局部麻醉剂利多卡因的合成.docx

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局部麻醉剂利多卡因的合成

局部麻醉剂利多卡因的合成

（陕西师范大学化学化工学院，西安710127）

摘要：

本实验分两步合成利多卡因：

第一步，在乙酸钠的作用下将2，6—二甲基苯胺质子化，然后再和氯乙酰氯反应酰化生成α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺；第二步，α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺与二乙胺反应。

在第一步完成后测量中间产物α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺熔点，还需用薄层色谱法，确定α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺的Rf值，以便在第二步监测利多卡因的合成。

测量最终产物熔点及1HNMR,确定产物为N-二乙氨基乙酰-2，6-二甲基苯胺即利多卡因。

关键词：

2，6—二甲基苯胺；α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺；利多卡因；薄层色谱法

Synthesisoflidocaine

ZhaoChen-fanYuBin-xun

（SchoolofChemistry&ChemistryEngineering,ShanXiNormalUniversity,Xi'an710127,P.R.China）

Abstract:

Thisexperimentisdividedintotwosteps:

thefirststepinthesynthesisoflidocaine,sodiumacetateundertheactionof2,6-twomethylanilineprotonation,thenacylationreactionandchloroacetylchloridegeneratedalpha-chloroacetyl-2,6-twomethylaniline;thesecondstep,alpha-chloroacetyl-2,6-twomethylanilineandtwoethyleneamineinthefirstreaction.Aftermeasuringtheintermediateproductofalphachloroacetyl-2,6-twomethylanilinepoint,withTLC,determinationofalpha-chloroacetyl-2,6-twomethylanilineRfvaluetosynthesisinthesecondstep.Finally,measurethemeltingpointanduse1HNMRtodeterminetheproduct。

KeyWords:

2,6-twomethylaniline；alpha-chloroacetyl-2,6-twomethylaniline；lidocaine；

thin—layerchromatography

引言

利多卡因其盐酸盐为白色结晶性粉末，易溶于水，毒力和普鲁卡因相当，但局部麻醉效果较强而持久，有良好的表面穿透力，所以临床中也常用利多卡因，适用于急性心理梗塞，外科手术，洋地黄中毒等病症。

其次也用于癫痫持续状态，还可以缓解耳鸣。

利多卡因（lidocaine）是最早研究的酰胺类局部麻醉剂最初曾被用于各类型的心律失常，现在被更广泛用于多种形式的局部麻醉，有全能麻醉药之称。

盐酸利多卡因麻醉强度大、起效快、弥散力强。

碱化利多卡因在临床上初步应用亦取得了较好效果。

近年来随着人们对利多卡因的深入研究，发现它在治疗其他疾病方面也显示出较好的效果。

如治疗新生儿顽固性惊厥、哮喘、前庭神经炎、耳鸣等。

因此，利多卡因的合成具有重要价值。

长期以来国内外均采用2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯作用,再与二乙胺缩合的方法制得，该方法合成步骤少，产品收率较高。

利多卡因分子式为C14H22N2O,化学名为N-二乙胺基乙酰-2,6-二甲基苯胺，。

以氯化亚砜与一氯醋酸作用合成氯乙酰氯时放出大量二氧化硫和氯化氢气体，污染环境并影响人工健康。

本实验以2,6-二甲基苯胺及氯乙酰氯为原料制得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，然后使生成的中间体与二已胺反应制得利多卡因，反应过程中以甲苯为溶剂，碳酸盐为催化剂。

本发明方法合成工艺简单，不需要中间体及利多卡因的收率均较高，且制得的利多卡因纯度好，达到99%以上，具有良好的工业应用前景。

本实验分两步合成利多卡因。

第一步，在乙酸钠的作用下将2,6-二甲基苯胺质子化，然后再和氯乙酰氯反应酰化生成α-氯乙酰—2,6-二甲基苯胺。

第二步：

α-氯乙酰—2,6-二甲基苯胺与二乙胺反应，反应过程中还需用薄层色谱法，监测利多卡因的合成，判定反应的终点。

实验部分

1实验原理

局部麻醉剂是一种使病人在意识清醒，但无痛觉的情况下接受外科手术的药物。

而且要求一般无全麻醉的不良反应。

最早的局部麻醉剂是从古柯叶中提取而得的可卡因，但存在毒性大和能使人成瘾的缺点。

加之它的水溶液不稳定，进行消毒时易发生水解而导致失效。

为了寻找代用品，人们相继合成了很多代用品。

1906年，人们合成了普鲁卡因，它倍认为是最成功的局部麻醉剂。

酰胺类麻醉剂与酯类麻醉剂为同型麻醉剂，但较酯类难水解，其麻醉作用较持久。

如盐酸利多卡因即属于这类麻醉剂。

本实验就是合成利多卡因：

由于实验时间较长，因此分两步进行：

第一步，利用酰氯的胺解反应合成α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺：

第二步，由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺合成利多卡因:

2仪器与试剂

仪器：

锥形瓶、电子天平、温度计、b型管、抽滤装置、旋转蒸发仪、显微熔点仪、回流装置、三口圆底烧瓶（需烘干）、薄层色谱板

试剂：

2,6-二甲基苯胺5.0mL，α-氯乙酰氯3.0mL，冰醋酸20mL，5%醋酸钠，甲苯，二乙胺，二氯甲烷，乙醚，K2CO3，浓盐酸（12mol/L），α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，KOH（6.0mol/L），量筒（10mL，50mL），抽滤瓶

3实验步骤

3.1合成中间产物α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺

3.1.1制备

取250mL锥形瓶，加入2,6-二甲基苯胺5.0mL，再加入冰醋酸20mL溶解。

搅拌下缓慢加入3.0mLα-氯乙酰氯，约10-15分钟滴加完成。

将混合溶液置于45℃的水浴上保温20分钟。

在混合溶液中加入100mL5％乙酸钠溶液。

冰浴冷却到10℃以下，保持30分钟，有大量白色固体析出，抽滤，水洗涤至滤液呈中性，抽滤至干。

将固体转移至表面皿，在105℃下干燥60min，称重。

3.1.2测定熔点

用b型管测定产品的熔点，测定三次，记录熔程。

与标准文献值比对，确证其结构。

3.2由中间产物α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺合成利多卡因

3.2.1利多卡因的合成

将α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺称重，并留下0.5g做薄层色谱用，将剩余的转移至洁净干燥的三口烧瓶中，量取50ml甲苯转移至该烧瓶中，摇匀。

再移取10ml二乙胺，缓慢加入烧瓶中，混合。

利用该烧瓶搭建回流装置，完成后开始加热，反应开始。

设定烧瓶中混合液位b液。

取留下的0.5gα-氯乙酰-2,6-二甲基胺于洁净干燥小烧杯中，用适量CH2Cl2溶解。

设定该溶液为a液，每隔20分钟用薄层色谱板检测一次反应进程。

直到α-氯乙酰-2,6-二甲基胺斑点消失，说明反应完全。

停止回流，冰水浴至5℃，抽滤，每次用5ml甲苯洗涤三口烧瓶及沉淀，将母液转移至250ml锥形瓶备用。

3.2.2利多卡因的纯化

滤液用15mL3mol/L盐酸萃取三次，将水相冷却至10℃，再搅拌下缓慢加入3mol/LKOH溶液，有白色固体析出，调节PH为8-9。

冷却至30℃以下，用45mL乙醚分三次萃取碱液，以除去大部分水溶性杂质。

再用水洗涤有机层，无水K2CO3干燥有机层30min，再转移至圆底小烧瓶中。

将其中的利多卡因溶液置于旋转蒸发仪上蒸掉大部分乙醚，减压抽干得到白色针状晶体，烘干称重。

计算产率。

3.2.3熔点测定以及核磁共振谱图分析

将固体产物充分干燥，取少量的晶体于两片载玻片之间，置于显微熔点仪下缓慢升温，测定其熔点。

取适量晶体做核磁共振氢谱扫描，确证产物结构。

结果讨论

1实验结果

1　中间产物α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的质量：

4.27g

α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的产率：

（4.27/7.87）*100%=54.3%

2　熔点测定：

α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺

测量次数

熔点/℃

熔程/℃

1

148.8~150.3

1.5

2

148.2~150.3

2.1

3

148.3~150.3

2.0

文献参考值：

α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺熔点：

143~148℃

3　产物利多卡因（N-二乙氨基乙酰-2，6-二甲基苯胺）的质量：

4.18g

利多卡因产率=（4.18/5.42）*100%=77.1%

4　熔点测定：

利多卡因（N-二乙氨基乙酰-2，6-二甲基苯胺）

测量次数

熔点/℃

熔程/℃

1

68.0~70.2

2.2

2

68.2~72.8

4.6

3

69.2~71.5

2.3

文献参考值：

利多卡因熔点：

66~69℃

5　图谱

核磁共振氢谱

图中可见，化学位移为8.93，峰面积为1.00的峰表示的是酰胺基上连接的1个氢；化学位移为7.08-7.26,峰面积为3.52的峰表示的是苯环上的3个氢；化学位移为3.22，峰面积是2.37的峰，表示与酰胺基相邻的碳上的2个氢；化学位移为2.68-2.71，峰面积为4.68的峰表示的是二乙氨基上两个亚甲基的4个氢；化学位移为2.23，峰面积为7.55的峰是苯环上连接的两个甲基的6个氢；而化学位移为1.13-1.15，峰面积为7.52的峰表示为二乙氨基上两个甲基的6个氢。

根据熔点测定以及核磁共振氢谱测定，可以确证产物为利多卡因。

文献值如下图：

参考利多卡因谱图

2实验讨论

2.1α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的合成

合成的α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺为白色粉末晶体，充分干燥后称重为4.27g。

理论产量为7.87g。

由此可计算α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的产率为54.3%。

经b型管测得产物的熔程为148-150℃，与文献值的α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的熔点143-148℃相比基本一致。

但实验测定的熔点略高于标准熔点，可能的原因如下：

第一，测量过程中温度升高过快，未能观察到准确的熔点。

第二，得到的α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺不纯，混合物的熔点高于纯物质的熔点。

2.2利多卡因的产率

将减压抽干得到白色针状晶体称重得4.18g，认为是产物利多卡因。

利多卡因的理论产量为5.42g，则产率为77.1%。

在实验过程中，薄层色谱法观测反应进程的取样过程中由于反应仍在进行，反应物或产物以气体形式溢出以及用KOH溶液过量导致PH高于8-9，一部分产物以盐形式存在从而萃取时被分离出，都造成产物的损失。

2.3确证产物（熔点及核磁共振氢谱）分析

为了进一步确证产物的成分，实验测量了产物熔点以及核磁共振氢谱。

经熔点测定仪测得熔程为66.9-67.4℃，与文献值的利多卡因的熔点68-69℃相比基本一致，但实验测得的熔点略低于标准熔点，可能的原因如下：

第一，产物没有干燥完全。

第二，得到的利多卡因仍不纯，混合物的熔点低于纯物质的熔点。

3实验反思及注意事项

（1）最终产物利多卡因的熔点偏低，熔程也比较长，原因是产品中含有杂质，产品纯度不高。

（2）在测定α-α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的合成中反应在45℃下进行，应保温10-15min，反应完成后应将体系冷却到10℃以下。

（3）在第二步利多卡因的合成中，为了反应完全，二乙胺最好过量。

（4）活化好的薄层色谱板上点样时点样量要快、细、稳，最多可点两次。

（5）酰化反应中所用的仪器要干燥。

（6）用氢氧化钾中和时应控制PH值8.0-8.5左右

（7）将混合物冰浴到10℃时，时间太短，使得白色固体没有充分析出，影响产率。

结论

本实验分两步合成利多卡因：

第一步，在乙酸钠的作用下将2，6—二甲基苯胺质子化，然后再和氯乙酰氯反应酰化生成α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺；第一步产率为第二步，α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺与二乙胺反应。

在第一步完成后测量中间产物α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺熔点，还需用薄层色谱法，确定α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺的Rf值，以便在第二步监测利多卡因的合成。

测量最终产物熔点及1HNMR,确定产物为N-二乙氨基乙酰-2，6-二甲基苯胺即利多卡因。

参考文献

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[]李璐瑒.利多卡因的临床多种用途[J].首都医药，2009

[]郑连文.利多卡因的临床应用[J].中国现代药物应用，2010

[]屠世忠，周克亮.合成利多卡因的新方法[J].中国医药工业杂志，1980

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