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95中国与OECDGLP
95中国与OECDGLP
GLP及其在中国实施的趋势与可能;蔡磊明王捷;(国家沈阳新药安全评价研究中心,10021);一、GLP的历史;良好实验室规范(goodlaboratorypr;针对化学品安全评价研究过程中出现的造假和舞弊行为;FDA于1976年11月制定了GLP草案,并发表;1984年10月29日,FDA在F.R.上发表了;在化学品和农药的安全性评价方面,美国EPA同样面;-
GLP及其在中国实施的趋势与可能
蔡磊明王捷
(国家沈阳新药安全评价研究中心,10021)
一、GLP的历史
良好实验室规范(goodlaboratorypractice,GLP),最早是二十世纪70年代美国FDA为审查新药登记申请的非临床安全评价资料而提出来的。
当时FDA检查发现某些研究机构提供一些研究报告存在明显错误,如实验设计不合理、不完整;实验方法和结果论述不严谨,甚至存在造假现象,例如用新的实验动物替换在试验过程中死亡的动物(导致实验动物没有接受足够的处理剂量),但没有记载动物替换情况;又如为了修改最终报告的结论而篡改原始记录数据以符合最终报告中的数据等等。
针对化学品安全评价研究过程中出现的造假和舞弊行为,肯尼迪总统委员会(KennedyHearingsoftheUSCongress)责成PMA(制药企业联合会)从企业规范角度制定了企业GLP草案(1975年),责成FDA从法律上的规范,制定GLP(GoodLaboratoryPractice)的提案,以解决安全评价试验过程中的舞弊行为。
FDA于1976年11月制定了GLP草案,并发表在官方联邦法规集F.R(FederalRegister)上,在听取多方面的意见后,于1978年12月22日公布了最终GLP,并于1979年6月20日生效(21CFR58)。
FDA的GLP特点是以联邦食品、医药品、化妆品法律的形式,不是以指导原则的形式,它不仅包括了医药品,还包括了食品添加剂、医疗用具、动物用医药品。
1984年10月29日,FDA在F.R.上发表了GLP修改案,听取各方意见之后,于1987年9月4日在F.R.上公布了最终GLP修改版。
本规范于1987年10月5日生效。
这次修改的特点是,根据FDA的检查经验,使非临床试验设施更具有弹性,力图减化GLP手续,主要对可信性保证、计划书的制定、受试物质、对照物质以及标本、样品的保管等进行了修正。
在化学品和农药的安全性评价方面,美国EPA同样面临与FDA相似的问题和不足。
为此其分别于1979年和1980年颁布了GLP法规草案,根据不同的法律背景,于1983年公布了两个章程(FinalRules),分别是40CFR160和40CFR792。
经济合作与发展组织(OECD)从国际贸易的角度出发,为了避免化学品的非关税壁垒,推动非临床安全性评价数据的相互承认,降低不必要的重复试验的成本,成立的GLP专家组,着手制订GLP准则。
OECD理事会(1981)通过了“化学品评价数据相互认可的决议”(Decision
ConcerningtheMutualAcceptanceofDataintheAssessmentofChemicals[C(81)30(Final)])。
决议要求OECD各成员国必须遵循化学品安全评价GLP原则,同时必须按照OECD化学品试验准则(OECDTestGuidelines)进行试验。
在随后的20多年里,OECD一直在不断地实施化学品安全评价GLP工作,并且也不断的颁布有关的决议和决定,并以一致性文件的方式(SeriesonPrinciplesofGoodLaboratoryPracticeandComplianceMonitoring)在成员国内以及成员国以外的国家和地区中实施。
截止2005年,已公布的决议有14个文件,具体内容如下:
1.OECDGLPPrinciples
2.GuidelinesforComplianceMonitoring
3.GuidelinesforConductofInspectionsandStudyAudits
4.QualityAssuranceandGLP
5.ComplianceofLaboratorySuppliers
6.ApplicationofGLPtoFieldStudies
7.ApplicationofGLPtoShort-termStudies
8.Role/ResponsibilityofStudyDirector
9.GuidanceforPreparationofInspectionReports
10.ApplicationofGLPtoComputerStudies
11.Role/ResponsibilityofSponsor
12.Requesting/CarryingOutInspectionsandStudyAuditsinAnotherCountry
13.TheApplicationoftheOECDPrinciplesofGLPtotheOrganisationand
ManagementofMulti-SiteStudies
14.TheApplicationofthePrinciplesofGLPtoinvitroStudies
OECDGLP原则规定:
“凡是需要登记和认可管理的医药、农药、食品和饲料添加剂、化妆品、兽药和类似产品,以及工业化学品,在进行非临床人类健康和环境安全试验时,都应当遵循GLP原则”。
因此GLP应用范围主要包括以获得登记、许可及满足管理法规需要为目的的非临床人类健康和环境安全试验,如医药、农药、兽药、工业化学品、化妆品、食品/饲料添加剂。
实验室、温室和田间实验。
随着我国改革开放和化学工业的迅速发展,国内外大量的精细化学品进入市场,其中主要包括医药、农药、化妆品、食品添加剂、兽药、化工染料等。
因此,对于防止化学品危害
人民健康,保护生态环境,安全性评价起着至关重要的作用;其中毒理学安全性评价最为重要,我国政府对此给予了高度重视。
农业部、卫生部以国家标准形式联合颁布了《农药毒理学安全评价实验方法》及相应的登记法规,国家环保局对农药环境安全提出登记要求,并在积极探讨GLP认可制度;卫生部对化妆品、食品添加剂的毒理学安全评价已制定了国家标准,这些无疑对整体提高我国精细化学品安全评价质量起到了积极作用。
目前颁布GLP的中国有关政府机构主要包括国家食品药品监督管理局的《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)9章43条、农业部的《农药毒理学安全评价良好实验室规范》(GLP)9章47条和国家环保总局《化学品测试合格实验室导则》(GLP)5章26条。
其中国家食品药品监督管理局于1999年颁布GLP,已建立了检查制度和检查办法,并已认证了15家实验室。
农业部2003年颁布GLP,正在实施GLP检查,国家环保总局2004年颁布GLP,准备实施GLP检查。
我国安全评价机构主要分布在医疗卫生、科研院校,总数达几百家,所进行的安全评价试验的水准和质量参差不齐,存在着各种不同的问题,主要是人员素质不高、组织机构不健全、缺乏安全评价试验的基本支撑条件、试验的运行管理不合理。
因此,所出具的实验数据、实验结果及结论缺乏公正性。
为了进一步提高精细化学品安全评价质量,解除制约我国研究开发新创农医药等化学品的瓶颈因素,建立我国的GLP体制,尽快与国际接轨已是当务之急。
二、OECD组织简介
经济合作与发展组织(TheOrganizationforEconomicCo-operationandDevelopment,OECD)成立于1961年,是1948年成立的旨在执行马歇尔计划(theMarshallPlan)的欧洲经济合作项目发展而来。
目前OECD组织包括美国、日本、西欧以及澳大利亚、韩国等30个成员国,其宗旨在于促进成员国经济可持续发展、扩大就业、提高生活水平和贸易自由化。
环境健康与安全规划署(OECD'sEnvironmentalHealthandSafetyProgram,EHS)是OECD下属的执行机构,其工作主要涉及众多影响环境与经济、人类健康与生活标准、世界贸易与区域经济以及发达国家和发展中国家日常生活许多方面的产品,这些产品主要为化学制品。
化工生产是世界最大产业之一,也是全球经济的支柱之一。
每年产值达16000亿美元,约占世界制造业贸易的13%。
其中OECD约占其产量的75%,而发展中国家发展势头强劲。
全世界约有1050万工人从事有关化学制品的生产。
化学制品既有有益的一面,也有危害性,因此也成为困扰各国政府的紧箍咒。
各国都在努力寻找降低风险、保护人民健康、减少污染、提高安全的途径和方法。
自60年代以来,OECD各成员国开始依据测试和评价体系来控制化学品的生产。
这一体系采用一系列方法测试各类化学品,以确定其是否对人类健康和环境有害。
化学品行业每年需花费大量经费用于这些测定,而政府部门也需花费大量时间用于化学制品的评价。
目前OECDEHS的主要工作有三个方面:
研究OECD各国通用的化学品测试方法,推动国际协调认证;
协助各国政府开发评价方法,促进各类化学品评价结果资料的共享;
提供可为各国相互交流信息的论坛。
目前,EHS的实施,估计OECD成员国政府及化工企业每年至少节约6000万美元。
而国际协调也促进了企业的测试费用,减少了国家间的贸易壁垒,并为化学品安全性评价提供了一个共同的基础。
数据共享,使得各国政府既节省了时间,又避免了资源浪费。
信息交流也有助于各国相互了解各自国家的优势,获得促进各国项目管理的新思路和途径。
三、OECDGLP与资料相互认可(MAD)体系
OECD化学品良好实验室规范(GLP)以“化学品测试准则”为技术支撑,监督和规范试验机构以及其从事的试验研究工作。
自上世纪70年代起,OECD开始了进行化学品控制和安全性评价的政策和措施的协调工作。
制订了《化学品测试准则》和《GLP原则》,成为资料相互认可(MAD)要求的基础。
为了保证数据生成和质量的相互承认,1981年OECDOECD所有30个成员国一致同意实施理事会MAD决议,其中规定“在一个OECD成员国中按照OECD测试准则和GLP原则进行的化学品测试获得的试验数据,可在其他成员国中作为评价依据和保护人类健康和环境安全的其他需要而加以接受”。
OECDGLP和MAD体系的管理工作主要由GLP工作组承担,工作组由各国GLP遵从管理机构负责人和检查员组成,主要任务是监督OECD有关GLP及遵从管理的全部工作,目的在于确保政策和管理事务的正常状态。
定期举办GLP检查员培训班,在于建立协调管理程序的基础,通过召开一致性讨论会(ConsensusWorkshops),形成一致性文件(ConsensusDocuments),协调GLP原则在特定范围(如田间或短期试验)和具体方面(如QA或供应商委托方的作用)的应用和说明。
工作组还通过实地考察监督各国遵从管理项目的相互检查情况,以确保对所采用的程序信任度的连续性。
近来,OECDGLP工作组的工作重点,就是按照1997年正式实施的《理事会关于非成员国遵守理事会有关MAD法令》,加强与非成员国的合作,实施分步骤程序,通过其国内的试验机构执
行OECD测试准则和GLP原则,建立保证GLP遵从管理和与OECD成员国及已加入此体系的其他国家联络的政府规划,使非成员国参与化学品安全评价资料的相互认可体系。
2004年2月南非作为第一个作为OECD非成员国完成这一过程并被邀请作为正式成员加入此体系的国家。
斯洛文尼亚于2004年5月正式加入。
以色列也分步骤程序完成认可工作,于2005年2月正式加入,印度也将在不久的将来成为临时成员。
目前EHS正在与巴西、中国以及其他国家一起努力,使其尽早启动遵守OECDMAD体系,加入到世界最大化学品生产国的行列中。
四、中国加入OECDGLP和资料相互认可(MAD)体系的步骤
OECDGLP和资料相互认可(MAD)体系具体由OECDGLP工作组负责实施,其主要工作包括两个方面,一是保证各成员国之间GLP遵从管理的协调一致,二是推动非成员国遵守OECDGLP和MAD体系。
其在第二项工作中,主要工作是建立和执行与非成员国达成协议的程序、邀请非成员国参与未来各类准则的制订和实地评价考察和认可工作。
非OECD国家加入MAD的基本要求和程序如下:
1、要在本国建立GLP执行和监控体系;
2、由相关政府部门向OECD递交申请;
3、提交OECD理事会讨论进入正式加入程序;
4、由OECD选派成员国专家联合到申请国进行符合性检查;
5、在GLP工作组会议上审议通过并报OECD理事会批准。
中国有关部门于2003和2004年分别与秘书处初步磋商,达成初步意向。
2004年4月首次派遣人员参加了OECDGLP检查员培训班,2004年9月OECDGLP工作组在沈阳召开了OECD资料相互认可(MAD)研讨会,OECDGLP工作组主要成员详细介绍了OECDGLP的原则、要求和申请步骤。
2005年2月,农业部和国家食品药品监督管理局有关人员应邀出席了OECD第19次GLP工作组会议,会议决定接纳中国作为观察员,开始启动了MAD认可程序。
目前,OECDGLP工作组对中国提出的加入OECDGLP多边认可要求以下步骤:
步骤1.从OECDGLP工作组获取资料。
迄今为止,中国已通过以下工作,初步完成步
骤1的工作:
2002年OECD秘书处与中国有关管理机构第一次接触
2003-2004年与中国关于遵守MAD体系进行进一步的信息交换
2004年4月中国检查员参与OECDGLP检查员培训班
2004年9月OECDMAD讨论会(沈阳)
但目前需要中国政府正式向OECD发函,要求启动临时遵守OECD理事会有关
MAD法令的程序;步骤2.OECD理事会邀请中国临时遵守理事会有关;必须书面保证其将承认OECD成员国(和遵守的非成;全性评价数据,同时中国可参加与试验准则和GLP有;步骤3.OECD向中国提供技术支撑,实施与OEC;主要工作可以通过GLP工作组进行,也可与OECD;OECD工作组举办GLP检查员讨论会;步骤4:
中国向OECDGLP工作组提名一位观察员;议、
-
MAD法令的程序。
步骤2.OECD理事会邀请中国临时遵守理事会有关MAD法令,初期为3年。
要求中国
必须书面保证其将承认OECD成员国(和遵守的非成员国)资料相互认可的安
全性评价数据,同时中国可参加与试验准则和GLP有关的OECD所有工作。
步骤3.OECD向中国提供技术支撑,实施与OECD的相应计划协调的GLP遵从管理计划。
主要工作可以通过GLP工作组进行,也可与OECD成员国进行双边合作,协助
OECD工作组举办GLP检查员讨论会
步骤4:
中国向OECDGLP工作组提名一位观察员参与所有的活动,主要包括工作组会
议、一致性讨论会、指导工作组、实地评价小组和培训班等。
同时中国应向OECD
试验验准则国家协调员会议提名一位观察员,参与其所有的活动,主要包括TG
协调员会议和专家工作组等。
另外OECD工作组将派遣工作小组在中国进行实
地考察和评价。
步骤5:
批准正式成为OECDGLP成员国资格。
首先GLP工作组经过实地考察提出意见,
同时经OECD化学品委员会建议,最终OECD理事会根据有关MAD法令,讨论
是否同意中国正式加入OECDGLP成员国资格。
批准通过后,OECD理事会邀请
中国享受与OECD成员国相同的权利和职责,承认所有成员国MAD的基础上,
取得实验数据。
同时应每年向OECDMAD计划的预算捐助2000欧元。
五、建立我国GLP体制的关键因素
1.公正性因素
我国大部分安全评价机构不具备相对的独立性,存在着上级领导干预安全评价的可能性,特别是该安全评价机构挂靠的单位具有研究开发能力,所开发的产品可直接进行内部委托,行政干预的可能性会更大,因此挂靠单位的领导要出具公正性声明或安评机构建立独立法人。
安全评价机构进入国家技术监督序列,进行质量和计量认定,以保证安全评价机构的全部业务行为。
政府有关部门应尽快颁布GLP,并作为政府的法规来规范安全评价机构的全部业务行为。
政府有关部门建立GLP认定体系,制定与GLP相适应的检查文件,如对试验设施的检查、对实验仪器的要求、对人员基本素质的检查、对安全评价试验运营的检查、对实验报告制作、原始记录及最终报告的检查等,以保证安全评价机构的第三方公正性地位。
2.人员素质因素
安全评价机构的管理人员是建立符合GLP安全评价的重要人员因素,尤其是机构负责人,他不但要熟悉本机构所从事的各项安全评价试验,而且还是药政学家,了解相应化学品安全性风险评估及各项登记法规,不但要了解国外的GLP,还要知道中国的国情;不但要了解安全评价试验各专业的技术特点,还要具备接GLP要求对机构的整体运作能力,树立起绝对权威。
我国缺少这样的管理人才,如能通过各种方式或渠道从国外引进此类人才,会加速我国GLP建设。
安全评价机构的高素质研究群体是保证安全评价各项试验得出科学准确结论的关键人员因素。
此类人员应是具有硕士或博士学位以上并从事多年安全评价的资深学者,有经济条件的机构可直接从院校选拔人才。
3.组织机构因素
GLP规范下的安全评价组织机构应由机构管理单元、试验质量保证单元和配套齐全的安全评价专业实验室构成,所有安全评价试验应尽量在本机构内完成。
由于职员人数所限,一些安全评价机构很难按GLP建立起完善的组织机构,试验的某一部分或全部委托外单位完成,形成不了对委托单位有效的质量控制,造成一些部问形同虚设,甚至严重影响了试验质量。
同样,组织机构的合理运营也是顺利完成安全评价试验的有效手段,如长期毒性试验涉及动物试验饲育管理实验室、病理实验室、临床检验实验室、计算机数据处理及报告制作室、QAU等,各实验室相互配合,相互制约,才能有效避免伪试验的出现。
4.试验的环境条件因素
实验动物质量是保证安全评价试验的先决条件。
我国的实验动物质量虽然有较大的提高,但实验动物的质量控制、包装运输、应用单位试验设施及动物的饲育管理、动物饲料的消毒灭菌及营养监测等都不同程度的存在这样或那样的问题,仍然适应不了安全评价的试验要求。
最近国家技术监督局将认定一批实验动物质量监督质量管理序列,国家科技部、卫生部、农业部等政府部门对实验动物质量也有明确要求,这些为我国建立GLP体制打下良好的基础。
我国很多单位已开始建立或完善较高等级动物实验设施,值得注意的是有相当多的单位建立清洁级动物试验设施,而忽略了将来升级改造为SPF等级的动物试验设施,这与GLP的建立和与国外GLP接轨仍有一段相当的距离。
符合GLP安全评价机构应该具有安全评价试验的基本检测仪器设备,尽量减少误差很
大的手工运行状态,由于我国的仪器制造厂商或经销商的售后服务远比国外差,因此重要的仪器应各双套,以防意外。
仪器设备的档案管理非常重要,使用说明、维修手册、校定维修记录应及时归档。
5.政府因素
建立GLP体制相当一部分是政府行为,政府的药政管理部门制定和颁布GLP,基层的安全评价机构根据GLP建立相应组织机构及试验管理体系,政府部门按GLP制定各项检查认定文件并建立起常规的检查认可制度,虽然我国绝大多数安全评价机构不能达到GLP要求,给我国建立GLP体制带来一定的困难,但可根据各安全评价机构的水平进行分类认可,或根据各安全评价机构所能进行的试验进行单项试验认可,但颁布GLP这第一步总要走出去,否则我国将永远与GLP无缘。
为了加快我国的GLP建设,尽快与国际接轨,政府的有关部门应加强与国外的双边接触,促进平等的GLP认可。
国外大量的化学品进口中国,提供安全评价资料,其安全评价结果在允许的安全范围内,一般基本给予放行。
而我国的一些化学品却因安全评价资料不合格,或因我国未建立GLP体制,没有符合GLP的安全评价机构被拒之门外。
如能解决这一问题,我国的安全评价机构也能摆脱运转方面的经济困难,以至达到良性循环。
由于我国的总体经济水平所限,政府对具有一定基础的安全评价机构的资金注入仍然是必要的。
当然,安全评价机构本身多方筹集国内外资金也会促进自身尽快发展。
上海药物所药物所安评中心顺利通过OECD的GLP认证资格复审
(2014年4月2日)
继2012年浦东新区生物产业行业协会理事单位、中科院上海药物所药物安全评价研究中心(安评中心)以零偏离的成绩顺利通过国际经济合作与发展组织(OECD)多国GLP认证后,2014年1月15日-17日,安评中心迎来了两年后GLP认证复查,并于2014年2月获得比利时法规机构颁发的GLP认证批件。
此次复查结果表明上海药物所安评中心整体通过了OECD成员国的GLP认证,今后安评中心所完成的全套毒理学各类实验的数据均可以向OECD成员国法规机构申请临床批件,实现了中心多年来的奋斗目标,完成了上海药物所和国家重大专项交给的任务。
在为期三天的检查中,国家食品药品监督管理局认证审评中心也派代表作为观察员,全程参与了此次复查过程。
检查内容涉及到相关实验设施的GLP运行状态,如实验的组织与管理、人员资格与培训、实验过程与数据分析、计算机化系统的验证与应用等方面,同时对犬和啮齿动物的毒性评价项目,清醒犬的安全药理项目进行了专项审计。
认证审计员对安评中心实验过程中的部分环节提出改进的意见和建议。
最终,安评中心顺利完成此次GLP复审。
良好实验室规范(Good Laboratory Practice)
(2010-11-2508:
29:
13)
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良好实验室规范
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杂谈
2010年11月,博主(冯伟)为良好实验室规范(GLP)国际研讨会(GLPInternationalPromotionSeminar)承担了同传翻译任务。
以下是相关词汇:
中国合格评定国家认可中心 ChinaNationalAccreditationServiceofConformityAssessment(CNAS)
中国检验检疫科学研究院ChinaAcademyofInspectionandQuarantine(CAIQ)
国家认证认可监督管理委员会(CertificationandAccreditationAdministrationofChina(CNCA)
经合组织OECD
Multi-siteStudy 多场所研究
StudyDirector 项目负责人
PrincipalInvestigators 项目代表
Testfacility 试验机构
Testsite 试验场所
Testfacility management 试验机构管理者
Sponsor 委托方
Commission 委托
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