抗血小板治疗药物的合理应用.ppt
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抗血小板治疗药物的合理应用,北京医院心内科季福绥2010-5-22,动脉粥样硬化血栓形成:
ACS,卒中和PAD的病理基础,不稳定心绞痛,无Q波心梗,Q波心梗,卒中,PAD,共同病理生理机制:
动脉粥样硬化血栓形成,动脉粥样硬化血栓形成事件(心梗,卒中,心血管死亡),斑块破裂,血小板激活、粘附、聚集,血栓形成,FreedmanJE.Circulation.2005;112:
2725-34.,ADP=adenosinediphosphate;NO=nitricoxide;R=plateletreceptors;TXA2=thromboxaneA2;vWf=vonWillebrandfactor,Disruptedendothelium,GPIb-IX-V,ActiveGPIIb/IIIa,Fibrinogen,TXA2ADP,InactiveGPIIb/IIIa,Unactivatedplatelet,NO,Subendothelialmatrix,血小板的粘附与聚集,R,R,vWf,血栓形成过程中血小板的作用,Activation,2,Thrombin,ADP,5HT,TXA2,黏附,激活,聚集,P2Y12关键的血小板受体,剪切力,GPIIb/IIIa激活血小板聚集,ADP,TxA2,膜磷酸化,颗粒释放,持续激活,胶元,凝血酶,P2Y12受体激活,ADP,促凝血表面,凝血,TxA2,放大,放大,Adaptedfrom:
Platelets(2001)12,197209,抗血小板药物作用机制比较,凝血酶,血栓素A2,5HT,P2Y,12,ADP,ADP,ADP,5HT,血小板活化,P2Y,1,5HT,2A,PAR1,PAR4,致密,颗粒,产生凝血酶,变形,a,IIb,b,3,a,IIb,b,3,纤维蛋白原,a,IIb,b,3,聚集,扩增,颗粒,凝血因子,炎症介质,TP,a,凝血,GPVI,胶原,ATP,ATP,P2X,1,阿司匹林,x,噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷,活性代谢物,x,替格瑞洛坎格雷洛,GPIIb/IIIa拮抗剂,x,x,Adaptedfrom:
CurrOpinCardiol2008,23:
302308,ATC荟萃分析(n=135000)阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益,不稳定心绞痛,冠状动脉血运重建,稳定型心绞痛,总体,危险比(可信区间)阿司匹林vs.对照组,危险降低,P0.0001,46%,53%,33%,37%,有利于阿司匹林,有利于对照组,AntithromboticTrialistsCollaboration.BMJ2002;324:
71-86,阿司匹林冠心病抗血小板治疗的基石,慢性稳定型心绞痛既往心肌梗死史冠状动脉搭桥术*外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房颤动瓣膜置换术后ST段抬高的ACS非ST段抬高的ACS择期PCI,ASA长期应用,*术前无需停用ASA,术后24h开始长期服用ASA与氯吡格雷合用,ASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用:
2005中国专家共识,增加ASA剂量不能进一步减少CVD事件发生率反而增加出血的危险,AntithromboticTrialistsCollaboration.BMJ.2002;324:
71-86.,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500mg3419,160-325mg1926,75-150mg1232,75mg313,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量研究数OR*(%),OddsRatio,0,出血发生率,200mg3.7%,200mg2.8%,100mg1.9%,Anyaspirin6523(P.0001),氯吡格雷/双重抗血小板治疗需要吗?
理由?
ASA的安全性和有效性已经过百年证明ASA已为超过3亿人服用ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准约10%的病人不能耐受ASA(美国50000例CAD病人18%)约8-38%的病人有ASA抵抗对急性期患者,单用ASA作用较弱不耐受患者需要可替代ASA的抗血小板药急性期患者需要可增强ASA的抗血小板药,POPADAD:
不支持ASA用于糖尿病CVD事件和死亡的一级预防,Kaplan-Meier评估发现阿司匹林和非阿司匹林治疗组复合终点事件发生比例无显著差异,BelchJ.etal.BMJ,2008;337:
a1840doi:
10.1136/bmj.a1840,复合终点事件:
冠心病或卒中导致的死亡、非致死性MI或卒中,或因严重肢体缺血导致的踝关节以上部位的截肢,以及冠心病或卒中导致的死亡,复合终点事件:
冠心病或卒中导致的死亡、非致死性MI或卒中,或因严重肢体缺血导致的踝关节以上部位的截肢,以及冠心病或卒中导致的死亡,ATC最新Meta分析结果:
阿司匹林无论用于一级或二级预防,降低严重血管事件发生率的同时增加颅外大出血的发生风险,Lancet2009;373:
184960,阿司匹林的净获益?
出血仍需关注!
2009ESC公布最新研究:
阿司匹林治疗无症状性AS研究(AspirinforAsymptomaticAtherosclerosis,AAA),166000例患者(50-75岁),28980例无症状性动脉粥样硬化患者,3350例低ABI(0.95)的心脑血管高危患者,入选期,筛查期,纳入,随机化,安慰剂(N=1675),肠溶阿司匹林100mg(N=1675),平均随访8.2年,1998-2001年,*ABI:
踝臂指数,主要终点:
首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建次要终点:
所有血管事件:
首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建的复合终点,心绞痛,间歇性跛行或TIA;全因死亡,AAA研究证实:
阿司匹林不能降低无症状AS患者主要终点事件,FowkesG.EuropeanSocietyofCardiology2009Congress;August30,2009;Barcelona,Spain.,AAA研究证实:
阿司匹林治疗组大出血风险更高,FowkesG.EuropeanSocietyofCardiology2009Congress;August30,2009;Barcelona,Spain.,现有循证还不足以支持阿司匹林应用于心血管一级预防,阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二级预防的地位已确立。
然而,阿司匹林在一级预防中作用的证据还较为有限,而且应考虑并存的出血风险POPADAD研究、J-PAD研究、ATT荟萃分析和AAA研究等现有循证证据不支持阿司匹林用于心血管一级预防,同时应用关注其所导致的出血和消化道损伤风险。
应用ABI评价社区人群心血管疾病风险,阿司匹林干预不能使高风险人群获益。
可以考虑使用其他更强有力的抗血小板药物,但应注意在增加避免缺血性事件获益的同时并不增加出血的风险。
正在进行的ASCEND、ARRIVE、ACCEPT-D研究将会进一步提供阿司匹林应用于心血管一级预防的证据,阿司匹林在心血管病二级预防中的重要作用,抗栓临床试验协作组AntithromboticTrialistsCollaboration,Lancet2009;373:
184960,NNT=67,氯吡格雷:
药代动力学特性,氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性);85%在肠道被脂酶水解灭活,15%在肝脏转化为活性代谢物,起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用;血浆消除半衰期为8小时,活性代谢物半衰期为30分钟肝硬化病人血药浓度明显增高,但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似,氯吡格雷:
药效动力学特性,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时起效,连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天恢复负荷量300mg快速起效3小时内达到全面抑制血小板聚集作用女性作用弱于男性,肾功能障碍病人作用减弱,75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量,BoneuB,DestelleG(onbehalfofCAPRIEstudygroup).Plateletanti-aggregatingactivityandtoleranceofClopidogrelinatheroscleroticpatients.Thrombo76(6):
939-943,300mg负荷量波立维在3小时内快速达到全面抑制血小板聚集功能1,1.Dataonfile,Sanofi-Synthlabo,1999,internalreportPDY3494.,100,-20,0,20,40,60,80,1.5,3,6,24,27,48,时间(小时),Meaninhibition(%),氯吡格雷,75mg,氯吡格雷,300mg,*,*p0.002vsclopidogrel75mg,(n=20/group),*,*,*,*,*,健康受试者,CURRENT研究:
中国28个中心,2017名患者参与,中心名称主要研究者入选患者数西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授220北京协和医院张抒扬教授211首都医科大学北京朝阳医院杨新春教授204辽宁省人民医院李占全教授194西京医院王海昌教授143阜外心血管病医院乔树宾教授127哈尔滨医科大学附属第一医院李为民教授90广东省人民医院陈纪言教授90湘雅医院杨天伦教授85复旦大学中山医院葛均波教授80南京大学附属鼓楼医院徐标教授70中国人民解放军总医院陈韵岱教授62上海交通大学附属仁济医院何奔教授61上海市第六人民医院魏盟教授46东南大学附属中大医院马根山教授42,中心名称主要研究者入选患者数首都医科大学附属北京同仁医院李田昌教授33首都医科大学附属北京友谊医院李虹伟教授32沈阳军区总院韩雅玲教授28中国医科大学第二医院孙英贤教授27浙江大学医学院附属邵逸夫医院傅国胜教授27浙江大学医学院附属第二医院王建安教授23首都医科大学北京安贞医院吕树铮教授21中国医科大学附属第一医院齐国先教授21北京军区总医院王显教授20中日友好医院柯元南教授19浙江大学医学院附属第一医院朱建华教授18武汉同济医院汪道文教授16武汉协和医院廖玉华教授7,特别感谢中国专家对CURRENT研究的支持!
中国给CURRENT研究贡献了10的患者,CURRENTOASIS7:
拟行早期PCI介入治疗ACS患者中波立维和阿司匹林最佳剂量的2X2析因随机化试验,OASIS-7,ShamirR.MehtaonbehalfoftheCURRENTInvestigators,声明:
CURRENTOASIS7由赛诺菲-安万特和百时美施贵宝资助。
所有数据由McMaster大学的PHRI的发起人独立管理,试验由专家组成的国际执行委员会监督。
背景:
波立维波立维300mg继以75mg/d降低所有ACS和PCI患者的主要心血管事件现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生更高和更快的抗血小板作用阿司匹林欧洲和北美的ASA使用剂量存在差异目前尚无大规模RCTs比较ASA高剂量(300-325mg)与低剂量(75-100)分别在接受PCI治疗的ACS患者中疗效,CURRENT/OASIS7:
同一个临床研究解决两个关键问题,波立维高剂量vs.标准剂量:
疗效(预防缺血性事件)安全性(严重和其它大出血事件)ASA高剂量*vs.低剂量:
疗效(预防缺血性事件)安全性(严重和其它大出血事件),1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:
10801088e1.,在ACS患者(ST段抬高型或非ST段抬高型),计划在72小时内接受经皮冠脉介入治疗者,本研究将会同时比
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- 血小板 治疗 药物 合理 应用