardcurrent）在心肌动作电位后形成迟后除极（delayedafterdepolarization）而引起心律失常；使肌原纤维挛缩、断裂，生物膜机械损伤，细胞骨架破坏其发生机制为：

①缺血-再灌注使缺血细胞重新获得能量供应，在胞浆存在高浓度Ca2+的条件下，肌原纤维发生过度收缩。

这种肌纤维过度甚至不可逆性缩短可损伤细胞骨架结构，引起心肌纤维断裂；②再灌注使缺血期堆积的H+迅速移出，减轻或消除了H+对心肌收缩的抑制作用。

三、白细胞的作用

（一）、白细胞增加的机制

1．细胞粘附分子的作用粘附分子（adhesionmolecule）是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称。

实验发现，在缺血组织内已有白细胞聚集，其数量可随缺血时间的延长而增加；再灌注早期（数秒-数分钟），血管内皮细胞内原先储存的一些蛋白质前体被激活，释放多种细胞粘附分子。

2．趋化物质的作用组织缺血使细胞膜受损，再灌注损伤可使膜磷脂降解，花生四烯酸代谢产物增多，其中有些物质，如白三烯具有很强趋化作用，吸引大量的白细胞进入组织或吸附于血管内皮。

白细胞与血管内皮细胞粘附后进一步被激活，本身也释放具有趋化作用的炎症介质，如白三稀B4（LB4），使微循环中白细胞进一步增多。

（二）、白细胞对组织损伤作用的机制

1．微血管的损伤

（1）对血液流变学的作用实验证实，在缺血和再灌注早期白细胞即粘附于内皮细胞上，随后有大量血小板沉积和红细胞缗钱状聚集，造成毛细血管阻塞。

实验表明，红细胞解聚远较白细胞与内皮细胞粘附的分离容易，提示白细胞粘附是微血管阻塞的主要原因。

通过测量缺血和再灌注心肌的血流量，发现呈进行性下降趋势，特别在心内膜层降低更明显。

由于血管的阻塞，平均氧弥散的距离增加，局部氧分压可降低到零，一组毛细血管网阻塞，使所支配的细胞处于低氧环境中，造成细胞功能代谢的障碍。

此外，缺血再灌注组织可见到无复流现象（no-reflowphenomenon），是指缺血再灌注时，部分或全部缺血组织不出现血液灌流的现象。

影响无复流现象的原因很多，包括缺血时间的长短、缺血程度、梗死灶大小等。

无复流现象的可能机制为：

①血管障碍及中性粒细胞栓塞；②血小板、血栓堵塞微血管；③细胞肿胀挤压微血管；④血液粘滞性变化等。

其中中性粒细胞引起的毛细血管栓塞可能是主要原因，因为用去中性粒细胞的血液灌流，能明显减轻无复流现象。

（2）微血管口径的改变缺血-再灌注时，损伤的内皮细胞肿胀，可造成管腔狭窄，阻碍血流灌注。

特别是激活的中性粒细胞和血管内皮细胞可释放大量缩血管物质，如：

内皮素、血管紧张素Ⅱ等，而扩张血管的物质如一氧化氮的合成和释放减少，造成微血管舒缩功能改变。

（3）微血管通透性增高白细胞激活，可激活磷脂酶A2，游离出花生四烯酸，导致瀑布效应，产生许多血管活性物质，如白三烯，血小板激活因子等，使血管收缩，通透性增加，微血管通透性增高既能引发组织水肿；又可导致血液浓缩，有助于形成无复流现象；有利于中性粒细胞从血管内游走到细胞间隙，直接释放细胞因子造成组织细胞的损伤。

2．细胞损伤激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放大量的致炎物质，如自由基、蛋白酶、溶酶体酶等，导致组织细胞损伤。

综上所述，缺血-再灌注损伤发生的基本机制，主要是自由基、细胞内钙超载及白细胞的共同作用。

而细胞内钙超载是细胞不可逆性损伤的共同通路。

第三节缺血-再灌注损伤时机体的功能及代谢变化

一、心肌缺血再灌注损伤的变化

（一）、心肌缺血再灌注损伤的发病机制

具体机制为①激活心肌兴奋收缩耦联过程，导致肌原纤维挛缩，不但加速能量的消耗，其挛缩力可使肌纤维膜破裂；②Ca2+能以磷酸钙的形式沉积于线粒体，损伤线粒体功能，使ATP产生障碍；③激活钙依赖性的酶，进一步损伤细胞膜；④Ca2+能促进血小板粘附、聚集以及释放等反应，促进血栓的形成。

（二）、再灌注对心功能的影响

1、心肌舒缩能力降低表现为静止张力（指心肌在静息状态下受前负荷作用而被拉长时产生的张力如心室舒张末期压力增大）随缺血时间的延长逐渐升高，发展张力（指心肌收缩时产生的主动张力如心室收缩峰压降低）逐步下降，再灌注时变化更明显。

短期缺血后再灌注心功能可得到恢复，若阻断冠脉1小时后再灌注，血流动力学常常进一步恶化，早在70年代就发现，夹闭狗冠状动脉15min并不引起心肌坏死，但缺血-再灌注后心肌收缩功能抑制可持续12h。

这种短期缺血早期恢复灌注时，心肌收缩功能不能迅速恢复，在较长一段时间内（数天到数周），心肌收缩功能低下，甚至处于无功能状态（nonfunctionstate），称为心肌顿抑（myocardialstunning）。

心肌顿抑是缺血-再灌注损伤的表现形式之一，其发病机制与自由基爆发性生成和钙超载有关。

2、再灌注性心律失常

心肌细胞急性缺血时的电生理改变为静息电位降低，动作电位上升的速度变慢，时值缩短，兴奋性和传导性均降低，一些快反应细胞转变为慢反应细胞。

在心电图上表现为缺血心肌对应部位ST段抬高，R波振幅增加。

再灌注使缺血中心区R波振幅迅速降低，ST段高度恢复到原水平，Q波很快出现，从而出现再灌注性心律失常。

心肌缺血后对激动的传导时间延长，自律性增强，都为心律失常创造了条件。

再灌注后心脏由窦性心律转变为心室颤动，或出现室性心动过速转变为室颤，这是由规律、迅速、反复的室性异位活动的结果。

动物实验发现，缺血再灌注性心律失常失常的发生率可达50%~70%，临床上解除冠状动脉痉挛及溶栓疗法后缺血再灌注性心律失常的发生率也高达50%~70%。

再灌注性心律失常的发生机制：

（1）再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性，为折返性心律失常的发生提供了电生理基础。

（2）再灌注心肌动作电位后延迟后除极的形成，为再灌注性心律失常的发生奠定了基础。

（3）自由基导致的心肌细胞损伤、ATP生成减少、ATP敏感性钾离子通道激活等引起心肌电生理特性的改变，也促进了再灌注性心律失常的发生。

（4）再灌注可使颤动阈降低，易致严重心律失常。

（5）再灌注性心律失常的发生与体内一氧化氮水平下降有关系。

（三）、再灌注对心肌代谢的影响

短时间的缺血再灌注，可使心肌代谢迅速改善并恢复正常，但缺血时间较长后再灌注反而使心肌代谢障碍更为严重，ATP/ADP的比值进一步降低，ATP和CP含量迅速下降，氧化磷酸化障碍，线粒体不再对ADP反应。

这是因为再灌注时自由基和钙超载等对线粒体的损伤使心肌能量合成减少；加之再灌注血流的冲洗，ADP、AMP等物质含量比缺血期降低，造成合成高能磷酸化合物的底物不足。

（四）、再灌注对心肌超微结构的影响

缺血-再灌注损伤时，超微结构可见细胞水肿，细胞膜损伤加重，细胞挛缩加重，某些线粒体嵴破裂消失，线粒体内Ca2+大量沉积，形成致密颗粒，肌原纤维断裂，节段性溶解和收缩带形成。

再灌注也可使毛细血管内皮细胞肿胀加重，胞浆形成突起物伸向管腔，内质网扩张成大小不一的空泡，引起管腔变窄，甚至阻塞，同时血小板、白细胞聚集、聚集、阻塞在微循环中。

上述变化使心肌恢复灌流后，可使心肌得不到血液供应，出现无复流现象。

二、脑缺血再灌注损伤

（一）、对代谢的影响

1．代谢障碍缺血时细胞内ATP、CP产生严重减少，影响Na+泵、Ca2+泵的功能。

由于钠钾泵功能降低，膜离子梯度不能维持，细胞外钾离子浓度升高，而细胞内钠水潴留。

再灌注时，氧自由基产生加重了膜损伤，使细胞肿胀，同时细胞内细胞器也肿胀，影响各种细胞器功能的发挥。

由于毛细血管管外水肿压迫，管内细胞的肿胀的堵塞作用，影响了脑微循环，加重脑损伤。

2．细胞内酸中毒缺血时糖酵解增强产生大量乳酸，造成更严重的组织损伤。

3．钙稳态破坏钙超载能触发下列的反应：

①突触前兴奋性氨基：

谷氨酸及N-甲基-D-天门冬氨酸（gluthamateandN-methyl-D-aspartate）释放，引起受体依赖性通道中N型钙通道释放。

在某些神经元上存在N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体，在有毒的兴奋性氨基酸的作用下，受体兴奋可引起受体依赖的Ca2+内流。

②激活磷脂酶A2，引起膜磷脂降解，游离的花生四烯酸增多，再灌注后，花生四烯酸进一步代谢，生成前列腺素类、白三烯类和血小板激活因子，并在氧自由基的作用下，启动膜脂质过氧化，形成脂性自由基，并进一步促进钙受体通道兴奋性氨基酸的释放。

③激活蛋白酶，核酸内切酶，导致神经元降解，微管解聚，细胞骨架破坏。

④使突出前膜和突出后膜蛋白质过度磷酸化，使线粒体滞留钙作用降低，神经末梢去极化，谷氨酸释放增多，中性蛋白酶激活，Ca2+大量内流，线粒体Ca2+浓度缓慢增高，最终导致神经元迟发性死亡。

4．铁依赖性脂质过氧化在脑缺血期，内皮细胞及其他细胞内铁池破裂，Fe2+从铁池中释出，使OH