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液体制剂
第九章
液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。
分散相:
固体、半固体、液体、气体。
药物存在形式:
离子态,分子态、胶粒、颗粒、液滴等从而可以制备混悬剂,溶液剂和乳剂
注意:
液体制剂的理化性质、稳定性和药效甚至毒性等均与药物粒子的大小有密切关系。
一液体制剂的特点和质量要求:
分散度大,
优点:
1)分散度大,比表面积大,药物与生理环境接触面积大,药物溶出速度快,确保液体制剂的吸收快。
2)由于分散度大,单位体积中药物的分散浓度比较小,减少刺激性,如溴化物,碘化物,水合氯醛等。
3)液体制剂比较大,给药途径广,除了口服和常规的外用给药外,如皮肤使用等常规,还可以深入腔道,如我们需要治病的病变部位的腔道深处。
4)单位体积中药物浓度小,使得分剂量准确,确保治疗的重要因素,适用于儿童和老年患者,儿童吞咽功能不完善,老年患者吞咽功能相对衰退。
5)提高生物利用度,特别是油溶性和油状药物,制成乳剂。
缺点:
1.分散度大,与介质容器接触面积大,化学稳定性弱
2.制剂与药物物理稳定性差
3.体积大,携带、运输、贮存不方便,成本高
4.分散介质,溶媒为水,易霉变,加入防腐剂
质量要求:
1.澄清透明,混悬剂:
颗粒小相对均匀
2.浓度准确、稳定、长期贮存无变化
3.介质最好水,其次是乙醇,甘油植物油等相对毒性小的
4.制剂无刺激性
5.应有一定防腐能力
6.包装容器适宜,方便患者携带和使用
7.口服液体制剂的应外观良好,口感适宜
二、分类
(一)按分散体系分类:
均相与非均相
非均相分散体系:
微粒或液滴分散,稳定性弱
均相分散体系:
分子或离子分散,本身属于动力学热力学稳定体系,对应低分子溶液剂(<1nm)和高分子溶液剂(<100nm)
非均相分散体系:
溶胶分散体系:
(<100nm)和粗分散体系,粗分散体系包括乳剂(>100nm)和混悬剂(>500):
溶胶分散体系与高分子溶液剂统称为胶体液体制剂:
<100nm
(二)
给药途径
与定义相联系:
1.内服
溶液剂糖浆剂合剂和芳香水剂
2.外用
皮肤科,五官科,直肠尿道用液体制剂
第二节液体制剂的溶剂和附加剂
注意:
溶剂与分散介质的差异:
均相体系中为溶剂和溶媒,非均相中为分散介质。
一、液体制剂常用溶剂
极性
水
最常用,但有些药物在水中不稳定,易产生霉变。
甘油
有甜味,对鞣质的溶解度比水大,含甘油30%以上有防腐作用,供内服或外用
二甲亚砜
具大蒜臭味,溶解范围广,“万能溶剂”,促进药物吸收
半极性
乙醇
20%以上有防腐作用,40%以上能延缓某些药物的水解,有生理活性易挥发、易燃烧。
丙二醇
药用1,2-丙二醇,毒性小,无刺激性,延缓很多药物的水解
聚乙二醇PEG
常用聚乙二醇300-600,能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性的有机药物,对水解药物有一定的稳定作用,在洗剂中能增加皮肤的柔韧性,具有一定的保湿作用。
非极性
脂肪油
能与非极性溶剂混合,而且能溶解油溶性药物,但是易酸败,易受碱性药物的影响而发生皂化反应,影响质量,多为外用制剂的溶剂,
液状石蜡
从石油产品中分离得到的液状烃的混合物,分轻质和重质,化学性质稳定但接触空气能被氧化,有润肠通便作用,可作口服制剂和搽剂的溶剂
乙酸乙酯
微臭,有挥发性和可燃性,在空气中易氧化。
能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物,常作为搽剂的溶剂。
二、液体制剂常用附加剂:
项目
定义
作用
常用
1.增溶剂
某些表面活性剂增大难溶性药物的溶解度的作用叫作增溶,具有增溶能力的表面活性剂叫增溶剂。
增溶
聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类
2.助溶剂
助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐、缔合物等,以增加药物在溶剂(主要是水)中的溶解度,这第三种物质称为助溶剂。
助溶
多为低分子化合物,助溶剂的选择与药物性质有关,如碘的助溶剂为碘化钾KI。
3.潜溶剂
在混合溶剂中各溶剂在某一比例时,药物的溶解度比在各单纯溶剂中的溶解度大,而且出现极大值,这种现象称为潜溶,这种溶剂称为潜溶剂。
潜溶
能形成氢键的混合溶剂。
能与水形成潜溶剂的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。
4.防腐剂
系指防止药物由于细菌、酶、霉等微生物的污染而产生变质的添加剂
防腐
分类:
1)酸碱及其盐类
2)中性化合物
3)汞化合物
4)季铵化合物
常用:
1)对羟基苯甲酸酯:
丁酯抗菌力最强,溶解度最小,化学性质稳定,弱碱、与聚山梨酯类和聚乙二醇合用作用减弱,未解离分子防腐。
2)苯甲酸及其盐:
未解离分子防腐,PH4最适,与尼泊金合用效果更好。
3)山梨酸及其盐:
PH=4防腐效果好,未解离分子防腐,与其他抗菌剂合用产生协同作用,对细菌和真菌抑制力好。
4)苯扎溴铵:
新洁尔灭,阳离子表面活性剂,酸碱溶液中稳定,耐热压,外用。
5)醋酸氯己定:
广谱杀菌剂
6)邻苯基苯酚:
广谱,可用于水果蔬菜的防霉保鲜。
7)其他:
挥发油
5.矫味剂
改善制剂味道和气味的添加剂
矫味,干扰味觉
甜味剂:
天然:
蔗糖、山梨醇
合成:
糖精钠,
阿司帕坦
芳香剂:
香料与香精
(起干扰味觉的如下)
胶浆剂:
黏稠缓和,CMC-Na等
泡腾剂:
产生二氧化碳
6.着色剂
改善制剂外观颜色、用来识别品种,区分应用方法和减少病人厌恶感的添加剂
见
定义
天然色素:
植物性色素
矿物性色素
合成色素:
7.其他
——
抗氧剂、PH调节剂、金属离子络合剂,止痛剂
防腐措施:
1.减少或防止环境污染
环境管理,清除污染源,加强卫生管理等
2.严格控制辅料质量
1)水为溶剂,应用纯化水或蒸馏水
2)稳定剂、矫味剂、着色剂等严格控制质量
3.添加防腐剂
优良的条件:
1)在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性、内服者无特殊臭味。
2)在水中有较大的溶解度,能达到防腐需要浓度
3)不影响制剂的理化性质和药理作用
4)防腐剂的性能不受制剂中药物的影响
5)对大多数微生物都有较强抑制作用
6)防腐剂本身的理化性质和抗微生物性质稳定,不易受热和PH影响。
7)长期贮存稳定,不易与包装材料起作用。
三、低分子溶液剂
低分子溶液剂:
系指低分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的均相的可供内服或外用的液体制剂。
名称
含义
溶剂
溶质
制备方法
1.溶液剂
药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂
水(氨溶液、油溶液、醇溶液)
不挥发性的化学药物
1.溶解法
2.稀释法
3.化学反应法
2.芳香水剂
芳香挥发性药物的饱和或近饱和水溶液
水(适量的醇)
芳香剂
1.溶解法
2.稀释法
3.蒸馏法
3.糖浆剂
含药物的浓蔗糖水溶液
水
蔗糖、药物、芳香剂
1.溶解法(冷、热)
2.混合法
4.醑剂
挥发性药物的浓乙醇溶液
60%~90%的乙醇
挥发性药物
1.溶解法
2.蒸馏法
5.酊剂
药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂
规定浓度的乙醇(最低浓度为30%ml/ml)
中药材、流浸膏等
1.溶解法
2.稀释法
3.浸渍法
4.渗漉法
6.甘油剂
药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂
甘油
多为抑菌药物
1.溶解法
2.化学反应法
7.涂剂
含药物的水性或油性溶液、乳状液、混悬液,供临床前用纱布或棉花蘸取并涂于皮肤或口腔黏膜的液体制剂
水、甘油、乙醇、植物油等
消毒或消炎的药物
四、高分子溶液剂
定义:
高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂。
性质:
1.荷电性
2.渗透压
3.黏度与分子量
4.聚结特性:
1)电解质盐析2)脱水剂3)其他原因:
如盐类、PH、絮凝剂、射线等4)电荷相反溶液混合
5.胶凝
制备:
溶胀过程:
有限溶胀和无限溶胀
例:
胃蛋白酶合剂
处方:
胃蛋白酶2.0g,
单糖浆10.0ml,
5%羟苯乙酯乙醇液1.0ml
橙皮酊2.0g,
盐酸2ml,
纯化水加至100ml
制备:
1)将稀盐酸、单糖浆加入约80.0ml纯化水中,搅匀
2)再将胃蛋白酶撒在液面上,待其自然溶胀,溶解
3)将橙皮酊缓缓加入溶液中
4)另取10ml纯化水溶解羟苯乙酯乙醇液后,缓缓加入上述溶液中,
5)再加入纯化水至全量,搅匀,即得
五、溶胶剂
定义:
系指固体药物的微细粒子分散在水中形成的非均相分散体系。
溶胶剂中分散的微细粒子在1~100nm之间,胶粒是多分子聚集体,有极大的分散度,属热力学不稳定体系。
构造:
双电层构造:
吸附的带电离子和反离子构成了吸附层。
少部分反离子扩散到溶液
中,形成扩散层。
吸附层和扩散层分别是带相反电荷的带电层称为双电层,也称扩散双电层。
性质:
1)光学性质:
丁达尔现象
2)电学性质:
界面动电现象
3)动力学性质:
布朗运动
4)稳定性:
热力学和动力学不稳定系统
六、混悬剂:
定义:
难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。
条件:
1)难溶性药物制成液体制剂时
2)剂量超过溶解度
3)两种溶液混合溶解度降低,析出固体药物
4)缓释作用
5)不能制成:
毒剧药或剂量小的药物
质量要求:
1)稳定——使用或贮存
2)粒子大小——根据用途
3)沉降——慢,无结块,轻摇即散
4)黏度
5)外用——易涂布
※物理稳定性:
1)沉降速度:
stoke’s定律:
微粒的沉降速度与微粒半径的平方,微粒与分散介质的密度差成正比,与分散介质的黏度成反比。
2)荷电与水化:
3)絮凝与反絮凝:
加入絮凝剂,Ꜫ电势控制在20~25mV范围内,
4)结晶微粒的长大
5)分散相的浓度和温度
稳定剂:
1.助悬剂:
系指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。
低分子助悬剂:
甘油(外用)、糖浆剂等
高分子助悬剂:
天然:
阿拉伯胶、琼脂、淀粉浆
合成:
甲基纤维素,羧甲基纤维素钠
2.润湿剂:
系指能增加疏水性药物被水润湿能力的附加剂,最常用的为HLB在7~11之间的表面活性剂,常用的有聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油,泊洛沙姆。
3.絮凝剂与反絮凝剂:
制备:
1)机械分散法2)凝聚法
质量评定:
1)微粒大小:
2)沉降容积比:
F值越大混悬剂越稳定
3)絮凝度:
β值越大,絮凝效果越好,
4)重新分散性
5)Ꜫ电位:
一般Ꜫ电位在25mV以下,混悬剂呈絮凝状态,
6)流变学特性:
七、乳剂
定义:
系指互不相溶的两种液体混合,其中一相液体以液滴状分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。
基本组成:
由水相(W),油相(O)和乳化剂组成。
分类:
普通乳,亚微乳,纳米乳
特点:
1)液滴分散度大,吸收快,起效迅速,生物利用度高。
2)油性药物制成乳剂能保证剂量准确,而且使用方便
3)水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味,并可加入矫味剂
4)外用乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性,减少刺激性
5)静脉注射乳剂在体内分布较快、药效高、有靶向性、静脉营养乳剂,是高能营养输液的重要组成部分
常用乳化剂:
(一)表面活性剂:
有较强的亲水基和亲油基,乳化能力强,性质比较稳定,易在乳滴周围形成单分子乳化膜。
(二)天然乳化剂:
可形成多分子乳化膜,可制成O/W型乳剂,需加入防腐剂。
阿拉伯胶:
O/W,可内服
西黄蓍胶:
O/W,水溶液高黏度,PH5最好。
明胶:
O/W,
杏树胶:
阿拉伯胶代用品
卵黄:
强O/W型乳化剂,可内服,
(三)固体微粒乳化剂:
形成固体微粒乳化膜,接触角小于90度,O/W
氢氧化镁,氢氧化铝
(四)辅助乳化剂:
1)增加水相黏度:
甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠
2)增加油相黏度:
鲸蜡醇、硬脂酸
选择条件:
1.根据乳剂的类型
2.根据乳剂的给药途径
3.根据乳化剂性能
4.混合乳化剂选择:
1)改变HLB值,改变亲水亲油性,使其具有更大的适应性
2)增加乳化膜牢固性
3)非离子型可以混合
4)非离子和离子型混合
形成理论
1.降低表面张力
2.形成牢固乳化膜:
单分子乳化膜,多分子乳化膜,固体微粒乳化膜
影响乳剂类型的主要因素:
1.乳化剂分子结构与性质和影响:
1)表面活性剂:
W/O,O/W
2)天然或合成亲水性高分子乳化剂
亲水基大,亲油基弱,O/W
3)固体微粒乳化剂:
亲水相大则被水相润湿,降低水的表面张力,形成O/W。
2.相容积比:
油水两相之比,最大体积分数<74%,
小于25%:
容易分层
40%~60%:
比较稳定
大于60%:
乳滴易合并发生转相
稳定性主要内容
1)分层:
系指乳剂放置后分散相粒子上浮或下沉的现象,又称乳析。
主要原因:
分散相与分散介质之前的密度差
解决方法:
减少粒径,减少分散相与分散介质之间密度差,增加溶液黏度,增加相体积比
2)絮凝:
乳剂中分散相发生可逆的聚集现象。
3)转相:
由于某些条件的变化而改变乳剂的类型,由O/W型转变为W/O型,转相主要是
由于乳化剂的性质改变
4)合并与破裂:
乳剂中的液滴附近有乳化膜,乳化膜破裂导致乳滴变大,为合并,合并进
下发展使乳剂分为油、水两相称为破裂
5)酸败:
乳剂的制备方法
1.油中乳化剂法:
阿拉伯胶
2.水中乳化剂法
3.新生皂法
4.两相交替加入法:
固体微粒乳化剂
5.机械法
6.纳米乳的制备
7.混合乳的制备
乳剂的质量评价内容:
1.粒子大小
2.分层
3.合并速度
4.稳定常数:
乳剂离心前后吸光度变化百分率称为稳定常数。
八、其他液体制剂:
1.搽剂:
系指药物用乙醇、油或适宜的溶剂制成的溶液、乳状液或混悬液,专供无破损皮肤揉擦的液体制剂。
2.涂剂:
系指含药物的水性或油性溶液、乳状液、混悬液,供临用前用纱布或棉花蘸取或涂于皮肤或口腔喉部黏膜的液体制剂。
3.涂膜剂:
系指将药物溶解或分散于含成膜材料溶剂中,涂布患处后形成薄膜的外用液体制剂。
4.洗剂:
系指含药物的溶液、乳状液、混悬液,供清洗或涂抹无破损皮肤的外用液体制剂。
5.滴鼻剂:
系指由药物与适宜辅料制成的澄明溶液、混悬液或乳状液,供滴入鼻腔内的鼻用液体制剂。
6.滴耳剂:
系指由药物与适宜辅料制成的水溶液,或由甘油或其他适宜溶剂和分散介质制成的澄明溶液,混悬剂或乳状液,供滴入外耳道用的液体制剂。
7.含漱剂:
系指用于咽喉、口腔清洗的液体制剂。
8.滴牙剂:
系指用于局部牙孔的液体制剂。
9.灌肠剂:
灌注于直肠的水性、油性溶液或混悬剂,以治疗、诊断或营养为目的的一种液
体制剂。
10.合剂:
系指以水为溶剂含有一种或一种以上药物成分的内服液体制剂。
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- 液体 制剂