邻苯二甲醛消毒剂的工艺合成.docx
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邻苯二甲醛消毒剂的工艺合成
邻苯二甲醛消毒剂的工艺合成(总21页)
毕业论文
题目:
邻苯二甲醛消毒剂的合成工艺路线的研究
院系名称:
应用化学系
专业班级:
制药0511
学生姓名:
李祖碑
学号:
114
指导老师:
胡莉蓉(副教授)
2007年12月11日
摘要
邻苯二甲醛(O-phthalaldehyde,简写为OPA)以前是一种重要的医药化工中间体,自1994年Alfa发现其用于医疗内窥镜的消毒有很好的效果后,国外对OPA消毒功能研究十分活跃,以将其开发成一种新型高效消毒剂并获得美国FDA的认证[1].与目前在医疗机构广泛采用消毒剂戊二醛相比,邻苯二甲醛的杀菌谱更广,使用浓度更低,杀菌时间更短,刺激性更小,腐蚀性更弱。
近几年美国、加拿大、日本等先进国家已经用它逐步取代戊二醛作为新一代效。
基于以上原因,本课题对邻苯二甲醛的合成过程进行了较为系统的研究,得邻苯二甲醛新的合成路线,并对其工艺过程工艺参数进行了优化.以邻苯二(一氯甲基)苯为原料,在相转移催化剂存在下进行脂化水解,经减压蒸馏,制得邻苯二甲醇,该过程优化的工艺参数为:
邻二(一氯甲基)苯:
无水醋酸钠=l:
.22(摩尔比)、反温度100℃、催化剂用量2%,都苯二甲醉收率达92.9%.以邻苯二甲醇为原料通过硝酸氧化得到目的产物邻苯二甲醛.在优化工艺条件下,即邻苯二甲醇与硝酸的摩尔比1:
2.5、反应温度80℃、反应时间1h,收率可达58.2%.
本研究首次采用新工艺合成出了邻苯二甲醛,合成中采用水做溶剂,合成收率高,工艺步骤少,降低了成本,提高了经济效益,该项目为陕西省2005年科技计划项目。
关键词:
邻二(一氯甲基)苯邻苯二甲醇邻苯二甲醛合成
Abstraet
Inthepaper,theprogressinthestudyofthemedicaldisinfectantwasreviewed.Thesynthesisof1,2-benzenedimethanolwasresearchedform1,2-bis-chloromethyl-benzol.Itindicatesthattheyieldof1,2-benzenedimethanolismainlycontrolleddytheprocessofesterification.Thereactionconditionhadalsobeenstudied.Theresultoftheexperimentsshowedthattheyieldof1,2-benzenedimethanolwasadout97%underthefollowingcondition:
themolarratioof1,2-bis-chloromethyl-benzoltosodiumacetateequalto1:
2.2,atthetemperatureof100℃,themassratioofcatalystto1,2-bis-chloromethyl-benzolis8%Theprocessingparameterof1,3-dihvdroisobenzofuranfrom1,2-bis-chloromethyl-benzolwasresearchedalso.Theresultoftheexperimentsshowedthattheyieldof1,2-benzenedimethanolwasabout92.9%underthefollowingconditions:
themolarratioofsodiurnhydroxideto1,2-bis-chloromethyl-benzolequalto2.5:
1,atthetemperatureof80℃,thereactiontimeabout6handthemolarityratioofcatalystto1,2-bis-chloromethyl-benzolis0.15%.
Thesynthesisofo-phthalaldehydewasinvestigatedfrom1,2-benzenedimethanolinthesolventofaceticacidandwater.ThereactionconditionshadalsobeenstudiedThexeperimentresultsshowedthattheyieldofo-phthalaldehydewasabout58.2%underthefollowingconditions:
themolarratioofC8H10O2/HNO3equalto1:
2.5,atthetemperatureof80℃andthereactiontimeabout0.5h.Thesynthesisofo-phthalaldehydewasalsoresearchedfrom1,3-dihydroisobenzofuraninthesolventofaceticacidandwater.Thereactionconditionshadbeenstudied.WhenthemolarratioofC8H10O2/HNO3equalto1:
2.5,atthetemperatureof80℃
Keywords:
1,2-bis-chloromethyl-benzol1,2-benzenedimethanolo-phthalaldehydeSynthesis
第一章文献综述1
1.1医用消毒剂研究概况及发展趋势1
1.2戊二醛消毒剂的优缺点4
1.3邻苯二甲醛与戊二醛的比较6
1.4邻苯二甲醛现有合成工艺简介9
1.5论文选题的目的和意义10
第二章实验方案、试剂仪器及分析方法12
2.1实验方案设计12
2.2实验试剂和仪器12
2.3邻苯二甲醛含量的分析13
第三章1,3一二氢异苯并肤喃的合成15
3.1引言15
3.21,3一二氢异苯并肤喃的合成15
3.2.1合成方法15
第四章邻苯二甲醇的合成16
4.1引言16
4.2邻苯二甲醇的合成16
4.3合成原理16
4.4.2溶剂的量对反应收率的影响18
4.5实验结果20
4.5.1产品的质量分析20
4.5.2结果分析讨论21
第五章邻苯二甲醛的合成22
5.2试验部分22
5.2.1单因素试验设计22
5.3实验结果25
5.3.1产品的质量分析25
5.3.2结果分析讨论27
6.1研究结论28
6.2期望和改进29
致谢30
参考文献31
第一章文献综述
1.1戊二醛消毒剂的优缺点
目前,市场上所使用的醛类消毒剂主要有戊二醛、甲醛、复合醛等产品,而其中戊二醛在医院的使用量最大,主要用在内窥镜等精密仪器设备的消毒灭菌。
如美国强生公司出品的2.4%戊二醛含量的消毒剂,为两体分别包装,用前合一,形成不成性活性较高的戊二醛。
因为自1962年Peppe等人发现了戊二醛(Glutaraldehyde,GAT)的强大杀菌作用以来,国外1963年就开始生产2%碱性戊二醛消毒剂。
近40年的广泛应用已表明戊二醛具有使用浓度低、高效、广谱、快速杀灭微生物等优点,而被誉为化学低温灭菌剂发展史上的里程碑之一。
现已把戊二醛作为怕高温、怕腐蚀医疗器械的首选消毒剂,尤其作为内镜的消毒灭菌剂。
尽管戊二醛具有良好的杀菌效果,但是2%碱性戊二醛对某些分枝杆菌的杀灭效果并不理想。
有研究表明耐戊二醛的分枝杆菌在戊二醛溶液中可以存活。
法国的DauendorfferJN等评估了2%碱性戊二醛溶液对蟾分枝杆菌的杀灭效率,证明蟾分枝杆菌对2%碱性戊二醛比结核分枝杆菌和耻垢分枝杆菌有更强的抵抗力:
环境样本中的菌株比人类样本中的菌株对2%碱性戊二醛的抵抗力更强,60%戊二醛对芽胞杆菌的杀灭作用也不理想。
美国的DanielsonJW等也研究了接种在瓷半柱体上的4种耐戊二醛的枯草杆菌芽胞的耐药性及复苏。
比较从瓷半柱体上清洗下来的溶液或悬浮液中的枯草杆菌芽胞同从土壤中提取的经肉汤培养出的枯草杆菌芽胞的耐药性,发现后者的耐药性更强;悬液中加钙时芽胞对戊二醛的耐药性更强,单独加镁与混合加镁和钙这两者的芽胞耐药性没有差别;杆菌肤肉汤培养基中的枯草杆菌芽胞对戊二醛的耐药性最强,研究还发现该芽胞经3%碱性戊二醛处理后仍能复活[7l。
此外,戊二醛对带有卵囊的隐抱子虫的杀灭时间长。
美国的WilsonJAI']等研究3种消毒剂对隐抱子虫卵囊的灭活作用,证明2.5%戊二醛对灭活卵囊出芽和抑制单层细胞感染的效果最好,但却需要暴露卵囊于戊二醛长达10h且卵囊在最低浓度时才有效((1.5X104),而如何解决携带隐抱子虫的内镜的消毒是一个值得注意的问题,因为浸泡戊二醛时间过长会腐蚀内镜[6]
如上前所述,戊二醛作为一种广谱、高效消毒剂,被广泛被应用于生物医学领域,尤其作为怕高温怕腐蚀的内镜的首选消毒剂。
但是随着戊二醛的广泛应用,在暴露人员中引起了一些毒副作用。
调查发现,即使小浓度的戊二醛也是高毒的,需要正确储存与处理[7]
1.2邻苯二甲醛与戊二醛的比较
邻苯二甲醛作为一种新型高效消毒剂其主要有以下的特点。
l.杀菌能力强,杀菌范围广
邻苯二甲醛对细菌繁殖体、真菌、分枝杆菌、病毒、细菌芽抱甚至某些寄生虫都有很强的杀灭作用,尤其对戊二醛耐药结核分枝杆菌有良好的杀灭作用。
walsh和MaiUdar等对邻苯二甲醛杀灭大肠杆菌ATCC9481、金黄色葡萄球菌NCTC6571及铜绿假单胞菌PA01的效果进行了实验。
在悬液试验中,用18mg/L的邻苯二甲醛溶液作用20mni可杀灭铜绿假单胞菌达5log以上。
当邻苯二甲醛浓度为180mg/L时,作用5mni,以上三种细菌均可减少5log以上,而戊二醛达到同样的杀灭效果需要45Omg/l。
将上述三种细菌污染在玻璃上经5000mg/L的邻苯二甲醛作用2-5mni使得三种菌菌量下降达610g以上。
2.使用浓度低,灭菌时间短
传统的碱性2%的戊二醛消毒剂在5min可以杀灭常见细菌,在4-5h杀灭芽胞,而含量为0.55-1.0%的邻苯二甲醛消毒剂进行的微生物学实验,证实其对细菌繁殖体作用2-3min即可杀灭,1.5-2h内杀灭芽胞,是一种高水平的消毒剂。
3.毒性低,挥发性小,对客体友善
4.性质稳定
邻苯二甲醛在pH为3一9的范围内都有很好的稳定性,其溶液可以连续使用14天以上。
美国Cidxe公司已经研制出精确监测浓度的试纸。
有资料显示,如果使用自动内镜清洗程序,在达到最小有效浓度前可以反复使用82次,而戊二醛仅能使用40次。
国内外文献就邻苯二甲醛的稳定性研究有关报道详见表[6]1-2、1-3。
表1-20.3%邻苯二甲醛溶液稳定性研究
Tab1-20.3%o-phthalaldehydesolutionStabilityStudy
表1-35%邻苯二甲醛存贮液保存10个月后的最低杀菌浓度
Tab1-35%o-phthalaldehydestoringliquiddepositary10monthsaftertheminimumbactericidalconcentration
1.3邻苯二甲醛现有合成工艺简介
邻苯二甲醛的合成路线国内外报道较多,但大多产率较低,成本偏高,目前的合成路线主要有如下一些:
1.邻二甲苯澳化水解法[14]
由邻二甲苯经澳化、水解制得,反应方程式如下:
该法反应比较简单,中间产物四澳一邻二甲苯产率达92%,但需用澳作原料,成本较高,还用四氯化碳作溶剂,水解产率只有63%,反应收率合计只有55%左右,导致产品成本较高。
2.邻二甲苯氯代水解法
该法是以二甲苯为起始原料经抓化生成邻二四氯甲基苯,然后进行水解。
反应方程式如下:
用氯气进行反应,由于反应生成邻二甲苯与氯气生成邻二四氯甲基苯合成收率不高于40%,水解收率不高于75%。
工艺转化率低的原因导致中间产物收率低、难以分离,导致其最终产品成本高、纯度较低。
3.蔡臭氧化加氢法[6]
由蔡臭氧化后加氢制得,其反应方程式如下
臭氧化蔡加氢法收率可达86.5%,但要采用贵金属作为催化剂,且工艺条件难以控制,产品纯度不高,导致该法生产的邻苯二甲醛成本较高、污染较严重、设备投资高、不易于工业化生产。
4.其它合成方法
国外专利报道采用邻苯二甲醇高温(250-500℃)通氧氧化来合成邻苯二甲醛。
Hiral等报道用贵金属钉作催化剂,甲苯作溶剂,回流反应可得邻苯二甲醛。
国内亦有报道[15]由邻苯二甲酞亚胺经过电解还原,电解甲氧基化和酸性水解制备邻苯二甲醛。
但上述几种合成方法收率都不高于50%,且工业化困难。
上述几种方法前3中方法用于工业化生产,但由于污染及成本问题邻二甲苯溴化水解法国外发达国家已经停止使用,国内目前主要采用邻二甲苯澳化水解法及邻二甲苯氯代水解法来生产邻苯二甲醛,但由于产品成本高、纯度较低,其中对人体有害杂质难以去除。
从而限制了邻苯二甲醛作为新一代高效消毒剂在我国医疗行业的推广使用。
1.5论文选题的目的和意义
我们的生活环境中存在着大量的病原微生物及其他有害微生物,它们通过许多的途径和方式传染给人体,严重危害着人类的健康。
由于长期以来人们“消毒”的意思淡薄,而导致近几年来许多传染性病在蔓延。
而到上世纪末本世纪初,传染病和疫情有了新的特征,一是传染病和病毒的品种迅速增多。
据北京疾控中心提供的资料显示1975—1996年20年间人类发现新的传染病有31种而到20世纪末已增加到39种。
二是突发性传染病事件的发生频率也越来越高,产生的影响也越来越大,进入新世纪以来,非典、禽流感等等传染病的发生给国家、人民的生命财产带来重大的损失。
也给人们的心灵上带来恐慌。
三是传播途径,持续时间,波及范围有了新地变化,而其传染范围由点状到区域性到全国性甚至成为世界性。
对经济、人民财产和国家安全战略体系受到严重的损失。
经历过了许多惨痛的经验教训以后,我国人民更加注意公众环境和介质消毒使用安全高效、与环境友好的新型消毒剂,已成为医药化工科技进步的需要。
因此,消毒剂的发展方向应该向以下目标进军:
一是开发应用广普、高效低毒、适用范围广、并对环境安全的多功能制剂。
二是加强开发复合配方制剂使消毒剂中的不同成分中发挥协同增效和互补灭菌作用、克服单一组分的杀菌弱点并能降低成本
三是加强开发老药剂新用及杀生作用的研究。
由此可见邻苯二甲醛的研究与发展在消毒界具有很大的潜质能力。
第二章实验方案、试剂仪器
2.1实验方案设计
本研究拟以邻二(一氯)甲基苯为起始原料,采用水解、分子内脱水、氧化等
工艺路线,研制、开发生产邻苯二甲醛。
合成工艺路线如下:
本方案首先拟对邻苯二甲醇和l,3一二氢异苯并吠喃的合成工艺进行了研究,接着分别就上述合成的两种产物进行硝酸氧化,主要选择适宜的物质的量比、溶剂、催化剂、温度、时间等工艺参数,利用正交实验方法,通过调节实验条件对制备方案进行优化选择;采用有效的化学分析方法结合熔点测定和红外谱图对产物进行分析,确定出产品收率高,质量合格、成本低的制备工艺路线方法,进而实现工业化。
与我国目前传统合成工艺相比较,该工艺具有如下特点:
✧合成工艺路线立足国内原料市场,在国内首先采用该工艺合成出邻苯二甲醛;
✧合成工艺先进,选择条件科学,收率可达75%以上;
✧反应温和,设备要求不高,投资少;
✧减少了工艺步骤,降低了成本,提高了经济效益;
✧副反应少,产品易精制,产品纯度高。
2.2实验试剂和仪器
表2-1实验仪器一览表
Tab2-1experimentalapparatusList
序号
仪器
备注
1
DF-1型集热式磁力搅拌器
天津市泰斯特仪器有限公司
2
D60-2F电动搅拌
杭州电机仪表有限公司
3
RE-52A旋转蒸发器
巩义市予华仪器有限责任公司
4
SHG-DCM1循环水式真空泵
巩义市予华仪器有限责任公司
5
DHG-9140A电热恒温鼓风干燥箱
上海-恒科科技有限公司
6
马头牌JYT-5架药物天平
上海医用激光仪器厂
表2-2实验试剂及材料一览表
Table2-2experimentalreagentsandmaterialslist
序号
试剂
备注
1
邻二<一氯甲基苯>
2
无水醋酸钠
广东-汕头西陇化工厂
3
乙酸乙酯
天津市恒兴化学试剂制造有限公司
4
氢氧化钠
长沙市分口塑料化工厂
5
三乙胺
天津市大茂化学试剂厂
6
氯苯
天津市科密欧化学试剂开发中心
7
硝酸
8
硫酸
湖南邵阳市方华化工有限公司试剂厂
9
盐酸
株洲石英化有公司
10
石油醚
长沙市分口塑料化工厂
11
甲苯
长沙市分口塑料化工厂
12
冰醋酸
长沙市分口塑料化工厂
13
去离子水
自制
第三章1,3一二氢异苯并呋喃的合成
3.1引言
1,3一二氢异苯并吠喃是重要的有机中间体,可以用来合成药物、香料等。
1,3-二氢异苯并吠喃可通过邻二甲苯二滨化物与KHO加热熔融反应来生成,该反应生成大量的树脂状副产物,收率很低,反应温度高。
也有报告[56l采用邻苯二甲醇在酸存在下经高温脱水生成1,3一二氢异苯并吠喃,该法收率仅为57%,且采用邻苯二甲醇为初始原料,成本较高。
3.21,3一二氢异苯并肤喃的合成
3.2.1合成方法
本实验采用氢氧化钠和邻二(一氯甲基)苯在相转移催化剂的作用下一步合成出1,3一二氢异苯并映喃,反应收率可达95%以上。
反应方程式如下:
3.2.2操作步骤
在装有搅拌器、温度计、冷凝管的500mL多口瓶中,加入邻二(一氯甲基)苯、氢氧化钠和四丁基氛化铵,加热至指定温度,保温搅拌反应指定时间。
降温静置,分离去水相,有机相用水洗涤,减压蒸馏,收集84一86℃/20mnlHg的馏分,得产品。
由于实验室条件所制该合成工艺路线所需要的条件无法达到而不能够进行合成1,3一二氢异苯并肤喃。
所以该路线没有进一步探讨和研究。
第四章邻苯二甲醇的合成
4.1引言
邻苯二甲醇的合成最初是J.N.Ray等通过还原醚得到的,尔后Meyer,Nobert等,用丁基锂和苄醇生成的锂盐与甲醛作用得到了高收率的邻苯二甲醇。
邻二(一氯甲基)苯在叔胺溶剂中先与有机酸盐生成脂,然后在醇溶液中与醇钠作用进而得到邻苯二甲醇。
BrownHerbertC等[50]通过还原剂H3BSMe:
将邻苯二甲酸酯还原,也得到了高产率的邻苯二甲醇[6]。
邻苯二甲醇在有机合成中的应用很广,在不同氧化剂作用下,可以合成邻羟甲基苯甲酸内酯、本实验用其来合成邻苯二甲醛。
除此外,它还参与了许多重要的化学反应。
4.2邻苯二甲醇的合成
国内邻苯二甲醇合成工艺是邻二(一氯甲基)苯在碱性水溶液中水解,伴有苯并吠喃、2-轻基苯甲醛、2-轻基苯甲酸等多种副产物的产生。
4.3合成原理
邻二(一氯甲基)苯与无水醋酸钠进行反应生成二乙酸邻苯二甲酯,反应容易进行,生成的二乙酸邻苯二甲酯溶于有机相,而副产物氯化钠则溶于水相,分离容易,收率较高。
接着将上述有机相与水在碱性条件下进行水解反应,本步反应收集水相,然后经过萃取、减压蒸馏可得总收率为96%的邻苯二甲醇。
合成邻苯二甲醇的化学方程式如下:
(第一个反应式是错误的)
4.4.4单因素试验设计
4.4.1反应物质量的配料比对反应收率的影响
固定邻二(一氯)甲基苯的量为40克(即0.23mol),反应的温度为100度,反应的时间为10个小时,催化剂的三乙胺的量为0.8克,30%的硫酸为2.6克,加入的溶剂的量为40克,邻二(一氯)甲基苯和无水醋酸钠的物质的量比分别为1:
2.0、1:
2.2、1:
2.4、1:
2.6的情况下探讨反应物质量的配料比对反应收率的影响。
1.操作步骤
在装有搅拌器、温度计、冷凝管的500mL多口瓶中,加入邻二(一氯甲基)苯40克(即0.23mol),无水醋酸钠{邻二(一氯)甲基苯和无水醋酸钠的物质的量比分别为1:
2.0、1:
2.2、1:
2.4、1:
2.6},和氯化苯40克,加热至指定温度,加入三乙胺0.8克(1.1ml)。
保温搅拌反应指定时间。
加入100g热水,搅拌10min后降温至85℃,加入2.6克30%(2.2ml)硫酸,搅拌,静置,分出有机相。
在装有搅拌器、温度计、冷凝管的500mL多口瓶中,加入上述有机相,19.4g氢氧化钠和170g蒸馏水。
加热搅拌至回流,保温2h。
降温至85℃,加入盐酸中
和(PH值为7),静置分出水相。
用等体积的乙酸乙醋萃取三次,减压蒸馏出乙酸乙酯,得邻苯二甲醇,冷却结晶的粗产品,利用石油醚重结晶,烘干的邻苯二甲醇。
2.试验结果
反应物质量的配料比对反应收率的影响的单因素的试验的结果见表4-1以及图4-2。
从图4-2中可以看出:
随着无水醋酸钠用量逐渐的增大,反应迅速,收率提高很快,当到达41.5克即邻二(一氯)甲基苯和无水醋酸钠的物质的量比分别为1:
2.2以后,随着硝酸用量逐渐的增大,收率变化趋式急剧下降
配料比
邻二(一氯甲基)苯g
无水醋酸钠g
氯化苯g
氢氧化钠g
三乙胺g
30%的硫酸g
理论产量g
实际产量g
收率%
1:
2.0
40
37.2
40
19.4
8
2.6
31.74
26.5
83.5
1:
2.2
40
41.5
40
19.4
8
2.6
31.74
29.5
92.9
1:
2.4
40
45.3
40
19.4
8
2.6
31.74
28.75
90.6
1:
2.6
40
49.1
40
19.4
8
2.6
31.74
27.8
87.6
表4-1反应物质量的配料比对反应收率的影响
Tab4-1responseofthequalityofingredientsthantheyieldofthereaction
图4-2反应物质量的配料比对反应收率的影响
Fig4-2responseofthequalityofingredientsthantheyieldofthereaction
4.4.2溶剂的量对反应收率的影响
固定邻二(一氯)甲基苯的量为40克(即0.23mol)反应的温度为100度反应的时间为10个小时,催化剂的三乙胺的量为0.8克,30%的硫酸为2.6克,邻二(一氯)甲基苯和无水醋酸钠的物质的量比为1:
2.2,加入的溶剂的量分别为20克、40克、60克、80克的情况下探讨溶剂的量对反应收率的影响。
1.操作步骤(同上步)
2.试验结果
溶剂的量对反应收率的影响的单因素试验结果对反应收率的影响的单因素的试验的结果见表4-3以及图4-4。
从图4-4中可以看出:
随着无水醋酸钠用量逐渐的增大,反
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