临床试验中的偏倚与机遇.docx

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临床试验中的偏倚与机遇

临床试验中的偏倚与机遇

临床试验中的偏倚与机遇

                 临床试验中的偏倚与机遇

                 温泽淮

                 广州中医药大学DME中心

                 广州中医药大学第二附院国家药品临床研究中心

                 临床医学研究的复杂性

                 人的生物性因素

                 人的精神心理因素

                 人的社会性因素

                 外部条件

                 临床试验结论的解释

                 临床试验结论都可能存在着两种情况

                 失实

                 真实

                 临床研究结果都存在三种可能性

                 偏倚

                 机遇

                 真实

                 偏倚

                 定义

                 偏倚（Bias）也称偏差，就是观察值与真实值之间的系统误差，是一种人为的有倾向性的非随机误差。

                 可出现在研究的各个环节，它使研究结果不能客观地反映组间的真正差别。

                 为某种较为恒定的使实验结果偏向某一方面的因素所造成。

                 解决方法

                 增加重复次数或样本的大小不能减少偏倚

                 偏倚的大小取决于研究的方法和具体条件。

                 偏倚的分析主要靠专业知识和科学思维判断而不能只靠统计技术来解决。

                 偏倚的分类

                 目前医学界虽对偏倚的分类不一，但归纳起来临床医学常易出现且对观察结果有较大影响的偏倚可以分为三类。

                 选择性偏倚

                 观察性偏倚

                 混杂性偏倚

                 选择性偏倚（selectionbias）

                 什么是选择性偏倚？

                 选择性偏倚主要由于研究对象的确定、诊断、选择等方法不正确，使被选入的研究对象与未被选入者（根据研究目的，应该被选入）的重要特征具有系统的差异，或对比组之间的研究对象不均衡而产生偏倚。

这种偏倚使得从样本得到的结果推及总体时出现了系统的偏离。

                 选择性偏倚的存在导致样本人群的有关变量不能代表研究的总体人群，或者样本人群的变量间关系不能代表研究总体人群的变量关系，最终使研究结论失去了价值。

                 选择性偏倚的种类

                 入选偏倚

                 排除偏倚

                 易感性偏倚

                 不均衡偏倚

                 入选偏倚

                 选择性偏倚的典型例子。

试验组和对照组中由于某种因素或特征的存在与否，使具有这一特征的成员与不具有这一特征的成员有着不同的入选概率，因而产生某因素与某疾病的虚假联系。

                 1946年Berkson首次从理论上证实了这种偏倚的可能性。

在病例-对照研究中，也称入院率偏倚（Admissionrate

                 bias）

                 产生原因：

                 入选标准规定不够具体；

                 入选标准的规定有歧义；

                 研究者未能按规定入选受试者；

                 基于医院的病例-对照研究时，由于中风并有癌肿的病人较之不伴有癌肿者有较高的入院率，因而产生了─癌肿与中风有着因果联系（OR=2.8）

                 （失真结论）。

                 基于人群的病例-对照研究并未发现癌肿与中风的因果联系（OR=1.0）（正确结论）

                 入院率不一所产生的偏倚

                 基于医院的病例-对照研究中，由于选择了心肌梗塞（MI）为对照组（吸烟率60%），两组成员都与吸烟有联系，因而未发现吸烟与中风具有因果联系（OR=1.0）。

                 基于人群的病例-对照研究发现吸烟为中风的危险因素（OR=3）。

                 排除偏倚

                 临床试验中排除标准规定不明确，或研究者未能按规定排除不合格受试者；

                 影响随机分配的执行；

                 通过导入期观察可以加以控制。

                 不均衡偏倚

                 不采用随机化，或随机化应用不恰当，使预后因素在组间不具均衡性。

该样本失去了一般人群中患病总体的代表性而产生的偏倚。

                 克服办法是使研究样本来自于层次不同的多间医院以期构成无偏样本。

临床试验中常采用分层随机化方法。

                 无偏人群（OR=1.9）

                 医院A（OR=3.2）

                 医院B（OR=0.6）

                 患病率-发病率偏倚（Prevalence-Incidence Bias）

                 或称Neyman's

                 Bias。

在进行病例-对照研究或横断面调查时，通常只选择现患病例，而无法对那些因患该病而死亡的病例进行调查；那些病程短已经痊愈的病例，或轻型、隐匿型病例都很难成为调查对象；而有些病人，在确知其患病及其危险因素时，又往往会改变原来的暴露状况，或因其他原因，有意无意地排除了部分病例。

这些都造成了调查的患病率比实际的发病率低。

                 易感性偏倚（SusceptibilityBias）

                 由于各比较组研究对象的基线特征（Base-line

                 Features）不一致所致。

主要包括对疾病的易感性不一；接触环境因素、生活习惯、教育、社会经济状况不一；疾病的阶段性或临床类型不一等。

这些因素都可能影响对疾病结局或治疗反应的解释。

                 在研究麻疹灭活疫苗对麻疹的预防作用时，如选择了不同年龄组的婴儿相比较，这显然会带来错误结论，因为不同年龄阶段的婴幼儿，对麻疹有不同的易感性。

有人在进行某种有毒物质对工人健康危害的队列研究时发现，暴露组的死亡率反较非暴露组为低。

如何解释这一现象？

这是因为从事于接触有毒物质的工人，一般都经过了挑选，其初始健康状况比一般工人为好，而对疾病的易感性低。

对此，称之为健康工人效应（Healthy

                 WorkerEffect）。

                 评价筛选试验（Screening

                 test）的价值时，如果将筛检出来的病例的治疗生存期直接与在通常情况下临床诊断的病例接受同一治疗的生存期作比较，就会错误地认为早期筛检、治疗延长了患者的存活期。

实际上，这种存活时间的延长，不是患者死亡时间的后推，而是由于比较的两组在时间上不在同一起点，造成筛检组存活时间计算的提前。

这被称为超前时间偏倚（Lead-time

                 bias）。

                 与此相似的是团体成员偏倚（Membership

                 Bias），是指某个团体或组织中的成员其健康状况与一般人群可能存在着系统性的差异而产生的偏倚。

                 应用前瞻的队列研究或注意设计的严谨性，可较好地克服这种偏倚。

                 无应答偏倚（Non-respondentbias）

                 在临床试验中，对于调查（如信访、电话询问、当面询问等）的无应答现象所造成的偏倚。

无应答者对于有关因素的暴露状况、健康状况对比于应答者往往存在系统的差异。

                 有人在一项人群中吸烟状况的信访调查中发现，30天内回信答复率，非吸烟者为85％，而吸烟者为67％。

                 另与此相反的情况是，如果进行研究的是一组志愿者，他们的暴露状况和健康状况也可能明显不同于非志愿者，由此产生的偏倚称志愿者偏倚（Volunteer

                 bias），在一项关于冠心病的预防研究中发现，志愿者组非常关注自己身体健康，在注意身体锻炼，低胆固醇饮食等均优于非志愿者组。

非志愿者组多为健康状况较差，各种慢性病，不利的社会因素较多。

                 失访偏倚（Withdrawbias）

                 随机化

                 在研究中应用随机化的分配原则，有可能使潜在的混杂因素均匀分布在各组。

                 分层

                 按混杂因素分层，作出分层的资料收集和统计分析。

                 多因素分析

                 生物医学中客观现象的变化是多样性的，变化的原因也是多因素的。

因此，要比较科学地解释医学中的现象，就有必要应用多因素分析方法，其中包括用来处理混杂因素的影响。

                 机遇（Chance）

                 造成科研结果被歪曲的另一原因就是机遇。

                 由于机遇所带来的误差称随机误差，是非人为因素造成的。

                 由于抽样研究的偶然性即机遇的影响，即使每次以同样严格的随机方法抽取同样大小的样本进行观察，所得的数据结果也不可能恰恰相等。

                 举例

                 治疗1例病人，碰巧这人有效的可能性多大？

（1/2=0.5）

                          有效   无效

                 连续治疗2例病人，碰巧2人全部有效的可能性多大？

（1/4=0.25）

                         有效有效      无效无效

                         有效无效      无效有效

                 连续治疗3例病人，碰巧3人全部有效的可能性多大？

（1/8=0.125）

                 连续治疗4例病人，碰巧4人全部有效的可能性多大？

（1/16=0.0625）

                 有有有有 无无无无

                 有无无无 无有无无 无无有无 无无无有

                 有有无无 无有有无 无无有有 有无有无

                 无有无有 有无无有

                 有有有无 无有有有 有无有有 有有无有

                 1954年小儿麻痹症疫苗的临床试验

                 双盲随机对照试验

                 接着疫苗者 200745，发病例数57

                 注射安慰剂者201229，发病例数142

                    X2=32.12，P=0.000000002（2×10-9）

                 显著性检验——逻辑推断过程

                 假设药物无效

                 观察到的疗效归于机遇（偶然性）

                 计算机遇的可能性（概率P）

                 根据机遇的概率作出推断

                 P≥0.05，机遇所致

                 P＜0.05，非机遇所致

                 由于所研究的各组都存在随机变异，故单凭数据上的不同或大小来判别各组的真正差别或优劣是不恰当的（这种数据上的差异是在控制了偏倚的影响后）。

存在

                 由于抽样误差引起（即机遇造成）而不是真正的差别。

                 两组确实存在差别，即这种数据差异确实反映了两组存在的真实差别。

                 只能通过统计学分析才能加以判别这两种本质不同的差别。

                 偏倚与机遇都能使结果被歪曲，偏倚是人为的，从理论上说，是完全可以避免的；而机遇是客观存在，不可能消除的。

                 准确度（Validity）与可靠度（Reliability）

                 结果的真实性

                 准确度

                 研究结果与真实情况相符合的程度，即准确度。

                 可靠度

                 可靠度是指重复观测某一相对稳定的事物或现象时，其多次测定结果彼此相接近的程度。

                 衡量研究结论真实性的两个指标

                 准确度

                 可靠度

                 准确度

                 研究结果与真实情况相符合的程度，即准确度。

                 就某一项具体观察来说，准确度是指观察值与真实值相接近的程度。

也就是说，准确度是测定正确性的量度。

                 准确度可分为

                 内部准确度（InternalValidity）

                 内部准确度是指研究结果推及所研究人群时其正确的程度，即是它仅是衡量该结果对于某特定状况下特定人群的价值。

                 外部准确度（ExternalValidity）

                 外部准确度则是指研究结果应用于与其相似的一般人群时的正确程度即外推程度，故又称为普遍性或外推性。

                 研究对象的纳入标准越严格则内部准确性越好，同时，外部准确度却相对地越难以达到理想。

                 一般来说，内部准确度比外部准确度更易得到。

                 根据研究目的，加以合理调整。

                 可靠度

                 可靠度是指重复观测某一相对稳定的事物或现象时，其多次测定结果彼此相接近的程度，又称重复度或精密度。

                 可靠度是测定值与均数关系的指标，它并不能说明测定值与真实值的关系。

                 可靠度高的测定不一定是准确的，因为它可以存在测定值远离真实值的误差。

                 准确度与可靠度是代表了不同的方面，两者不一定是彼此相关的。

                 准确度是评价观测结果的首要指标，因为观察测量的结果只有与客观实际相符合才是有意义的。

不然，可靠度再高也是无价值的。