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肺真菌病诊断和治疗

肺真菌病诊断和治疗

肺真菌病（pulmonarymycosis或fungaldiseaseofthelung）：

由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔。

虽然常与肺部真菌感染混用，但由于存在隐匿性感染，故感染不同于发病，作为疾病状态，肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格。

真菌性肺炎（或支气管炎）：

指真菌感染而引起的以肺部（或支气管）炎症为主的疾病，是肺部真菌病的一种类型，不完全等同于肺真菌病。

侵袭性肺真菌病（invasionpulmonarymycosis）：

指真菌直接侵犯（非寄生、过敏或毒素中毒）肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病。

播散性肺真菌病（disseminatedpulmonarymycosis）：

指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官，或发生真菌血症，与原发于肺的系统性真菌病（systemicmycosis）大体同义。

深部真菌感染（deepfungalinfection）：

指真菌侵入内脏、血液、黏膜或表皮角质层以下深部皮肤结构引起的感染，包括限局性的单一器官感染（如肺念珠菌病、上颌窦曲霉病等）和2个及以上器官（组织）受侵犯的系统性真菌感染（如播散性念珠菌病、真菌血行感染等）。

与深部真菌感染相对应的概念是浅部真菌感染，指真菌仅侵犯表皮的角质层、毛发和甲板。

局限性真菌感染是相对于全身感染而言的，只感染特定的器官或组织，可以是浅部或深部真菌感染；若感染侵犯全身多脏器、组织则为全身性真菌感染或称系统性真菌感染，这种严重的感染可以在疾病开始时就形成或因局部病变进一步发展所致。

感染（infection）：

微生物成功传播至宿主，并随之复制、定植（繁殖）和入侵。

感染可以是临床的或亚临床的，也可以不产生确定疾病，但通常伴有可检测到的宿主反应（免疫反应）。

定植（colonization）：

微生物在宿主体内一处或多处部位复制而没有感染证据。

定植可以是感染的先导者，也可以不是。

定植是病原体携带的一种形式，也可以是病原体传播的潜在来源。

寄生（parasitism）：

一种微生物寄生在另一种生物体内，并从宿主获得营养。

寄生仅对寄生物有利，而对宿主有害，如发生于原有肺空洞病变（如肺结核空洞）内的曲霉球。

共生（commensnlism）：

也称共栖，指2个种群微生物共存于一个栖息场所（habitat）中。

若2种微生物互换产物，相互依赖，双方有利，称为互利共生；当一种微生物能产生某种物质或改变环境使另一种微生物生长，但对本身并无影响时，称为偏利共生。

携带者（carrier）：

指隐藏病原微生物而无疾病证据，甚至没有宿主免疫反应证据的个体。

病原体携带可以是潜伏期或恢复期的一种状态，而携带者可以断续或持续地将微生物散布到环境中，导致传播，从而成为感（传）染源。

真菌分类

1．主要致病性下呼吸道真菌分类见表1。

2．致病性真菌与条件致病性真菌的区别：

（1）致病性真菌：

或称传染性真菌，属原发性病原菌，常导致原发性外源性真菌感染，可侵袭免疫功能正常宿主，免疫功能缺陷的患者易致全身播散；病原性真菌主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癣菌和孢子丝菌等。

（2）条件致病性真菌：

或称机会性真菌，如念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉和青霉属、根霉属、犁头霉属、镰刀霉及肺孢子菌等。

这些真菌多为腐生菌或植物致病菌，对人体的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素时，会导致深部真菌感染，但临床上也可见到无明确宿主因素的病例。

主要致病性下呼吸道真菌种类

菌类

菌属

代表菌种

酵母菌

念珠菌（假丝酵母菌）

白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌

非念珠菌

隐球菌属：

新生隐球菌

毛孢子菌属：

白吉利毛孢子菌、头形毛孢子菌

酵母属：

酿酒酵母菌

霉菌

曲霉

烟曲霉、黄曲霉、土曲霉、构巢曲霉、白曲霉

非曲霉

接合菌：

毛霉、根霉、根毛霉、犁头霉、小克银汉霉

暗色孢霉属：

外瓶霉、德氏霉、链格孢霉、离蠕孢霉、凸脐孢霉

宦霉屋：

内菲青霉（属双相型真菌）、橘青霉、产黄青霉、扩展青霉、斜卧青霉、软毛青霉

镰刀霉属：

：

串珠镰刀霉、增生镰刀霉

赛多孢霉属：

尖端赛多孢霉、多有赛多孢霉

链格孢霉属：

交链孢霉

拟青霉菌属：

拟青霉

双相型真菌

球孢子菌

粗球孢子菌、厌酷球孢子菌

副球孢子菌

副球孢子菌

组织胞浆菌

组织胞浆菌

孢子丝菌

申克孢子丝菌

芽生菌

皮炎芽生菌

地霉菌

白色地霉菌

类真菌

肺孢子菌、奴卡菌、放线菌、葡萄状菌

注：

接合菌：

接合菌是指接合菌亚门中能够致病的真菌，其中临床最常见的是接合菌纲毛霉目中的毛霉属、根霉属和犁头霉属等。

双相型真菌：

即因温度、营养等外界环境改变既可呈酵母型（在人或动物组织内）又可呈霉菌型（在自然界环境）的真菌，常见的有组织胞浆菌及球孢子菌等

肺真菌病的诊治原则及侵袭性肺真菌病的处理

（一）肺真菌病的诊治原则：

1.提高对肺部真菌病的警觉和认知能力：

由于免疫功能受损宿主的增加、抗生素和免疫功能抑制等的广泛应用及侵袭性诊疗技术的开展等，肺真菌病日渐增多，引起广泛关注。

但是临床上对肺真菌病的警惕性不高，常出现漏诊、误诊，错失治疗机会，甚至导致死亡。

另一方面，我国肺部真菌病的病原体绝大多数为条件致病性真菌，咳痰标本分离到真菌并不足以诊断，有些临床医师对此认识不足，过诊、过治现象相当普遍。

因此，应提高对肺部真菌病的警觉和认知能力，纠正“不足”和“过度”两种倾向。

2.提高诊断水平：

对高危患者施行真菌监测、CT检查及常规随访，早期发现可疑病例。

积极而慎重地开展肺活检，积极与临床微生物实验室和病理科协作，提高对真菌的诊断技能，推广已经比较成熟的血清免疫学和抗原检测，加强分子生物学检测技术的研究。

3.区分院内与社区感染，把握宿主危险因素以及病情严重程度：

肺真菌病常见于院内感染，患者大多存在明确的发病危险因素，病情严重或呈快速进展，活检组织病理学诊断受到限制，需要根据临床症状（包括影像学）结合危险因素，并尽可能获得微生物学检测资料，及早进行经验性治疗（empiricaltherapy）或先发治疗（pre—emptivetherapy）。

肺真菌病亦可以是社区感染，患者大多没有基础疾病或相关危险因素，除侵袭性感染外，尚有其他类型（如过敏型），临床表现多样，诊断技术和方法不尽相同，不应盲目采取经验性治疗。

4.抗真菌治疗药物的选择与疗程：

应根据真菌种类、病情严重程度、患者肝肾功能、药物不良反应与药物相互作用仔细选择。

严重感染的患者可以考虑联合用药。

疗程取决于真菌种类、感染部位、宿主危险因素有无消除以及治疗反应等。

真菌性肺炎的抗真菌治疗至少应持续至肺炎基本吸收。

5.抗真菌治疗在过敏或寄生所致肺真菌病中的作用尚不明确。

6.肺真菌病除抗真菌治疗外，尚应积极治疗基础疾病，消除危险因素，增强免疫功能。

（二）侵袭性肺真菌病的处理

侵袭性（或播散性）肺真菌病在各类肺真菌病中病情最严重，病死率最高，新型抗真菌药的问世为该病的治疗带来了希望。

有人认为目前上市的抗真菌新药即使未显著改善侵袭性真菌病的总体预后，但加强了临床医生对真菌感染高危患者预防用药以减少发病的关注。

鉴于侵袭性肺真菌病的确诊需要从肺组织同时获得病理学和微生物学的证据，按此要求在临床上势必造成多数患者失去早期治疗的机会，为此在侵袭性肺真菌病的诊断和治疗方面提倡下列策略。

1．预防和治疗的系统化和有机结合：

按一般预防（generalprophylarxis）、靶向预防（targetprophylaxis）、拟诊治疗（经验性治疗，empiricaltherapy）、临床诊断治疗（先发治疗，pre-emptivtherapy）和确诊治疗（靶向治疗，targettherapy）的概念将预防和治疗系统化，这其中拟诊治疗和临床诊断治疗既可以认为是治疗，也可以认为是预防，预防和治疗的“整合”可以使有疾病指征的患者及早得到治疗或预防，以减少发病，改善预后：

（1）一般预防：

包括医院感染控制技术措施和化学（抗真菌药物）预防，后者主要指造血干细胞移植和某些实体器官（如肝、心、肺）移植的围手术期预防用药；

（2）靶向预防：

在高危患者预防某种特定的真菌感染及其所致真菌病，最成功的实例是获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者应用甲氧苄啶．磺胺甲蟋唑（TMP．SMZ）预防肺孢子菌肺炎；（3）拟诊治疗：

即经验性治疗，在高危患者临床表现和影像学征象提示真菌性肺炎（拟诊）时，即给予抗真菌药物治疗；（4）临床诊断治疗：

即先发治疗，与经验性治疗的区别在于患者已经具备微生物学[分泌物或体液真菌培养和（或）血液真菌抗原及其他血清免疫学检测]阳性证据，但尚无组织病理学确诊证据，即符合临床诊断，其抗真菌治疗已有较强的选择性用药指征；（5）确诊治疗：

即靶向治疗，按不同真菌选择用药。

2．诊断依据：

发病危险因素：

（1）外周血WBC<0．5×109／L，中性粒细胞减少或缺乏，持续>10d；

（2）体温>38℃或<36℃，并伴有下列情况之一：

①此前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（≥l0d）；②此前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染史；@AIDS患者；⑤存在移植物抗宿主病；⑥持续应用糖皮质激素（简称激素）3周以上；⑦有慢性基础疾病；⑧创伤、大手术、长期住ICU、长时间机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等（任何1项）。

侵袭性肺真菌病的临床特征：

（1）主要临床特征：

①侵袭性肺曲霉病：

感染早期胸部X线和CT检查可见胸膜下密度增高的结节影，病灶周围可出现晕轮征；发病l0—15d后，肺实变区液化、坏死，胸部x线和CT检查可见空腔阴影或新月征；②肺孢子菌肺炎：

胸部CT检查可见毛玻璃样肺间质浸润，伴有低氧血症。

（2）次要临床特征：

①持续发热>96h，经积极的抗生素治疗无效；②具有肺部感染的症状及体征：

咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难及肺部啰音或胸膜摩擦音等体征；③影像学检查可见除主要临床特征之外的、新的非特异性肺部浸润影。

微生物学检查：

（1）气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续≥2次分离到同种真菌；

（2）支气管肺泡灌洗液（BALF）经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；（3）合格痰液或BALF直接镜检或培养发现新生隐球菌；（4）乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果；（5）血清1，3．B－D－葡聚糖抗原检测（G试验）连续2次阳性（表2）；（6）血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次阳性（表2）。

3．分级诊断的判定与对策：

从临床实际和客观需要出发，建立侵袭性肺真菌病的分级诊断（表3），分别采取相应的治疗措施，既可以避免和减少漏诊，使需要治疗的患者及时得到治疗，同时又可以防止过度诊断和滥用药物。

表3侵袭性肺真菌病的分级诊断标准

诊断级别

危险因素

临床特征a

微生物学

组织病理学

确诊（proven）

+

+

+b

+

临床确诊（probable）

+

+

+c

-

拟诊（possible）

+

+

-

-

注：

A包括影像学；+：

有，一：

无；B肺组织、胸腔积液、血液真菌培养阳性；C除确诊标准外，也包括特异性真菌抗原检测阳性及合格的深部痰标本连续≥2次分离到同种真菌

确诊（proven）：

符合宿主发病危险因素≥1项、具有侵袭性肺真菌病的临床特征并具有肺组织病理学和（或）如下任何一项微生物学证据：

（1）无菌术下取得的肺组织、胸腔积液或血液标本培养有真菌生长，但血液标本曲霉或青霉（除外马尼菲青霉）培养阳性时，需结合临床排除标本污染的可能；

（2）肺组织标本、胸腔积液或血液镜检发现隐球菌；（3）肺组织标本、BALF或痰液用组织化学或细胞化学方法染色发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。

治疗应根据临床病情轻重、相关器官功能对药物的耐受程度等综合衡量后选择药物，疗程至少持续达到肺部病灶大部分吸收、空洞闭合。

临床诊断（probable）：

同时符合宿主发病危险因素≥1项、侵袭性肺真菌病的1项主要临床特征或2项次要临床特征以及1项微生物学检查依据。

治疗药物的选择和疗程与确诊病例基本相同。

拟诊（possible）：

同时符合宿主发病危险因素≥1项、侵袭性肺真菌病的1项主要临床特征或2项次要临床特征。

治疗属试验性的，理论上应选择强效、广谱而不良反应少的药物，以便尽快观察治疗反应和避免不良反应，但还应结合其他因素综合考虑。

试验性治疗一般应持续5～7d，必要时可延长至10d，若仍不见效，应停止试验性治疗。

抗深部（肺）真菌药物及其应用

（一）氟康唑（flueonazole）

为三唑类抗真菌剂：

（1）抗菌谱：

应用于酵母菌中念珠菌与隐球菌属感染，对白念珠菌与新生隐球菌效果较好，但对光滑念珠菌及克柔念珠菌基本无活性，对酵母菌以外的真菌无效。

（2）药代动力学：

口服迅速吸收，进食对药物吸收基本无影响；血浆消除半衰期长，每日只需给药1次；氟康唑在脑脊液中的浓度约为其血药浓度的60％。

（3）临床应用：

用于预防及治疗白念珠菌感染，对隐球菌病也有效。

治疗念珠菌血症、播散性念珠菌病和其他侵袭性念珠菌感染的常用剂量为第1天400mg，随后每天200mg，对重症患者每日剂量可增至400mg。

治疗侵袭性隐球菌病的常用剂量为每日400mg。

疗程根据临床治疗反应而确定，隐球菌病的疗程一般不少于6～8周。

预防用药的剂量范围为每日50～400mg，具体剂量可根据患者发生真菌感染的危险程度而定。

对有严重或迁延性中性粒细胞减少等系统性真菌感染高危因素的患者，推荐预防剂量为每日400mg，一般需要在预计可能出现的中性粒细胞减少症前数日开始服用，并持续用药至中性粒细胞计数超过1．0×10几后7d。

一项荟萃分析的结果表明，外科重症监护病房预防性应用氟康唑可显著降低手术患者念珠菌感染的发生率，但未能证实能否提高术后患者的生存率。

文献报道氟康唑治疗22例肺隐球菌病患者，每天剂量为200～400mg，经4周治疗后有效率为83％。

（二）伊曲康唑（itraeonazole）

属于三唑类抗真菌剂，在体内其代谢产物羟基伊曲康唑与伊曲康唑有同等抗菌活性：

（1）抗菌谱：

包括念珠菌属、曲霉、隐球菌和组织胞浆菌等致病真菌，对镰刀霉活性较低，对毛霉感染无效。

（2）药代动力学：

为脂溶性，其口服溶液制剂生物利用度比胶囊制剂提高了约60％，应用伊曲康唑和环糊精复合物制成的静脉注射剂型可以进一步提高伊曲康唑的生物利用度，环糊精几乎均以原型从肾脏排泄，未发现在体内蓄积，伊曲康唑在脑脊液中浓度较低，伊曲康唑合并西沙必利或阿司咪唑可能出现致命性心律失常，应避免同时应用。

（3）临床可用于曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的真菌感染的治疗以及曲霉和念珠菌感染的预防。

推荐剂量为第1、2天200mg／次，2次／d，静脉滴注；第3～14天200mg静脉滴注，1次／d，滴注时间不少于1h，其后口服200mg，2次／d；在同种异体干细胞移植患者预防性应用伊曲康唑100d，侵袭性真菌感染的发生率为9％，显著低于对照药氟康唑的25％；文献报道应用伊曲康唑治疗31例肺侵袭性曲霉病取得肯定效果，有效率为48％；对持续发热的粒细胞减少患者，采用伊曲康唑进行经验性抗真菌治疗的疗效与两性霉素B相当，但药物相关的不良反应少。

（三）伏立康唑（vorieonazole）

属于三唑类抗真菌药：

（1）抗菌谱：

念珠菌属（包括光滑念珠菌及克柔念珠菌）、新生隐球菌、曲霉属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌，对接合菌（如毛霉等）无活性。

（2）药代动力学：

口服生物利用度可达90％，约80％由肝脏代谢，仅有1％以原型从尿中排泄；广泛分布于人体各组织和体液，可透过血脑屏障；研究结果表明，伏立康唑与食物同服时，生物利用度约下降20％。

（3）临床可用于治疗念珠菌病（包括氟康唑耐药念珠菌引起的感染）、侵袭性曲霉病、镰刀霉引起的感染。

第1天静脉给药6mg／kg（或体重≥40kg者400mg，<40kg者200mg），1次／12h；第2天起200mg，1次／12h（<4okg者减半量）。

文献报道伏立康唑治疗116例曲霉感染患者，临床有效率为48％，其中初期治疗即选用伏立康唑的6O例患者临床有效率为59％，其他抗真菌药物治疗无效或不能耐受的患者临床有效率为38％。

另一项包括欧洲、北美及印度在内的国际多中心随机对照研究结果表明，144例侵袭性曲霉感染患者伏立康唑治疗有效率为52．8％，而133例两性霉素B治疗有效率为31．6％；治疗14周时伏立康唑组生存率为70．8％，而两性霉素B组为57．9％，两组间有效率与生存率比较，差异均有统计学意义；与伏立康唑相关的不反应也较两性霉素B组低。

（四）泊沙康唑（posaconazole）

是一种新型三唑类广谱抗真菌药物，从伊曲康唑结构基础上衍生出来，目前只有口服制剂：

（1）抗菌谱：

对念珠菌、新型隐球菌、曲霉、毛孢子菌、结合菌、组织胞浆菌、镰刀霉等具有较好的抗真菌活性，但对光滑念珠菌、克柔念珠菌疗效较差；

（2）药代动力学：

5O～800mg剂量范围内血药浓度和药时曲线下面积与剂量呈等比例增长，能够较好地透过血脑屏障；（3）临床应用：

用于治疗曲霉、镰刀霉和结合菌等引起的难治性、对其他药物不能耐受或对其他药物耐药的真菌感染。

（五）卡泊芬净（caspofungin）

为棘白菌素类抗真菌药：

（1）抗菌谱：

包括念珠菌属和曲霉，但对新生隐球菌、镰刀霉和毛霉等无活性；

（2）药代动力学：

血药浓度和药时曲线下面积与剂量呈等比例增长，蛋白结合率>96％，不能透过血脑屏障；（3）临床应用：

侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及侵袭性曲霉感染。

用量及用法：

第1天7Omg，第2天起5Omg，1次／d，缓慢静脉滴注1h。

一项随机对照研究结果表明，卡泊芬净对侵袭性念珠菌病的有效率为73．4％，而两性霉素B为61．7％，但卡泊芬净组不良反应发生率显著低于两性霉素B组。

对两性霉素B或伊曲康唑疗效不佳的侵袭性曲霉感染患者，卡泊芬净的有效率为45％。

因此，对那些传统药物治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病患者，卡泊芬净是一种较为安全的替代药物。

（六）米卡芬净（micafungin）

棘白菌素类抗真菌药：

（1）抗菌谱：

对白念珠菌（包括耐氟康唑菌株）和大多数非白念珠菌和曲霉（包括耐两性霉素B的土曲霉）敏感。

对新生隐球菌无活性；

（2）药代动力学：

血药浓度和药时曲线下面积与剂量成正比，消除半衰期为13．6h，血浆蛋白结合率>99％，在肺、肝、脾、肾等脏器浓度高，但很少进入脑脊液；（3）临床可用于念珠菌及曲霉所致呼吸道、胃肠道和血液感染的治疗与预防。

米卡芬净治疗念珠菌病一般用量为5Omg，1次／d，静脉滴注；治疗曲霉病一般用量为5O～150mg，1次／d，静脉滴注；重症和难治性念珠菌病或曲霉病患者，均可根据病情谨慎地增加至300mg／d；米卡芬净治疗白念珠菌和非白念珠菌感染的有效率分别达92．O％和88．9％，治疗侵袭性肺曲霉病有效率为77．8％。

（七）安尼芬净（anidulafungin）

棘白菌素类抗真菌药：

（1）抗菌谱：

体外抗真菌谱与卡泊芬净、米卡芬净相似，对几乎所有念珠菌（包括耐氟康唑菌株）均具有强大的杀菌活性，对曲霉则表现为抑菌活性，相比较而言，安尼芬净对烟曲霉、土曲霉以及黑曲霉的抑菌活性更强，而对黄曲霉的抑菌活性则较弱，对新生隐球菌以及毛霉、根霉和犁头霉等接合菌无活性；

（2）药代动力学：

血药浓度和药时曲线下面积与剂量成正比，血浆蛋白结合率>80％，在体内不经过肝、肾代谢，而是在血液中进行缓慢的化学降解，消除半衰期长达4O～50h，在肝、肾功能不全者体内无蓄积，不需要调整剂量；（3）临床应用：

已批准的适应证为念珠菌血症、腹腔念珠菌脓肿、念珠菌腹膜炎以及食道念珠菌。

对于念珠菌血症、腹腔念珠菌脓肿或念珠菌腹膜炎，推荐剂量为首剂200mg静脉滴注，然后以100mg／d静脉滴注维持，疗程应持续至末次阳性血培养后14d。

对于食道念珠菌，推荐剂量为首剂100mg静脉滴注，然后以50mg／d静脉滴注维持，疗程取决于临床反应，通常需要达到或超过14d，或持续至症状消失后7d。

一项多中心随机双盲临床试验的结果显示，在治疗终点、治疗结束后2周及6周，安尼芬净治疗念珠菌血症和其他侵袭性念珠菌病的总有效率分别为76％、65％和56％，均优于氟康唑治疗组。

（八）两性霉素B（amphoteficinB）及其含脂制剂（1iposomalamphoteficinB）

两性霉素B属多烯类抗真菌药，一般加有一定量的脱氧胆酸钠助溶以便静脉注射。

为降低肾毒性，现已研制了3种含脂类的两性霉素B制剂：

两性霉素B脂质分散体、两性霉素B脂质复合物和两性霉素B脂质体：

（1）抗菌谱：

对除土曲霉及放线菌属外的多数致病真菌敏感，包括念珠菌、新生隐球菌、曲霉属、毛霉、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、厌酷球孢子菌、巴西副球孢子菌、马内菲青霉等。

（2）药代动力学：

脑脊液中浓度较低，几乎不被肠道吸收，血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障，血浆半衰期为24h。

（3）临床可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染，静脉给药每天0．5—1mg／kg，开始以1—5mg／d小剂量给药，视耐受情况每日或隔日增加5mg，滴注时间不短于6h，注意避光；含脂质剂的推荐剂量为两性霉素B脂质分散体3—4mg／kg，两性霉素B脂质复合物5mg／kg，两性霉素B脂质体3—5mg／kg，亦主张从低剂量开始逐渐增加。

两性霉素B脂质体对侵袭性曲霉感染、念珠菌病及隐球菌病的疗效分别为49％、74％和58％，普通两性霉素B分别为32％、79％和41％。

（九）氟胞嘧啶（flucytosine）

氟胞嘧啶类化合物属抑菌剂：

（1）抗菌谱：

对隐球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好的抗菌作用（其他真菌则多耐药）；单独应用易导致耐药，多与两性霉素B联合使用。

（2）药代动力学：

口服生物利用度为78％一90％，达峰时间2h，血清蛋白结合率低，可广泛分布于各器官组织，脑脊液中浓度可达血液浓度的50％一100％，清除半衰期为2．4—4．8h，90％以上以原形自尿中排出。

（3）用法与用量：

每天100—150mg／kg，分4次口服，静脉滴注分为2—4次给药；成人一般每次2．5g，滴速为40—100mg／min。

肾功能不全者需减量。

注意监测血液和肝脏不良反应。

严重肾功能不全及对本品过敏者禁用，孕妇慎用，哺乳妇女不宜使用。

阿糖胞苷可使本品抗真菌作用失活。

本品不宜与骨髓抑制药物同时使用。

抗真菌药物的联合应用

理论上，联合应用抗真菌药物可能具有以下好处：

（1）由于不同药物的作用机制和作用靶位不同，联合用药可能产生协同或相加的抗真菌效应，或者可以更快地产生抑菌或杀菌效应；

（2）由于不同药物的抗真菌谱并不完全相同，联合用药可能获得更广的抗真菌谱；（3）可以减少真菌发生继发耐药的机会；（4）可以减少毒性较大的药物的剂量，从而降低药物不良反应的发生率。

值得注意的是，体外实验和动物实验往往并不能准确预测联合治疗方案的体内疗效，目前，只有少数几个针对侵袭性念珠菌病或隐球菌病的联合治疗方案得到了随机对照临床试验结果的支持。

1.侵袭性念珠菌病的多药联合治疗：

对于侵袭性念珠菌病，目前国内外普遍认可的联合治疗方案为两性霉素B+氟胞嘧啶及两性霉素B+氟康唑。

美国感染性疾病学会（IDSA）建议，两性霉素B+氟康唑可用于念珠菌血症的治疗，而两性霉素B+氟胞嘧啶可用于念珠菌血症、肝脾念珠菌病、念珠菌脑膜炎、念珠菌心内膜炎以及念珠菌眼内炎。

两项回顾性研究结果显示，两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗侵袭性念珠菌病的疗效优于常规剂量或小剂量两性霉素B单药的疗效。

一项随机、双盲、多中心临床试验结果显示，氟康唑（800mg／d）联合两