莫匹罗星的细菌耐药性进展.docx

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莫匹罗星的细菌耐药性进展

莫匹罗星的细菌耐药性进展

摘要：

莫匹罗星自1985年上市以来在全世界得到了广泛应用，但随之也带来了不断上升的耐药性问题。

本文就莫匹罗星的药理作用机理，不良反应，耐药性的种类，临床发生情况以及可以采取的应对措施进行了总结。

关键词：

莫匹罗星，耐药，MRSA，多粘菌素B，杆菌肽

莫匹罗星（Mupirocin），又名假单胞菌酸A，作为一种比较理想的皮肤表面抗菌制剂在1985年由葛兰素史克以“百多邦”（Bactroban）为商品名推向市场。

美国FDA在1987年批准该药在美国上市使用。

我国是在1993年批准中美史克制药生产和销售该药品。

国外其它以莫匹罗星为主要活性成分的药品商品名还有Centany，Bactoderm（印度尼西亚,以色列），Eismycin（德国），Mupiderm（法国）。

其它国外主要生产厂商有JohnsonandJohnsonMedicalInc，PharmaPac，AllscriptsHealthcareSolutions，PhysiciansTotalCare，SouthwoodPharmaceuticalsInc，Clay-ParkLaboratoriesInc，TevaPharmaceuticalsUSA，PrescriptPharmaceuticals等公司。

现在莫匹罗星已在全球九十多个国家使用。

莫匹罗星的主要制剂有2％莫匹罗星钙霜剂（主要成分为：

2.15％莫匹罗星钙，相当于2％莫匹罗星；苯甲醇；聚西托醇1000；十六醇；十八醇；黄原胶；苯氧乙醇；石蜡油；纯化水）和2％莫匹罗星软膏剂（主要成分为2％莫匹罗星和聚乙二醇）两种。

每支软膏装量有1g，15g，22g，30g四种规格。

莫匹罗星主要用于预防和治疗革兰氏阳性致病菌，特别是金黄色葡萄球菌，包括甲氧西林耐药型金黄色葡萄球菌（MRSA）以及链球菌造成的皮肤细菌感染。

我国国内批准使用的适应症为“主要用于各种细菌性皮肤感染的局部治疗，如：

脓胞疮、疖病、毛囊炎等原发性皮肤感染，及湿疹合并感染、溃疡合并感染、创伤合并感染等继发性感染的治疗”。

在国外，莫匹罗星大量被用于未列入适应症的鼻腔MRSA的清除，以降低外科手术病人、腹透病人等的感染危险性。

莫匹罗星上市二十多年来，由于其独特的抗菌作用机理，迅速成为皮肤科局部抗菌治疗的首选药物，其疗效得到了广大医生和患者的认可。

但是，和绝大多数抗生素一样，莫匹罗星同样也没有摆脱耐药性的困境。

随着全球性的上市销售，特别是作为OTC药物的广泛使用，对莫匹罗星耐药性的问题更应该引起足够的重视，值得广大医务人员的关注，本文就莫匹罗星的理化性质以及在临床应用中的不良反应和耐药性问题进行探讨和总结，供广大医务人员和患者参考，以促进正确用药、合理用药，控制耐药菌的产生和蔓延，延长抗生素药物的使用寿命，更好地预防和治疗细菌感染性疾病。

一．莫匹罗星化学性质和药理作用

莫匹罗星，又名假单胞菌酸A，是在1971年1从荧光假单胞菌中分离得到的一种细菌代谢产物，其化学名为：

9-{4-[5-（2,3-环氧-5-羟基-4-甲基己基）-3,4-二羟基四氢吡喃-2-基]-3-甲基丁-2-烯酰氧}壬酸，分子式为C26H44O9，分子量500.63，化学结构式如下：

莫匹罗星抗菌作用的主要机理为抑制细菌，如金黄色葡萄球菌等的蛋白质合成过程。

莫匹罗星侧链在立体结构上与异亮氨酸（Ile）有相似性，能与细菌细胞内的异亮氨酸tRNA合成酶的Ile结合部位进行竞争性结合，形成可逆性复合物，阻止其与Ile的进一步组合，使细胞内含有Ile的tRNA耗尽，从而影响或终止细菌体内的蛋白质合成。

由于莫匹罗星与其他抗生素的抗菌作用机制不同，所以其与其它抗生素之间无交叉耐药。

并且，由于莫匹罗星与哺乳动物异亮氨酸tRNA合成酶的结合力较低，因此对人和动物的毒性较小。

莫匹罗星进入人体后，在体内的半衰期很短，会被很快分解成无活性的单胞酸，临床上一般只采用局部外用给药方式。

体外抑菌试验表明，莫匹罗星对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌等革兰氏阳性菌有较高的抗菌活性。

对常见的导致皮肤感染的金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为0.015～0.06μg/ml，最小杀菌浓度为16μg/ml，对多种抗生素有耐药性的金黄色葡萄球菌株，仍显示较强的敏感性2。

莫匹罗星对铜绿假单胞菌等大多数的革兰氏阴性菌不敏感，仅对百日咳杆菌，淋病奈瑟菌，脑膜炎奈瑟菌等少数革兰氏阴性菌较敏感。

对正常皮肤表面寄生的微球菌属、棒杆菌属和丙酸杆菌属有微弱的抑制作用。

对厌氧性链球菌、肠球菌、厌氧菌、真菌、沙眼衣原体均无作用3。

人体完整皮肤对莫匹罗星的全身吸收很小。

将14C-标记的莫匹罗星软膏涂抹于正常男性志愿者的前臂24小时后未检测到全身性吸收（<1.1ng/ml全血），72小时后在这些志愿者的角质层可检测到放射性4。

在16位成人（29-60岁）和10位儿童（3-12岁）试验者的伤口上（伤口大于10cm或面积大于100cm2）采用2％莫匹罗星钙霜剂每日三次，连续使用五天。

结果在44％的成人试验者和90％的儿童试验者的尿中检测到了莫匹罗星的代谢产物--单胞酸。

除1位儿童试验者尿中未检测到外，其它儿童尿中的单胞酸浓度为0.07-1.3μg/ml，尚处于一般成人的吸收范围之内（0.08-10.03μg/ml）4。

总的来说，莫匹罗星的透皮吸收的量较小，吸收入体内后也能很快地以单胞酸的代谢形式经尿排出。

莫匹罗星经静脉注射或口服给药也经肾脏代谢排出。

静脉注射后莫匹罗星的清除半衰期为20-40min，单胞酸为30-80min。

二．莫匹罗星的主要不良反应

莫匹罗星的不良反应较少，是一个比较安全的外用抗生素制剂。

美国FDA根据其对怀孕致畸作用的大小将莫匹罗星归于较安全的B类药物范畴。

莫匹罗星主要的不良反应种类与其它常用局部外用抗菌制剂类似。

在2个随机双盲临床试验中4,339位患者局部使用2％莫匹罗星钙霜剂或2％莫匹罗星钙霜剂外加口服安慰剂治疗。

有28位患者发生了与药品相关或可能相关的不良反应，占整个试验者的8.3％。

报告的不良反应包括头疼（1.7％）、皮疹和恶心（各占1.1％）。

其它可能与药品使用相关的不良反应有腹痛，使用部位烧灼感，蜂窝织炎，皮炎，眩晕，瘙痒，继发感染，溃疡性口炎等。

在一个治疗继发性湿疹的研究中，82位患者在使用2％莫匹罗星钙霜剂后发生的可能与用药相关的不良反应有恶心（4.9％），头疼（3.6％），使用部位烧灼感（3.6％），瘙痒（2.4％）以及腹痛，湿疹部位流血，荨麻疹，皮肤干燥，皮疹等。

使用2％莫匹罗星软膏后有1.5％的患者发生烧灼、刺痛，1％发生搔痒，少于1％的患者发生皮疹，恶心，红斑，皮肤干燥，压痛，肿胀，接触性皮炎，渗出物增加。

在美国一个210例病人参与的鼻腔使用2％莫匹罗星钙的临床试验中4，最常见的不良反应为鼻炎（1.0％），味觉倒错（0.8％），咽头炎（0.5％），有小于1％的患者因不良反应退出临床试验。

表1莫匹罗星钙鼻腔治疗不良反应（发生率1％）的比例

不良反应种类

所占比例（人数=210）

头疼

9％

鼻炎

6％

呼吸异常

5％

咽头炎

4％

味觉倒错

3％

烧灼/刺痛

2％

咳嗽

2％

瘙痒

1％

*其它不良反应有眼睑炎，腹泻，口腔干燥，耳痛，鼻衄，恶心和皮疹。

在一个比较莫匹罗星软膏和口服头孢氨苄治疗湿疹继发感染的随机双盲临床试验中5，159位病人分成两组进行临床治疗效果观察，结果在莫匹罗星组的82位病人中有9％的病人出现了可能与药品使用有关的不良反应。

主要的不良反应为腹泻（2.4％）、恶心（2.4％）、使用部位刺痛和烧灼感（2.4％）。

有2位病人因使用部位烧灼刺痛或瘙痒、皮肤干燥而退出试验。

另外，Praz等6还报道了1位76岁的女患者在使用莫匹罗星软膏清除鼻腔MRSA后产生了中毒性表皮坏死松解症的病例。

三．莫匹罗星的耐药性

在莫匹罗星临床应用之前，对莫匹罗星耐药的金黄色葡萄球菌是极其罕见的。

但随着莫匹罗星在全球各地的推出和应用的广泛，现在世界各地都有耐药菌株发现的报道，而且，部分未加控制的地区，这种趋势正愈演愈烈。

第一例对莫匹罗星耐药菌是在莫匹罗星上市后一年由英国柳叶刀杂志在1987年7首次报道的。

根据琼脂扩散法测定的细菌对莫匹罗星耐受浓度，可把莫匹罗星耐药菌分成低浓度耐药菌型（MuL，MIC8-256g/ml）和高浓度耐药菌型（MuH，MIC>512g/ml）两类8。

通常，低浓度耐药菌仍可以通过加大莫匹罗星的浓度而控制细菌的生长繁殖。

而高浓度耐药菌则莫匹罗星对其无效，需要单用或复合使用其它类型的抗生素才能抑制细菌生长和繁殖。

1.耐药性产生机理

通过对莫匹罗星耐药菌的遗传基因特征和异亮氨酸tRNA合成酶结构的分析证明，低浓度耐药菌（MuL）通常是与细菌染色体ileS基因的点突变有关9,10；而高浓度耐药菌则与质粒介导的mupA基因有关，该质粒携带了编码另一种异亮氨酸tRNA合成酶基因，使得耐药菌体内能够同时合成两种形式的异亮氨酸tRNA合成酶，而莫匹罗星对由质粒编码的异亮氨酸tRNA合成酶无抑制作用10，11，12。

莫匹罗星的抗菌活性是通过抑制Ile和氨酰tRNA合成酶的结合而发挥作用的。

其与氨酰tRNA合成酶的结合位点跨越了酶和Ile的结合位点和酶与ATP的结合位点13（图1），实际上起到了一个双功能抑制剂的作用。

任何与酶这部分构象有关的突变都会影响到莫匹罗星的抗菌活性。

细菌对低浓度莫匹罗星的耐药性就是由编码异亮氨酸tRNA合成酶的染色体ileS基因的一个或多个位点的单个氨基酸突变造成的。

例如，在韩国分离得到的21株MuL耐药菌都是属于V588F突变株14，其突变位点位于氨酰tRNA合成酶保守序列KMSKS附近。

有数据表明，突变位点的数目与该耐药菌的抗性大小呈正相关。

低浓度莫匹罗星耐药性属于诱导型耐药性，可由莫匹罗星诱导产生，其具有稳定、不会转移到别的菌株的特点。

图1tRNA－莫匹罗星－氨酰tRNA合成酶结合示意图（改绘自Science15）

与低浓度耐药机理完全不同的是，莫匹罗星高浓度耐药性是与耐药菌中携带的耐药质粒有关。

各地区分离到的与高浓度耐药性相关的MuH质粒的大小各不相同，其大小为几十kb左右，主要都携带了编码异亮氨酸tRNA合成酶的mupA核心基因。

MuH质粒的mupA核心基因非常保守，其外围序列却具多样性。

这些外围序列通常是与多重耐药性有关，例如，25kb的质粒只携带了mupA基因16，而另一41.4kb的质粒则同时携带了耐甲氧苄啶、四环素、镉和莫匹罗星的基因17。

典型的mupA基因开放阅读框长30272bp，编码了一条1024个氨基酸残基的多肽链。

mupA基因编码的tRNA合成酶与细菌染色体基因编码的异亮氨酸tRNA合成酶在氨基酸序列结构上有很大的差异，它们之间只有30％的相似性12；两者的DNA序列也只有57％的相似度，说明其可能完全来自于不同的细菌，很可能这种抗性质粒在莫匹罗星上市之前就在自然界中存在18。

MuH质粒可以通过接合的方式在金黄色葡萄球菌内部以及在表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌之间相互转移19。

韩国研究人员的研究表明，凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）中携带的MuH质粒的比例要比金黄色葡萄球菌携带的比例高14。

在质粒的传播扩散过程中，CoNS很可能充当了MuH质粒的储存库作用。

CoNS也可能是从另一种细菌（例如复合感染假单胞菌的溃疡）获得了mupA基因18。

体外试验测定为MuL的菌株并不意味着感染这种菌株的患者就一定能容易治愈。

有一位患者所携带的莫匹罗星耐药菌株在体外很容易被控制，好像是属于MuL型，但事实上却在这位患者体内持续存在了2年多20。

这种现象可能可以用Driscoll等21的研究结果来加以解释。

自然界中存在的mupA基因本身就存在着基因的多样性。

Driscoll等发现有一种mupA基因由于一对碱基的缺少而发生了移码突变，造成了mupA基因的暂时失活，在表型上表现为对莫匹罗星敏感。

但是，带有这种质粒的菌株在接触到莫匹罗星后却能以非常高的频率（>10-6）突变修复这种移码突变，迅速恢复为MuH型菌株。

鉴于这种假“敏感型”菌株的危险性，作者戏称其为“披着羊皮的狼”，应特别在临床治疗过程中引起注意。

一般认为，莫匹罗星耐药菌中的mupA基因是由MuH质粒携带的。

但Ramsey等22和Fujimura等23都报道了在细菌染色体上找到了低浓度耐药性相关的mupA基因。

Udo等24则报道了在细菌的染色体上存在有与高浓度耐药性相关的mupA基因。

目前，尚不清楚它的来历、与MuH质粒携带的mupA基因之间的相似程度以及对临床治疗过程的影响。

不过，这绝对不是一个好消息，这意味着莫匹罗星高浓度耐药性的传播方式从原来的水平传播方式又增加了一条垂直传播的途径。

2.临床耐药状况

现在，在世界各地都发现了两种不同类型的莫匹罗星耐药菌存在。

研究数据表明，耐药菌的发生率与莫匹罗星的使用频繁程度有着密切联系。

随着各地莫匹罗星从上市时作为处方药的销售方式到现在逐渐都转变为OTC药物的销售，耐药菌在世界各地的发生率呈同步增长的趋势。

特别是当把莫匹罗星作为一种常规鼻腔MRSA预防和清除的药物使用之后，医院获得性MRSA中莫匹罗星耐药菌的比例更是明显上升。

因此，非常有必要重新评估这种大规模使用莫匹罗星预防一般细菌感染的利弊。

近年来，莫匹罗星耐药菌在全球各地都呈明显上升的趋势。

其中，以上市时间较早的美洲、欧洲等地较为突出。

在1995-2004年间，从加拿大32家医院分离到的4980株MRSA25。

采用PCR扩增和Southern杂交方法来检测MuH型耐药菌株的mupA质粒基因。

共计检测到有198株（占4.0％）为MuH型MRSA，396株为MuL型（占8.0％）。

MuH型MRSA在所有MRSA中的比例从第一个5年（1995-1999年）调查期的1.6％（46株）上升到后一个5年（2000-2004年）调查期的7.0％（P<0.001），猛增了约4.4倍；MuL型耐药菌同期也从6.4％上升至10.0％。

在所有被调查的医院中，53％医院分离到MuH型耐药菌。

Annigeri等26在2001年从加拿大一家医院连续4年使用莫匹罗星预防腹透细菌感染的149位病人中的26位身上分离得到了金黄色葡萄球菌，结果其中4位病人所携带的金黄色葡萄球菌为MuH耐药型，高达15％。

2004年，在加拿大另一个使用莫匹罗星软膏预防腹膜透析导管口感染的研究中27，Lobbedez等报道了147例的病人中有10.9％（16例）携带了金黄色葡萄球菌，其中4例为莫匹罗星耐药菌，更是高达了25％。

另外2例为甲氧西林耐药菌。

在美国，一家三级护理医院1989至1995年间分离到的427株金黄色葡萄球菌中，有6.8％为莫匹罗星耐药型28。

Vasquez等29对1990年10月至1995年3月间从美国一家退伍军人医疗中心分离到的MRSA的莫匹罗星耐药性进行了分析，发现在1993-1995年间，MuH型耐药菌的比例呈显著增加，且病例对照研究显示，MuH型耐药性与褥疮溃疡高度相关。

最近，Jones等（2007年）30测定了从美国一家医院外科重症监护室病人身上分离到的302株MRSA，其中13.2％为莫匹罗星耐药菌，8.6％为MuH型耐药菌。

欧洲各国对莫匹罗星耐药菌的研究进行的比较多。

爱尔兰在1993年进行了一次莫匹罗星耐药菌调查，从医院和社区分离到的1152株金黄色葡萄球菌中有2％为莫匹罗星耐药菌31。

另一项在1997年进行的调查中，从欧洲19家医院分离到的金黄色葡萄球菌中莫匹罗星耐药菌的比例上升到了3.9％32。

Pérez-Roth等33对西班牙一家医院1998-2000年间MRSA中MuH耐药菌的发生率进行了研究。

他们发现，耐药菌的发生率从1998年的7.7％上升到了2000年的19％。

在西班牙的另一家医院34，MuH型MRSA比例从1998年的0例上升到2002年的15.6％。

另一项由西班牙研究人员进行的对腹透导管口使用莫匹罗星软膏预防感染的研究表明35，导管口感染的金黄色葡萄球菌属莫匹罗星耐药菌的比例也是逐年增加：

1990-1996年间MuL和MuH型耐药菌的比例分别为5％，0％；1997-1998年间为6.6％，8.3％；1999-2000年间为2.3％，12.4％。

耐药菌比例的不断升高引起了人们对是否继续使用莫匹罗星来预防透析导管口细菌感染的思考。

Petinaki等36总结了1999-2002年间希腊莫匹罗星耐药菌的发展情况。

总共分离得到1200株金黄色葡萄球菌和2760株凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）。

结果，2％的金黄色葡萄球菌和19.2％的CoNS为莫匹罗星耐药菌。

其中MuH型分别占1.6％和15.9％。

四年中，虽然金黄色葡萄球菌中的耐药菌比例基本保持不变。

但CoNS中耐药菌比例分别为1999年9%，2000年14%，2001年20%，到2002年达到了33%，呈逐年增加。

发生率升高的原因被认为是医源性感染流行的缘故。

与此同时，一些对莫匹罗星使用控制比较严格的欧洲国家的耐药菌发生率则相应低一些。

例如2001年一项在奥地利、瑞士和德国的实验室进行的联合调查显示，在这些国家中分离得到的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌中莫匹罗星MuL和MuH型耐药菌的比例分别为2.9％，0.9％和9.4％，3.3％37。

莫匹罗星在新西兰是从1986年起开始使用的，1991年10月至2000年3月以非处方药形式销售。

2003年发表的新西兰1990至2001年间莫匹罗星耐药菌发生率的全国性调查结果表明耐药菌的发生率是稳步升高，1999年时高达了28％，高于了其它国家的平均水平38。

莫匹罗星耐药菌在新西兰的特点是社区获得型金黄色葡萄球菌中耐药菌的比例比医院获得型金黄色葡萄球菌以及MRSA中的比例要高。

研究认为，这和莫匹罗星作为OTC药物在民间大量不加选择的使用有关。

从2000年4月起，新西兰重新把莫匹罗星归属为处方药管理。

亚洲的耐药情况总体来说似乎要好于上述地区。

在日本，莫匹罗星自1996年起才被批准用于清除鼻腔MRSA。

日本第一株MuH耐药菌是在1998年1月被分离得到的39。

随着药品使用量的增加，莫匹罗星耐药菌的数量也出现上升趋势40。

1997年为0.8%，1998年为1.1%，1999年为0.7%，2000年为4.0%，2001年为2.4%。

由于莫匹罗星在日本的使用控制相对比较严格，应用范围也较窄（仅用于鼻腔清除MRSA），反映在日本发现的莫匹罗星耐药菌主要为MuL型。

1998年在韩国分离到的18株万古霉素耐药性粪肠球菌中41，莫匹罗星对其中1株的最小抑制剂浓度（MIC）为25g/ml，另1株为100g/ml，其余为50g/ml。

但到了2005年，在分离到的31株万古霉素耐药性粪肠球菌中有7株的莫匹罗星MIC都100g/ml。

另一个研究表明42，2003年韩国MuH型耐药菌在金黄色葡萄球菌中的比例为5％，而在CoNS中的比例则高达16.7％。

在中东地区的科威特，从1994年4月至2004年12月间，共分离到5644株MRSA43。

其中莫匹罗星耐药菌的发生率1994和1995为0，从1996年开始就迅速攀升，到1999年达到最高峰，大于8％，2000至2004年才开始逐年回落。

沙特阿拉伯在2006年测试从利雅得6家医院分离到的512株MRSA对莫匹罗星的敏感情况，结果只有77％的菌株对莫匹罗星敏感44。

亚洲其它地区的耐药菌发生率比较低。

例如，2001年45从马来西亚全国各地分离得到的400株MRSA中，MuH耐药菌的比例只占1％。

2007年从土耳其安卡拉和伊斯坦布尔2家医院分离得到的143株MRSA中没有检测到莫匹罗星耐药株的存在46。

我国是从1993年批准莫匹罗星上市销售。

从上市开始，莫匹罗星在我国的使用量就很大，2002－2005年占整个皮肤科用药的3％以上，在2005年列各类皮肤病用抗生素药和化学药销售额的首位47。

陈惠玲等48对2001年从临床分离的130株葡萄球菌进行了体外抗菌活性检测，结果莫匹罗星耐药菌的比例为6.2％。

高建朋等49从24例皮炎湿疹类及感染性皮肤病皮损表面或分泌物中分离出的24株细菌中，有8.3％为莫匹罗星耐药菌。

2005年12月起莫匹罗星由处方药转为了非处方药50，其使用量将进一步扩大。

根据国外本品使用的情况，更需对其耐药性的变化进行密切关注。

所有的研究都表明，莫匹罗星耐药菌的发生率与它的使用频繁程度有着密切的联系。

在非洲的尼日利亚，200株从临床中分离得到的金黄色葡萄球菌中，只有1株是MuH型耐药菌51。

同样，1991年52在英国伯明翰的一个地区综合性医院中分离得到的429株金黄色葡萄球菌中也只有1株是莫匹罗星耐药菌。

但是，同期在同一邻近地区的一个皮肤病专科医院分离得到的228株金黄色葡萄球菌中却有8.3％为莫匹罗星耐药菌。

在巴西也有类似的数据，一家经常使用莫匹罗星的医院中耐莫匹罗星的MRSA发生率是63％，而另一家很少使用莫匹罗星的医院中同期耐药菌的发生率只有6.1％，相差了10倍多53。

Miller等54在1990－1993年间对从加拿大魁北克省的一所教学医院分离得到的MRSA中的莫匹罗星耐药菌发生率进行连续监测，结果四年间耐药菌的发生率分别为2.7%，8.0%，61.5%，65%。

如此迅速升高的发生率与该医院广泛、频繁地使用莫匹罗星清除鼻腔MRSA有关。

低浓度莫匹罗星耐药菌是以垂直传播方式，通过耐药菌的扩散传播，但高浓度耐药菌的传播主要是通过细菌接合方式，在不同细菌间将耐药抗性质粒由耐药菌传递给敏感菌，呈水平状扩散。

Chaves等55测定了从101株MRSA中分离得到的15株MuH，结果发现其中的14株都来源于同一种西班牙耐药菌株。

MuH型耐药抗性质粒可以在不同的葡萄球菌属、链球菌中相互传播，这使得治疗MuH型耐药菌更具有挑战性。

莫匹罗星耐药菌也可以在人和动物间传播。

Manian56在2003年报道了一位糖尿病病人和他的妻子持续反复感染MRSA，后来在他们饲养的宠物狗的鼻腔中分离到了MuH型（>1024g/ml）MRSA。

在成功清除宠物狗鼻腔中的耐药菌后，夫妇俩才得以治愈。

Weese等57也报道了一个动物医院中MRSA从马向人传播的案例。

3.控制耐药性发展的对策

从目前的研究来看，限制和减少莫匹罗星的临床使用范围和频率是控制莫匹罗星耐药菌全球性增长的最有效的方法。

在美国一家退伍军人医院中58，院方通过严格控制莫匹罗星药品使用的范围，使每千人的处方量从3.0下降为0.1，结果成功地将MuH型耐药菌的发生率从31％下降到4％，同期，MuL型耐药菌的发生率也从26％下降到10％。

在巴西里约热内卢的一家490张床位的大学医院中59，在1990年到1995年间采用莫匹罗星鼻腔局部外用来清除病人携带或感染的MRSA。

结果，在1995年院中病人携带的MRSA有65％为莫匹罗星耐药菌。

从1996年起院方限制了莫匹罗星的使用范围，只在携带MRSA的病人身上使用，感染病人不再使用莫匹罗星治疗。

结果莫匹罗星耐药型MRSA的感染率从1994-1995年的65％下降到1999-2000年的15％。

间断使用药品也能起到控制莫匹罗星耐药菌增长的作用。

在荷兰一家采用莫匹罗星预防新生儿中心静脉导管口细菌感染的医院中发现60，莫匹罗星在该院使用5年后分离到的CoNS中，莫匹罗星耐药菌的发生率为42％。

停止使用5个月，上述比例马上下降到了21％，停止常规使用1年后，耐药菌发生率继续下降到了13％。

国外有学者建议不要采用莫匹罗星来治疗像脓疱病之类的一般性皮肤细菌感染，以减少耐药菌的发生61。

虽然莫匹罗星在澳大利亚是作为处方药管理的，但1993年从澳洲西部病人身上分离到的MRSA中有15％为MuH型耐药菌62。

针对这一严峻局势，澳大利亚卫生部重新颁布了莫匹罗星使用原则，要求在没有实验室检查的情况下，不得使用莫匹罗星；病人使用莫匹罗星的时间不得超过10天；同一病人