项目名称中山大学孙逸仙纪念医院.docx
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项目名称中山大学孙逸仙纪念医院
项目名称:
胰腺癌恶性表型特征的相关分子机制及其临床处置策略
一、推荐单位意见
推荐意见:
该项目思路清晰,课题设计严谨,重点突出,技术方法先进,结果明确可靠。
在胰腺癌的恶性分子生物学特征及其调控机制、胰腺癌早期诊断、免疫及基因治疗等方面的创新点创新性和科学性强,是系列的研究成果。
该项目符合国家科技进步奖励推荐原则,推荐材料真实有效,没有重复使用已获国家科技奖励项目材料,且不存在任何违反法律法规及侵犯他人权益情形。
推荐该项目为国家科技进步奖二等奖。
二、项目简介
“癌中之王”胰腺癌是当今临床诊治的棘手难题,其生存率低、预后极差,备受临床工作者及研究者关注。
由沈阳军区总医院牵头,联合上海复旦大学、大连医科大学、广州中山大学,从基因、细胞、组织和人体的不同水平对胰腺癌进行研究,历经28年,归纳总结基础与临床资料,取得以下主要研究成果:
1、目前,胰腺癌的恶性分子生物学特征及其调控机制不清,现有涉及的研究无法解释这一疾病的本质,本研究:
(1)提出了不同基因或因子的改变对胰腺癌相同恶性表型具有相似作用,而同一基因或因子对不同恶性表型有不同的调节作用这一新理论。
从而对筛选胰腺癌的临床诊治靶点具有重要的科学指导意义。
(2)阐述了胰腺癌脱离癌巢、存活、侵袭、转移是由多种基因通过多条不同信号通路所构成的复杂网络来实现调控的。
该机制为胰腺癌恶性表型的本质特征及其转移的内在规律提出了新的科学的解释,对胰腺癌等肿瘤学科的发展具有重要的学术推动意义。
2、胰腺癌诊断十分困难,确诊时>80%此患者已属于晚期;尤其是早期或小胰腺癌的发现国内外更是难题。
本成果:
(1)本项目通过回顾性分析临床病例、综合临床数据探讨了胰腺癌的相关病因及危险因素;通过比较不同胰腺疾病的发病特点分析了胰腺癌误诊原因;
(2)探索SC6、PTEN、Pim-3、COX-2、USP22、FoxM1作为新的肿瘤标志物与胰腺癌的关系;比较了ERCP和EUS及POA、CA19-9、RNaseⅠ联合检测可提高其诊断的敏感性及特异性。
(3)提出了关注临床预警、分析危险因素、应用新的诊断技术且多种检查相结合的诊断思路,使早期胰腺癌及小胰腺癌的发现成为可能。
3、目前,胰腺癌相对其他肿瘤,手术、放化疗临床效果不理想。
本研究通过转化医学模式,探索了胰腺癌治疗的以下创新技术:
(1)在国内外首次发现人胰腺癌Survivin mRNA体外转染DCs可诱导CTLs,可产生特异性杀伤胰腺癌细胞的免疫作用;在动物模型中,探讨树突状细胞、白细胞介素、肿瘤坏死因子-α等免疫治疗靶点在胰腺癌发生、发展中的作用机制;为胰腺癌临床免疫治疗奠定了实验基础。
(2)观察苦参碱联合转染生长抑素2型受体(SSTR2)基因转染对抑制胰腺癌细胞增殖的作用和机制,为中药联合基因转染治疗胰腺癌提供理论依据。
(3)探索PPARs-SOD、PPARs-NF-κB-IL-6/IL-8、PPARs-NF-κB-TNF-α等在胰腺癌梗阻性黄疸多脏器损害中的作用机制。
在临床工作中创新性的提出了梗阻性黄疸患者术前减黄指征,同时筛选出一系列用于防治梗阻性黄疸多脏器损害的中西药物,并研发了多项防治梗阻性黄疸多脏器损害的新技术,成功应用于临床,显著降低了胰腺癌患者围手术期并发症发生率及死亡率。
(4)本研究发现3种药物对胰腺癌的生长具有明显的抑制作用,这有益于提高胰腺癌患者的生存期,为胰腺癌治疗提供了一种新的措施。
本项目共获得包括9项国家自然科学基金在内的20项基金资助。
相关研究成果已在国内外杂志发表文章232篇,其中SCI论文62篇,被国内外共计引用1200余次,其中被SCI引用600余次。
被15部外文专著收录,得到了《Nat Rev Cancer》(IF37.4分)等杂志文章的引用和相关著作的客观评价。
受邀在国内外进行学术交流近200场次,成功召开了4次全国性学术会议,参会国内外专家286人,与会代表2967人。
相关研究成果还得到了多家院校的应用,获得了满意的应用效果,创造了显著的社会效益和经济效益。
三、客观评价
1、《胰腺肿瘤学》序---樊代明院士本书最鲜明的特点是将最先进的研究成果与临床实践相结合。
特别是在基础研究方面,又将细胞生物学、干细胞研究、染色体异常、端粒酶活性、细胞因子、上皮基质转化、胃肠激素、细胞内信号传导等热门领域中取得的最先进知识加以整理、整合,形成了一整套更加完整的系统理论。
美国外科学院院士、解放军总医院肝胆外科医院院长董家鸿教授认为:
本研究针对梗阻性黄疸标本兼治进行了一系列基础与临床研究。
多项研究成果具有创新性,已达国内领先、国际先进水平,适宜在较大范围推广应用。
2、Heleen等在《JournalofControledRelease》发表的ThepotentialofantigenandTriMixsonoporationusingmRNA-loadedmicrobubblesforultrasound-triggeredcancerimmunotherapy[2014;(194):
28–36.(IF=7.261)]一文中对本项目成果的评价:
此外,共转染多个RNAs可能会诱发不同的单个mRNA之间的转染竞争,该理论得到了chen等研究发现的支持,该课题组报道了转染两种不同mRNAs时,对DCs的转染效率较之转染单独mRNA出现了明显的下降,治疗效果更好[26]。
[26]ChenJ,GuoXZ,LiHY,LiuX,RenLN,WangD,ZhaoJJ.GenerationofCTLresponsesagainstpancreaticcancerinvitrousingdendriticcellsco-transfectedwithMUC4andsurvivinRNA.Vaccine.2013;31(41):
4585-90.
3、《MolCancerRes》[2013;11(12):
1479.(IF=4.502)]对本项目发表的文章以“Highlights”即“创新点、新发现”的形式进行了报道:
为了确定Pim-3作为一种新的肿瘤调节因子,张等(通讯作者李影奕)使用HeLaMATCHMAKERcDNA文库进行酵母双杂交筛选。
结果显示:
翻译控制肿瘤蛋白(TCTP/TPT1)通过阻断Pim-3泛素蛋白酶体介导的降解,而与Pim-3特异性相互作用并提高Pim-3蛋白稳定性,从而促进在体外和体内肿瘤的生长。
这些发现揭示TCTP/Pim-3途径可以作为人胰腺癌治疗的新靶点。
四、推广应用情况
1、本项目的相关成果得到了上海交通大学医学院附属仁济医院、北京大学第三医院、青岛大学医学院附属医院、河北医科大学第二医院、首都医科大学附属北京朝阳医院、哈尔滨医科大学附属第一医院、军事学医学科院等单位的应用。
通过以上医院的应用,有效的提高了胰腺癌诊断率,缩短了诊断时间,使病人得到及时和综合的治疗,受到了广大患者的好评,取得了良好的经济效益和社会效益。
2、本成果已在MolCancerRes、Vaccine、JGastroenterolHepatol、PLoSONE、TumorBiol等国际杂志发表62篇;在中华消化和中华内科等杂志发表170篇,共计232篇。
经检索共被引用1200余次。
主编的《胰腺肿瘤学》一书,发行量达2300册。
3、相关学术成果还进行国内外学术交流224次,其中国际会议包括美国“消化疾病周”,奥地利“第22届欧洲消化疾病周”,以及北京大学、华西医科大学、湖南湘雅医院、第二、三、四军医大学等全国、全军知名医学院校及医院举办的包括全国消化病年会在内的学术会议上进行了大会报告和学术交流。
成功举办了4次全国胰腺疾病学术会议,参会国内外专家286人,与会代表2967人。
五、主要知识产权证明目录
知识产权类别
知识产权具体名称
国家
(地区)
授权号
授权日期
证书编号
权利人
发明人
发明专利有效状态
六、主要完成人情况表
姓名
郭晓钟
排名
1
行政职务
主任
技术职称
主任医师
工作单位
中国人民解放军沈阳军区总医院
完成单位
中国人民解放军沈阳军区总医院
对本项目技术创造性贡献:
项目总体设计、管理及组织实施,进行资料统计和总结,撰写论文。
是本项目全部创新点主要内容的指导者和参与者。
从多个层面对胰腺癌的恶性表型特征进行了研究;在临床中探索胰腺癌诊断的新方法;寻找胰腺癌治疗的新途径。
经多家单位的应用及推广,效果显著。
六、主要完成人情况表
姓名
李影奕
排名
2
行政职务
党支部组织委员
技术职称
副研究员
工作单位
复旦大学附属肿瘤医院
完成单位
复旦大学附属肿瘤医院
对本项目技术创造性贡献:
在本项目负责创新点的部分内容,通过多种先进实验方法,在国内外首次证实了Pim-3对胰腺癌早期诊断及靶向治疗的价值,发表SCI及核心期刊文章。
上述创新获得了多家医院的临床应用,收到了满意的效果。
六、主要完成人情况表
姓名
巩鹏
排名
3
行政职务
科技处处长
技术职称
教授
工作单位
大连医科大学
完成单位
大连医科大学
对本项目技术创造性贡献:
参与完成国家自然科学基金项目(30500110)、辽宁省教育厅计划项目(202203257)、大连市科技局项目(2006E21SF085),对创新点有重要贡献。
在国内外核心期刊上以通讯作者发表论文,并培养博士、硕士研究生。
六、主要完成人情况表
姓名
李宏宇
排名
4
行政职务
副主任
技术职称
副主任医师
工作单位
中国人民解放军沈阳军区总医院
完成单位
中国人民解放军沈阳军区总医院
对本项目技术创造性贡献:
参与完成多项国家、省部级课题。
是胰腺癌恶性表性特征的分子机制课题实验的主要执行者及部分资料总结、部分论文的撰写,参与在本项目创新点的部分研究内容。
六、主要完成人情况表
姓名
陈其奎
排名
5
行政职务
主任
技术职称
主任医师
工作单位
中山大学孙逸仙纪念医院
完成单位
中山大学孙逸仙纪念医院
对本项目技术创造性贡献:
在本项目负责创新点的部分研究,对胰腺癌的治疗提出了多项新技术。
上述技术经临床应用,获得了良好的社会效益。
六、主要完成人情况表
姓名
刘旭
排名
6
行政职务
技术职称
主治医师
工作单位
中国人民解放军沈阳军区总医院
完成单位
中国人民解放军沈阳军区总医院
对本项目技术创造性贡献:
参与完成创新点的部分实验室研究工作。
参与部分课题研究,撰写部分总结材料,发表文章。
六、主要完成人情况表
姓名
王忠裕
排名
7
行政职务
主任
技术职称
主任医师
工作单位
大连医科大学附属第一医院
完成单位
大连医科大学附属第一医院
对本项目技术创造性贡献:
负责部分课题的设计、实施以及各子课题组的协调工作。
参与完成国家、省市项目,对创新点有一定的贡献。
六、主要完成人情况表
姓名
陈江
排名
8
行政职务
技术职称
副主任医师
工作单位
中国人民解放军沈阳军区总医院
完成单位
中国人民解放军沈阳军区总医院
对本项目技术创造性贡献:
参与完成创新点的部分实验室研究工作。
参与部分课题研究。
尤其对胰腺癌的免疫治疗研究深入,并发表论文。
六、主要完成人情况表
姓名
李学彦
排名
9
行政职务
技术职称
主任医师
工作单位
中国人民解放军沈阳军区总医院
完成单位
中国人民解放军沈阳军区总医院
对本项目技术创造性贡献:
参与完成创新点的部分研究工作,发表相关论文。
参与部分课题研究。
六、主要完成人情况表
姓名
任丽楠
排名
10
行政职务
技术职称
副主任医师
工作单位
中国人民解放军沈阳军区总医院
完成单位
中国人民解放军沈阳军区总医院
对本项目技术创造性贡献:
参与完成创新点的部分研究工作,发表相关论文。
参与部分课题研究。
七、主要完成单位情况表
单位名称
中国人民解放军沈阳军区总医院
排名
1
对本项目科技创新和推广应用情况的贡献:
我院消化内科是全军消化内镜及胆胰疾病中心、辽宁省胰腺疾病及肝硬化干细胞治疗重点实验室、沈阳军区胰腺疾病中心,是我院的重要特色学科之一,在国内胰腺疾病领域特色明显,学术知名度高。
其先后获得包括四项国家自然科学基金在内的12项课题基金资助。
消化内科以胰腺癌这一医学界的难题入手,坚持不懈的应用多项先进的技术进行了系统的研究,获得如下创新点:
首次提出了同一基因对不同恶性表型是通过不同信号通路调节的新理论。
并证实了KAI1基因对胰腺癌早期诊断和靶向治疗的临床潜在价值,并发现了PTEN基因双转染后增加胰腺癌放疗敏感性,这些为胰腺癌的临床转化应用奠定基础。
研究发现了多项肿瘤标志物联合检测可提高检出率,阐明了联合应用ERCP和EUS对胰腺癌诊断的敏感性优于单独检测,提出综合分析病因、关注危险因素等早期或小胰腺癌诊断的新思路。
率先提出了体外转染肿瘤通用抗原诱导树突状细胞对胰腺癌有免疫治疗作用,为胰腺癌的临床治疗提供了新的策略。
临床大样本分析发现COX-2阴性的胰腺癌患者比阳性患者的生存期明显升高,为胰腺癌患者的预后评估提供了新依据。
撰写了《胰腺肿瘤学》一书。
上述技术及创新点经国内多家单位推广应用,取得了很好的经济效益和社会效益。
七、主要完成单位情况表
单位名称
复旦大学附属肿瘤医院
排名
2
对本项目科技创新和推广应用情况的贡献:
支持完成了胰腺癌中Pim-3基因用于早期诊断和靶向治疗的基础研究。
本单位实验室李影奕副研究员牵头的研究团队,应用细胞和分子生物学、免疫组织化学、实验动物学等技术,证实了该基因在胰腺癌诊治中的重要性。
发表文章,充分体现了上述研究成果的重要性,取得了良好的社会效益。
七、主要完成单位情况表
单位名称
大连医科大学
排名
3
对本项目科技创新和推广应用情况的贡献:
本单位作为国家批准的临床药物试验基地,为本课题提供临床试验条件并将试验成果应用于临床。
在本项目所有创新点中的贡献:
1、筛选出病理分化不同的胰腺癌中差异性表达的蛋白质USP22、FoxM1等,建立胰腺癌临床预警和筛查模型,为胰腺癌的早期诊断提供了理论基础。
2、首次探讨苦参碱结合SSTR2基因转染对抑制胰腺癌细胞增殖的作用和机制,为中药联合基因转染治疗胰腺癌提供理论依据。
七、主要完成单位情况表
单位名称
中山大学孙逸仙纪念医院
排名
4
对本项目科技创新和推广应用情况的贡献:
经过研究,对胰腺癌的药物、免疫治疗、神经阻滞治疗进行了系列研究。
探索了阿司匹林、维甲酸、三氧化二砷对胰腺癌治疗的新作用,研究了抗人胰腺癌单克隆抗体(YPC3mAb)通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)对胰腺癌细胞的杀伤作用,并在国内外首先通过大样本临床研究证实了腹腔神经阻滞治疗胰腺癌疼痛的最佳时期。
上述成果经临床应用,获得了良好的社会效益和经济效果。
八、完成人合作关系说明
本项目由中国人民解放军沈阳军区总医院郭晓钟教授联合复旦大学附属肿瘤医院李影奕副研究员、大连医科大学巩鹏教授、中山大学孙逸仙纪念医院陈其奎教授合作完成。
与第二完成人李影奕副研究员主要共同开展胰腺癌恶性表型特征及胰腺癌治疗新药的筛选研究,共发表SCI文章4篇,共同培养研究生2名。
与第三完成人巩鹏教授、第四完成人陈其奎教授通过会议交流、学术沟通等合作方式,探索了药物治疗、免疫治疗胰腺癌的新方法,为胰腺癌综合治疗提供了重要依据。
- 配套讲稿:
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