EP有机残留.docx

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EP有机残留

5.4.残留溶剂

控制活性物质，赋形剂和医药产品中溶剂残留量

国际协调会议对人类使用的脑出血药品注册方面的技术要求，已通过溶剂残留量的规定。

规定溶剂可留在活性物质，药用辅料及加工后的产品中的残留量。

这一标准，全文转载如下，不包括现有的销售的产品。

欧洲药典是一部所载各项标准对现有的活性物质，赋形剂和医药产品（不论它们是否是问题）都适用的一本专著药典。

本章节内容是对所有物质和产品可能残留的溶剂进行的检验。

适用的限定量应遵守下面的规定，在特定的专著中一般不提及检测溶剂残留量，因为溶剂生产可能从一个制造商转移到另一个。

这一章适用于经过专著统计的药品物质，（2034年前使用）。

主管机关应告知在生产过程中适用的溶剂。

符合欧洲药典的证书材料上面也应注明此信息。

如果只使用第三类溶剂，其残留溶剂可以用干燥失重方法检测，但是具体到某个品种的残留溶剂测试方法，这还要取决于产品本身的特性。

如果这三溶剂的使用量高于规定的限额0.5%，则必须对溶剂进行一个特定的测定。

当使用第1类溶剂残留或第2类溶剂残留量（或第3类溶剂残留量超过了0.5%），在可能的情况下，药典（2.4.24）中所描述的方法是适用的，否则必须进行适当的验证。

当定量测定溶剂残留时，必须考虑测量物质的含量，否则用干品进行测量。

杂质：

溶剂残留指南（CPMP/ICH/283/95）

1、导言

2、标准范围

3、总则

3.1通过风险评估进行溶剂残留的分类

3.2建立接触限值的方法

3.3第2类溶剂描述极限的选择

3.4分析方法

3.5残留溶剂的呈报水平

4.溶剂残留限量

4.1需避免的溶剂

4.2需限量的溶剂

4.3低毒性溶剂

4.4被发现没有足够毒物学资料的溶剂

专业词汇汇编

附录1、总则中包括的溶剂清单

附录2、附加的背景

2.1有机挥发性溶剂的环境管理

2.2药品的溶剂残留量

附录3、建立接触极限的方法

1、导言

这个标准的目标是提出保证病人安全的最大药品溶剂残留量，该标准建议溶剂的使用量应在毒性较低的水平，并且一些溶剂的残留量应在毒物学可接受的范围内。

药品的溶剂残留量是指在制造活性物质或辅料或生产医药产品过程中使用有机挥发性化学品，有机溶剂不能完全挥发的实际制造技术。

适当的选择溶剂，在合成活性物质时可以提高产量，或确定晶形，纯度和溶解性等参数。

因此，在合成过程中溶剂有时可能是一个关键参数。

本标准不涉及用溶剂作辅料和溶剂化物。

但是，在这些产品中应对溶剂的性质进行评价和合理化。

因为没有对治疗有益的残留溶剂，所有溶剂残留量为能够满足产品质量要求，应采用良好的制造做法，或其他基于质量的要求的方法。

 药用产品为保证其安全系数，不应该包含过高水平的残留溶剂。

一些溶剂已知会造成不可接受的毒性（第一类溶剂，表1）应在活性物质、赋形剂和医药产品生产中避免， 除非使用他们可极大提高风险效益。

为了保护病人免受潜在的不利影响，应限制一些毒性不太严重（第2类，表2）溶剂的使用。

理想的情况下，毒性较低的溶剂（3级，表3）应在切实可行的情况下使用。

这些溶剂的完整目录包括在本标准附录1内。

目录并非详尽无遗，有些非限制性溶剂后来加入的目录，变为限制性溶剂。

建议限制1、2类溶剂及新的安全数据不断改变的溶剂类。

在申请一个新的医药产品（其中含有一个新的溶剂）所支持的限制杂质的安全数据可根据本标准的内容或是标准中所描述的活性物质（Q3A新的活性物质中的杂质）或医药产品（Q3B，新的医药产品中的杂质），或所有指导方针。

2、标准范围

活性物质，赋形剂和医药产品的溶剂残留量都在本标准范围内，因此，当由于某种溶剂是生产或净化过程中已知存在的，应进行残留溶剂的测试。

只需测试生产制造或分离纯化某些活性物质、辅料或药用产品时所使用的或产生的溶剂。

虽然用于生产医药产品的制造商可能会选择通过累计药品原料中所用溶剂的残留量的方法来计算医药产品的溶剂残留水平，如果计算结果在一定程度等于或低于这一标准的建议，则不需要检测医药产品的溶剂残留。

如果计算水平高于建议量，应考虑检测以确定是否在生产过程中已减少到可接受的有机残留量的范围内。

如果在医药产品生产过程中使用有机溶剂，也应进行检验。

本标准并不适用于处于发展阶段进行临床研究的潜在的新的活性物质、辅料或医药产品，也不适用于现有的销售医药产品。

该标准适用于所有剂型和路线管理。

在某些情况下，更高水平的溶剂残留量若短期内（30天或更少）或外用也可以符合规定。

这些残留量应在个案的基础上合理。

见附录2有关残留溶剂的附加的背景。

3.总体原则

3.1通过风险评估进行溶剂残留的分类

国际化学品安全方案（IPCS）用术语“每日可耐受摄入量”（TDI），世界卫生组织（WHO）以及其他国家和国际卫生当局和机构使用“可接受的每日摄入量“（ADI）表示有毒化学物品的接触限值；新术语“每日允许接触量”（PDE）是指本标准规定的可接受的摄入量，以避免和ADI混淆。

在本药典中残留溶剂以通用名和结构的形式列在附录一中。

通过评估其对人类健康可能存在的危险，分为如下三种类别：

第1类溶剂：

需避免的溶剂

已知的人类致癌物质，被强烈怀疑的致癌物质和环境危害物质。

第2类溶剂：

需限量的溶剂

非遗传毒性动物致癌物或可能导致其他不可逆毒性，如神经毒性或致畸性。

或可能导致其他重大的可逆的毒性。

第3类溶剂：

具有低毒潜力溶剂

对人有低毒潜力的溶剂，没有对健康的明显必须的限制。

第3类溶剂的每日允许接触量（PDE）为每天50mg或更多。

3.2建立接触限值的方法

所采用的方法是在附录3中的每日允许接触溶剂残留量，被用来确定限制量的毒性数据摘要发表在Pharmeuropa，第9卷第1号，4月补编，1997年。

3.3第2类溶剂描述极限的选择

对第2类溶剂设定限定量时有两种选择

方法1：

浓度限定量（ppm）在表2以内的都可以使用。

用下面的方程

（1）进行计算。

每天产品的累积允许用量为10g。

（1）

在这里，PDE单位mg/day，dose单位为g/day。

这些限制量对所有物质、辅料或产品都适用。

因此这一方法可应用在每天服用量未知或固定。

如果一种剂型中所有的赋形剂和活性物质有效成分都符合方法1中的限定量，这些组分可以任何比例混合。

如果每天药品剂量不超过10克，则没有必要再进行计算。

若剂量大于10克的药品应使用方法2计算。

方法2：

医药产品的每个组份没有必要都符合方法1的限定量，方法2中的PDE（mg/day）可以使用药品已知的每日最高剂量，用上面的方程

（1）确定医药产品中的有机残留的浓度。

已证明溶剂残留已经减少实际最低量。

限定量应符合在制造过程中有关分析的精度，制造能力，合理的变化等的实际，应反映当代的生产标准。

方法2可用于某一组份的有机溶剂残留量过量的药品，但每天药品的溶剂量的总和应小于PDE.

举一适用方法1和方法2的例子，含有乙腈的医药产品中，准许每天接触乙腈量是4.1mg/d;因此，方法1中的限定量是410ppm。

每天药品的最大规定用量为5.0g，这种药品包括两种赋形剂，药品的组成和残留乙腈的计算最高含量在下列表格中

组份

规定量

乙腈量

允许接触量

有效成分

0.3g

800ppm

0.24mg

辅料1

0.9g

400ppm

0.36mg

辅料2

3.8g

800ppm

3.04mg

药品

5.0g

728ppm

3.64mg

辅料1符合方法1，但是有效成分及辅料2符合方法2，因而药品不符合方法1，而方法2的限定量为4.lmg/d，药品符合方法2，从而也符合该标准的规定。

另外一个以乙腈为有机残留的例子，药品的每天最高使用量是5.0g，该药包括两种赋形剂，药品的组成和乙腈的最高计算残留量在下面的表格中：

组份

规定量

乙腈量

允许接触量

有效成分

0.3g

800ppm

0.24mg

辅料1

0.9g

2000ppm

1.80mg

辅料2

3.8g

800ppm

3.04mg

药品

5.0g

1016ppm

5.08mg

在这个例子中既不符合方法1也不符合方法2，生产者需检测药品，以确定生产过程中减少了乙腈量。

如果乙腈的残留量没有减少到允许的限定值。

生产者应采取其他步骤减少药品中的乙腈量。

如果所有这些步骤都不降低残留溶剂量，在特殊情况下，制造商可以提供一个快速的方法减少溶剂的含量，以符合规定的残留量。

并提供一个风险效益分析，以支持允许产品含有较高的有机溶剂残留量。

3.4分析方法

溶剂残留量通常确定使用色谱技术，如气相色谱仪。

如果可行的话，药典中所描述的决定有机残留水平的任何相符的程序都可以应用。

否则，厂家将免费为特定的应用程序选择最适当的验证分析程序。

如果只有第3类溶剂，目前，可以使用一个非特定的方法，如干燥失重。

溶剂残留量的验证方法应符合脑出血指南“文字上的验证分析程序”和“延长出血文字的验证分析程序“。

3.5残留溶剂的呈报水平

医药产品制造商需要一定的赋形剂或活性物质的残留溶剂的信息，以满足本标准的规定。

以下陈述给出一个可接受的例子的资料，供应商提供辅料或活性物质给一家制药公司。

供应商可以选择以下情况：

1、只有第3类溶剂有可能出现。

干燥失重小于0.5%

2、只有第2类溶剂X、Y...有可能出现，且都在方法1的条件下

（在这里，供应商以X、Y…命名所代表的第2类溶剂）

3、只有第2类溶剂X和Y...，第3类溶剂可能存在。

第2类溶剂残留量低于方法1的限度，第3类溶剂残留低于0.5%

如果第1类溶剂有可能存在，应确定和量化它们。

“可能存在”是指溶剂用于制造的最后一步或者溶剂用于早期的制造步骤，而不能保证完全除去的。

如果第2类的溶剂残留量大于方法1的限度或3类的溶剂残留量大于0.5%，，它们应分别被确定和量化。

4.溶剂残留限量

4.1需避免的溶剂

第1类溶剂不应出现在制造活性物质，赋形剂，和药用产品中，因为它们具有不能接受的毒性及其对环境的有害影响。

但是，如果生产对身体有重大益处的医药产品必须使用该溶剂，除特殊情况，它们的水平应该限制在如表1所示。

1.1.1-三氯乙烷列于表1中，因为它对环境有巨大危害。

在安全数据的基础上，我们决定极限值为1500ppm。

表一.第一类残留溶剂

溶剂

极限浓度（ppm）

涉及

苯

2

致癌物质

四氯化碳

4

有毒、对环境有害的

1，2-二氯乙烷

5

有毒

1，1-二氯乙烷

8

有毒

1，1，1-三氯乙烷

1500

环境

4.2需限量的溶剂

第二类残留溶剂（表格二）应该在药品生产中受限，因为残留溶剂有固有的毒性。

PDE值接近0.1g/d，浓度值接近10ppm。

决定值与测定程序的分析精密度无关。

精密度应当作为程序确认的一部分来确定。

表二第二类残留溶剂

溶剂

PDE（mg/天）

浓度极限（ppm）

乙腈

4.1

410

氯苯

3.6

360

氯仿

0.6

60

环己烷

38.8

3380

1，2-二氯乙烷

18.7

1870

1，2-二甲氧基乙烷

1.0

100

N,N-二甲基乙酰胺

10.9

1090

N,N-二甲基甲酰胺

8.8

880

1，4-二氧杂环己烷

3.8

380

2-乙氧基乙醇

1.6

160

乙二醇

6.2

620

甲酰胺

2.2

220

己烷

2.9

290

甲醇

30.0

3000

2-甲氧基乙醇

0.5

50

甲基丁基酮

0.5

50

甲基环己烷

11.8

1180

二氯甲烷

6.0

600

N-甲基吡咯烷酮

5.3

530

硝基甲烷

0.5

50

吡啶

2.0

200

环丁砜

1.6

160

四氢呋喃

7.2

720

四氢化奈

1.0

100

甲苯

8.9

890

三氯乙烯

0.8

80

二甲苯*

21.7

2170

*通常含有60%间二甲苯，14%对二甲苯，9%邻二甲苯，和17%乙苯

4.3低毒性溶剂

第三类残留溶剂（表格三）可以认为对人体有比第一类和第二类残留溶剂更小的毒性及风险。

第三类包括在药物疗法中，在正常水平下已知不会对人体产生毒害作用的可接受的溶剂。

然而，对于第三类残留溶剂中的很多种类，我们都没有对其进行长期的毒性和致癌性的研究。

现有数据表明在明显和短期研究中它们有较小的毒性并在基因毒性研究中得到否定。

除非在单独专著中没有决定，第三类残留溶剂被限制在每天不超过50mg的范围内（在选择一下对应5000ppm或0.5%）。

如果在生产过程中有较好的制造能力和良好生产规范，较高残留量可能还是可以接受的

表三第三类残留溶剂

（在药品、辅料、药物制剂中受到GMP或其它质量要求的限制）

乙酸

庚烷

丙酮

乙酸异丁酯

苯甲醚

乙酸异丙酯

1-丁醇

乙酸甲酯

2-丁醇

3-甲基-1-丁醇

乙酸丁酯

甲乙酮

叔-丁基甲基醚

甲异丁酮

异丙基苯

2-甲基-1-丙醇

二甲基亚砜

戊烷

乙醇

1-戊醇

乙酸乙酯

1-丙醇

乙醚

2-丙醇

甲酸乙酯

乙酸丙酯

甲酸

4.4被发现没有足够毒物学资料的溶剂

表格四中列出的残留溶剂可能也会引起药品材料、辅料、药物产品制造商们的兴趣。

然而，没有充分以PDE为基础的毒物学数据。

关于这些残留溶剂的说明书将会发表在各自的单独专著中。

表四其它残留溶剂

（没有充分毒物学数据）

1，1-二乙氧基丙烷

甲异丁酮

1，1-二甲氧基甲烷

甲基四氢呋喃

2，2-二甲氧基丙烷

溶剂已烷

异辛烷

三氯乙酸

异丙醚

三氟乙酸

专业词语汇编：

遗传毒性致癌物：

致癌物产生癌症是由于基因或染色体的影响。

LOEL：

最低观测效应水平的缩写

最低观测效应水平：

实质是在一份研究或一组的研究中，接触人或动物导致生物性显著增加或造成严重程度的影响的最低剂量

修改因素：

通过对毒性的专业判断，应用于涉及人的数据安全的生物测定数据的一个因素

神经毒性：

对中枢神经系统造成不良物质影响的能力。

NOEL值：

没有观察到作用水平缩写

没有观察到作用水平：

接触人或动物没有显著增加生物频率或造成严重程度的影响的药物的最高剂量

PDE：

每日允许接触量的缩写

每天允许接触量（PDE）：

药品中每天服用的残留溶剂最大可接受量。

可逆毒性：

药品产生的不利影响在药品照射量作用结束后消失。

致癌可能性很大的物质：

有非流行病学致癌特征，但是在啮齿动物身上确定产生有基因毒性数据和有明显致癌特征的药品。

畸形性：

在妊娠过程中，使用的药品导致发育中的胎儿产生结构畸形

附录1标准中所列的溶剂清单

溶剂

别名

结构

分类

乙酸

醋酸

CH3COOH

第三类

丙酮

2-丙酮

CH3COCH3

第三类

乙腈

CH3CN

第二类

苯甲醚

茴香醚

第三类

苯

安息油

第一类

1-丁醇

丁-1-醇

CH3（CH2）3OH

第三类

2-丁醇

丁-2-醇

CH3CH2CH（OH）CH3

第三类

乙酸丁酯

醋酸丁酯

CH3CO（CH2）3CH3

第三类

叔丁基甲醚

2-甲氧基-2-甲基

（CH3）3COCH3

第三类

四氯化碳

四氯甲烷

CCl4

第一类

氯苯

第二类

氯仿

CHCl3

第二类

异丙基苯

异丙苯（1-甲基乙基）苯

第三类

环己烷

环己胺

1，2-二氯乙烷

二氯化乙烯

CH2ClCH2Cl

第一类

1，1-二氯乙烷

偏二氯乙烯

H2C=CCl2

第一类

二氯乙烯

二氯乙炔

ClHC=CHCl

第二类

二氯甲烷

亚甲基氯

CH2Cl2

1，2-乙二醇二甲醚

H3COCH2CH2OCH3

第二类

NN-二甲基乙酰胺

DMA

CH3CON（CH3）2

第二类

NN-二甲基甲酰胺

DMF

HCON（CH3）2

第二类

二甲基亚砜

DMSO

HCON（CH3）2

第三类

1,4-二氧六环

（1，4）二恶烷

第二类

乙醇

CH3CH2OH

第三类

二乙氧基乙醇

溶纤剂

CH3CH2OCH2CH2OH

乙酸乙酯

醋酸乙酯

CH3COOCH2CH3

第三类

乙二醇

1，2-乙二醇

HOCH2CH2OH

第二类

乙醚

二乙醚

CH3CH2OCH2CH3

第三类

甲酸乙酯

HCOOCH2CH3

第三类

甲酰胺

HCONH2

第二类

甲酸

HCONH2

第三类

庚烷

n-庚烷

CH3（CH2）4CH3

第三类

正己烷

n-正己烷

CH3（CH2）4CH3

第二类

乙酸异丁酯

醋酸异丁酯

CH3COOCH2CH（CH3）2

第三类

乙酸异丙酯

醋酸异丙酯

CH3COOCH（CH3）2

第三类

甲醇

CH3OH

二甲醚

CH3OCH2CH2OH

第二类

乙酸甲酯

醋酸甲酯

CH3COOCH3

第三类

异戊醇

3-甲基-1-丁醇

（CH3）2CHCH2CH2OH

第三类

甲丁酮

2-己酮

CH3（CH2）3COCH3

第二类

甲基环己烷

环己基甲烷

第二类

丁酮

2-丁酮MEK

CH3CH2COCH3

第三类

丙酮醛

MIBK

CH3COCH2CH（CH3）2

第三类

2-甲基-1-丙醇

异丁醇

（CH3）2CHCH2OH

第三类

N-甲基吡咯烷酮

第二类

硝基甲烷

CH3NO2

第二类

戊烷

n-戊烷

CH3（CH2）3CH3

第三类

正戊醇

戊乙醇

CH3（CH2）3CH2OH

第三类

丙醇

丙-1-醇

CH3CH2CH2OH

第三类

2-丙醇

丙-2-醇

（CH3）2CHOH

第三类

丙基乙酸

丙基醋酸

CH3COOCH2CH2CH3

第三类

吡啶

第二类

环丁砜

四亚甲基亚砜

第二类

四氢呋喃

氧杂环戊烷

第二类

四氢萘

1，2，3，4-四氢萘

第二类

甲苯

第二类

1，1，1-三氯乙烷

CH3CCl3

第一类

1，1，2-三氯乙烯

HClC=CCl2

第二类

二甲苯*

第二类

*通常含有60%间二甲苯，14%对二甲苯，9%邻二甲苯，和17%乙苯

附录2、附加的背景

A2.1有机挥发性溶剂的环境管理

在药品生产过程中，一些常用的残留溶剂在环境健康标准（EHC）专著和综合风险信息系统（IRIS）中被列为有毒化学物品，一些团体如国际计划化学品安全（IPCS），美国环境保护局（USEPA）和美国食品药物管理局（USFDA）的宗旨为确定可接受的接触的水平。

其目标是保护人类健康和维护环境的完整性，减少化学物品由于长期的环境接触而可能造成有害影响。

估计最高安全接触值的方法通常是基于长期的研究，当无法进行长期研究时，短期研究数据可修改后使用，如使用更高安全的因素。

所述的方法，主要涉及长期或终身接触周围环境（如空气，食物，饮用水水和其他媒介）中的母体。

A2.2药品的溶剂残留量

本标准中的接触限值是根据EHC及IRIS专著中描述的的方法和毒性数据制定的，然而，下列特定情况下，用于合成和生产医药产品的残留溶剂，应考虑到规定接触限值。

1）病人（不是一般群体）使用药品治疗疾病，或为预防传染病以防止感染。

2）假设大多数药品不需要长期生病的病人接触，但可适当作为假设，以减少对人类健康造成的风险

3）在药品生产中，残留溶剂会成为不可避免的使用成分，通常还会成为医药产品其中的一部分。

4）除非特殊情况，残留溶剂不能超过建议量

5）用于确定溶剂残留量的可接受的水平的毒理学研究资料应当是利用适当的协议备案的，如通过OECD和美国FDA红皮书备案。

附录3、建立接触极限的方法

Gaylor-Kodell风险评估法（Gaylor，D.W.和Kodell，R.L.对有毒物质的小剂量评估的线性插值算法Jomal,4：

305，1980）适合于第一类致癌溶剂的检测。

只有存在确定的致癌数据，才可用外推法数学模型设置接触限值。

对于没有观察到作用的水平（NOEL值），第1类溶剂的接触限值可使用一个大的安全系数（即10000到100000）。

应以美国最先进的分析技术检测和量化这些溶剂。

根据药品的接触限值的确定规程，本标准中第二类溶剂的可接受的接触水平是通过计算PDE值确定的（药典论坛，11至12月1989年）。

该方法是通过IPCS评估化学药品对人类健康的危害（环境健康标准170，WHO，1994年）。

这些方法和USEPA（IRIS）、USFDA（红皮书）及其他的一些方法类似。

为使人们更好地了解PDE值的起源，在这里给出一个该方法的概述，可使用本标准第4节的PDE值列表，没有必要进行这些计算。

PDE是由观察到的作用水平（NOEL值）或最低观测效应水平（LOEL）得到的，最相关的动物实验如下：

WeightAdjustment：

校正重量

PDE值最好是通过NOEL值导出，如果无法得到NOEL值，也可以用LOEL值代替。

这里建议，和人类数据有关的修正因子是和环境健康标准（环境健康标准170个，WHO，日内瓦，1994年）使用的“不确定性因素”是相同的。

不考虑给药途径，所有的计算都假设有100%的系统风险。

修正因子如下：

F1：

解释不同物种之间外推的原因

F1=2从狗外推到人类

F1=2.5从兔子外推到人类

F1=3从猴子外推到人类

F1=5从大鼠外推到人类

F1=10从其动物外推到人类

F1=12从小鼠外推到人类

F1将动物和人类的表面积/身体重量的比作为考虑因素

表面面积（s）的计算公式为：

其中，m为体重，常量k已定为10，公式中用到的动物的体重列在如下表A3.1

大鼠体重

425g

妊娠大鼠体重

330g

小鼠体重

28g

妊娠小鼠体重

30g

豚鼠体重

500g

恒河猴体重

2.5kg

家兔体重（妊娠或非妊娠）

4kg

小猎犬体重

11.5kg

大鼠的呼吸量

290L/day

小鼠的呼吸量

43L/day

兔的呼吸量

1440L/day

豚鼠的呼吸量

430L/day

人类的呼吸量

28800L/day

狗类的呼吸量

9000L/day

猴的呼吸量

1150L/day

小鼠的水消耗量

5mL/day

大鼠的水消耗量

30mL/day

大鼠的食品消耗量

30g/day

F2=10，个体间的变化的常量因子，对所有溶剂都适用，在本标准中也一直为10。

F3=短期接触毒性研究的变化因子

F3=1对动物的研究至少要持续生命的一半时间（啮齿动物或兔子为1年;猫，狗和猴子为7年）

F3=1在生殖研究中，整个器官生长过程均包括在内。

F3=2研究时间啮齿动物为6个月，或研究非啮齿动物3.5年。

F3=5研究时间啮齿动物为3个月，或研究非啮齿动物2年.

F3=10研究时间较短

在所有情况下，变化因子可用于大于规定时间的研究。

例如，F3因子为2时，可用于研究9个月的啮齿动物。

F4=适用于较严重的毒性研究，例如非遗传毒