完整版水杨醛水杨酰腙的合成及其抑菌性能毕业设计.docx

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本科毕业论文

BACHELORDISSERTATION

水杨醛水杨酰腙的合成及其抑菌性能

SYNTHESISANDANTIBACTERIALPROPERTYOFSALICYLALDEHYDESALICYLHYDRAZONE

郑重声明

本人的毕业论文（设计）是在老师的指导下独立撰写并完成的。

毕业论文（设计）没有剽窃、抄袭、造假等违反学术道德、学术规范和侵权行为，本人愿意承担由此产生的各种后果，直至法律责任；并可通过网络受公众的查询，特此郑重声明！

毕业论文作者（签名）：

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目录

摘要1

ABSTRACT2

1前言3

1.1水杨醛及其衍生物的概述3

1.2酰腙的概述4

1.3选题的目的与意义5

2材料与方法6

2.1实验材料6

2.1.1主要试剂与药品6

2.1.2主要仪器6

2.2实验方法7

2.2.1水杨醛水杨酰腙制备原理7

2.2.2水杨酰肼的合成7

2.2.3水杨醛水杨酰腙的合成7

3结果与分析8

3.1合成水杨醛水杨酰腙的最佳条件探索8

3.1.1反应温度对水杨醛水杨酰腙产率的影响8

3.1.2回流时间对水杨醛水杨酰腙产率的影响8

3.1.3反应物的配比对水杨醛水杨酰腙产率的影响9

3.2反应产物的表征9

3.2.1产物熔点的测定9

3.2.2产物红外波谱的测定10

3.2.3产物紫外波谱的测定12

3.3抑菌活性的测定13

3.3.1固体培养基的制备与灭菌13

3.3.2菌悬液的制备与接种13

3.3.3抗菌药物溶液的配制13

3.3.4滤纸片抑菌圈法实验步骤13

3.4抑菌性效果及分析14

4结论14

参考文献16

致谢19

摘要

水杨醛是一种香料，也是用途极广的有机合成中间体。

水杨酰肼是合成医药、农药的中间体，具有抗霉菌、抗肿瘤、抗结核作用。

本文以水杨酸甲酯与水合肼等为原料，制备了水杨酰肼，然后通过水杨酰肼与水杨醛的缩合反应，合成了水杨醛水杨酰腙。

测定了产物的熔点，并用红外光谱和紫外光谱对产物水杨醛水杨酰腙的结构进行了表征。

研究了反应温度、加热回流时间和反应物投料比对产率的影响，测定了产物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单孢杆菌的抑菌活性。

结果表明在温度为80℃，加热回流时间为2h和原料摩尔比为1:

1.2的条件下产率可高达91.5%。

产物浓度在0.5mg/mL时，对铜绿假单孢杆菌，大肠杆菌有抑菌活性，其中对铜绿假单孢杆菌抑菌活性最好，抑菌圈的平均直径为11.0mm。

但对金黄色葡萄球菌没有明显抑菌活性。

关键词：

水杨醛；水杨酰肼；水杨醛水杨酰腙；合成；波谱；抑菌活性

ABSTRACT

Salicylicaldehydeisakindofspicesanditisanusefulintermediateinorganicsynthesis.Salicylhydrazideisusedasintermediateinmedicineandpesticidesynthesis.Salicylhydrazidehasanti-fungal,anti-tumorandanti-tuberculosiseffect.Inthisarticle,methylsalicylateandhydrazinehydratewereusedasrawmaterialstoprepareforsalicylhydrazide,andsalicylaldehydesalicylhydrazonewassynthesizedthroughthecondensationreactionbetweensalicylhydrazideandsalicylaldehyde.ThestructuresofsalicylaldehydesalicylhydrazoneweredeterminedbythemeltingpointandcharacterizedbyIRspectraandUVspectra.Theinfluenceofreactiontemperature,refluxedtimeandreactantfeedratioontheyieldwerestudied.Antibacterialactivitytoe.coli,staphylococcusaureus,andp.aeruginosaweredetermined.Anditwasshowedthatundertheconditionsofthetemperatureof80℃,refluxedtimefor2handthemolarratioof1:

1.2,theyieldcanbeashighas91.5%.Whentheconcentrationof0.5mg/mL,theproducthasantibacterialactivityagainstp.aeruginosaande.coli.Theantibacterialactivityagainste.coliisbestandtheaveragediameterofthebacteriostaticringis11.0mm.Butithasnoobviousantibacterialactivityagainststaphylococcusaureus.

Keywords:

salicylaldehyde;salicylhydrazide;salicylaldehydesalicylhydrazone;synthesize;spectrum;antibacterialactivity

1前言

1.1水杨醛及其衍生物的概述

水杨醛是芳香醛类化合物的一种。

芳香醛广泛分布在自然界，在有机合成中是一种极为重要的原料和有机合成中间体[1]，也是动植物代谢过程中十分重要的中间体，由于其在国内外应用非常广泛，长期以来倍受有机工作者的关注，对其的合成方法也一直处于探索研究中。

人们力求寻找一种最佳的合成方案，以使越来越多的产品逐渐地被推向工业化，因此芳香醛在农药、医药、石油化工、染料等方面都起着举足重轻的作用，具有广泛的市场前景。

研究合成芳香醛的方法[2]很多，Sommelet反应作为一种重要的方法而被研究和应用。

Sommelet反应是制备芳香醛的一种重要而有效的方法，因其原料廉价，操作简单而倍受有机工作者的关注。

长期以来，一直处于探索研究中。

传统的Sommelet反应是以卤化苄及其衍生物为原料，与六亚甲基四胺反应生成季铵盐，该季铵盐在水解的时候，是否生成醛取决于溶液的pH值，仅当pH值在3～6的条件下水解才能得到相应的芳香醛。

水杨醛（SAL），又名邻羟基苯甲醛，常温下为油状液体,有苦杏仁味,可用于制造香豆素和配制紫罗兰酮等香料，还可以用于医药、农药、染料、鳌合剂等精细化工领域中[3]。

水杨醛是一种广泛应用于医药、农药和香料工业，是一种用途广泛的精细化工中间体，应用于农药、医药、和香料的生产，它作为反应中间体发挥着重大的作用。

其工业生产是用Reimer–Tiemann反应（R–T反应）制得的[4]，R–T反应以苯酚为原料，先与氢氧化钠溶液生成酚钠盐，然后再加入氯仿，使苯环甲酰化，其主要产物是SAL[5]。

低浓度的水杨醛除具有一定的香味外，还具有很强的、足以降低细菌活性的能力，常作为防腐剂用于香精和香料中。

水杨醛可用于制备香豆素和配制紫罗兰酮等香料，香豆素应用广泛，在合成香料家族中占有重要位置，是主要的豆香香料之一。

水杨醛可用于制备抗菌药和抗咳喘药，以水杨醛为原料合成的卤代水杨醛具有很好的抑菌作用，对大肠杆菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌等均具有很好的抑菌作用[6]。

抗咳喘药喘咳宁也是以水杨醛为起始原料的，在医药上还可以用水杨醛来制备拟肾上腺素。

水杨醛广泛应用于农药的合成，以水杨醛、精胺为原料合成的水杨醛缩精胺席夫碱及其铜、锌、镍配合物具有较好的消灭红蜘蛛的生物活性[7]。

以水杨醛为起始原料合成的嘧啶氧苄胺类化合物作为新型SAL抑制剂类除草剂，具有广谱、高效、低毒、低残留、高选择性和与环境良好的兼容性等特点[8]。

水杨醛与硝酸反应制得的3–硝基水杨醛、5–硝基水杨醛、3,5–二硝基水杨醛等硝基水杨醛类都是染料的中间体，水杨醛也可用于制备芳基偶氮染料[9]。

水杨醛或其衍生物还可与多种金属形成鳌合剂，可以用于贵金属的回收、工业废水处理等。

因此，水杨醛的生产具有很好的经济效益和社会效益。

水杨醛类化合物亦是用途极广泛的有机合成中间体，在精细有机化工领域占据重要的地位[10-11]，因其具有一定的生理活性而被广泛应用于医药、农药、电镀、香料、石油化工、液晶和高分子材料等领域[12]。

因水杨醛类化合物中的酚羟基和醛基处于邻位，这使得3号位和5号位易发生取代反应。

可在一定条件下以卤化剂与其作用制备具有很好抑菌作用的卤代水杨醛，其对枯草杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等均具有很好的抑制作用。

由于卤代水杨醛中的卤原子具有较高的反应活性，能够发生各种各样的取代反应，因此卤代水杨醛的合成越来越受到广大工作者的关注。

水杨醛及其衍生物是重要的有机合成中间体，它们是酬噪琳螺苯并毗喃类有机感光剂的原料，硝基水杨醛是染料中间体,卤代水杨醛是杀虫剂和防腐剂，甲氧基水杨醛具有重要的生理作用,并可作为增香剂等。

由水杨醛及其衍生物与胺类化合物反应所生成的希夫碱在医药合成[13]，分析化学[14]，光致变色领域[15]，有着重要的作用，还可应用于光信息存储、防护与装饰、防伪和鉴伪及光控磁性变色等功能材料[16]。

水杨醛类希夫碱是水杨醛的衍生物，故还有抑菌抗病毒活性等特点[17]。

因此现在合成和研究水杨醛类衍生物是一大热点。

1.2酰腙的概述

含CONHN=CH基团的酰腙是一类重要的有机化合物，具有优良的生物活性和强的配位能力，一直是学者们的研究热点[18-21]，在农药、医药及分析等方面的应用受到了广泛的关注。

1864年H.Schiff首次使用氨基化合物与羰基化合物进行脱水缩合反应得到一类如图1-1所示的新型的化合物，在此之后，人们将含有C=N基团的这一类型的化合物称之为希夫（Schiff）碱。

图1-1Schiff碱结构通式图1-2酰腙结构通式

Fig.1-1StructuralformulaofSchiffbaseFig.1-2Structuralformulaofhydrazone

酰腙类化合物是由酰肼类化合物与相应的醛或酮进行缩合得到的产物，它们的的结构通式如图1-2所示，含有羰基、亚氨基、次氨基等基团，所以酰腙类化合物也是希夫碱化合物的一种。

由于次氨基上的孤对电子与羰基及亚氨基可以形成p~π共轭，所以酰腙类化合物与其它Schiff碱相比，性质更为稳定，不易发生水解。

Schiff碱类化合物在其被发现后的近70年里，并没有引起科学研究者们太多的兴趣，直到1931年P.Pfeiffer等人合成了大量的水杨醛及其衍生物、吡咯醛、邻氨基苯甲醛类希夫碱化合物，并对它们的金属配合物做了系统大量的研究工作，有关Schiff碱类化合物的研究才得到许多化学工作者们的关注。

酰肼类化合物在接近生物体内环境的条件下，有着较高的活性，可以和生物体内许多微量元素进行反应，起到抗肿瘤、抗结核的作用，在生命科学领域是一大研究亮点。

由于酰肼结构中—NH2基团的存在，这类化合物对生物体有一定的毒害作用。

酰腙类化合物是酰肼类化合物改性后得到的一类Schiff碱化合物，与原料酰肼相比，酰腙类化合物具有更好的生物活性，对生物具有更低的毒性。

近年来，国内外许多研究人员对酰腙类化合物进行了深入细致的研究，研究者们发现，该类化合物在生物及药物活性、催化材料与分析试剂有着广泛的应用前景，某些酰腙类化合物甚至还具有抗癌的作用。

自20世纪60年代年代以来，顺铂类抗癌药物的出现和临床应用，使得无机药物的研究有了新的发展，从配位化合物中选择出活性较强的药物成为了一个新的热点。

酰腙类化合物本身就具有很强的生物活性，且结构稳定，有很强的配位能力和多样的配位方式，所以有很多研究者选择酰腙类化合物作为配体，与稀土金属、过渡金属合成配合物，研究他们的生物活性，希望能够找到具有更好的抗菌、抗肿瘤的金属基药物。

在对酰腙类化合物的性质研究中，其生物活性是人们研究最多的一个方向。

由于其独特的结构，使得酰腙类化合物具有低毒、抗菌抑菌及抗肿瘤等方面的生物活性，在医药、农药等领域有着很大的应用前景，在这些方面有很多的文献[22-23]报道。

1.3选题的目的与意义

由于次氨基上的孤对电子与羰基及亚氨基可以形成p~π共轭，所以酰腙类化合物与其它Schiff碱相比，性质更为稳定，不易发生水解。

酰肼结构中-NH2基团的存在，这类化合物对生物体有一定的毒害作用。

酰腙类化合物是酰肼类化合物改性后得到的一类Schiff碱化合物，与原料酰肼相比，酰腙类化合物具有更好的生物活性，对生物具有更低的毒性。

综上所述，酰腙是一类重要的化合物。

近期的研究发现，在大量具有生物活性的酰腙类化合物中，芳酰腙的代谢产物均系低毒或无毒。

由于这类化合物具有新颖的结构和特殊的性能，是一个良好的配体，因此合成具有不同结构的含芳香基团的酰腙，以期得到新的具有特殊性能的化合物是近年来有机合成化学研究的一个重要的运用。

水杨醛类酰腙化合物通常含有三个以上配位原子，更易与过渡金属离子配位，水杨醛类酰腙中含有的C=N双键与芳香基团形成共轭体系，结构稳定并赋予其更好的生物活性，例如，抗菌、抗癌、抗氧化性及抑制脲酶的活性等。

因此含有水杨醛类酰腙一般具有配位性和抑菌活性。

本文拟以水杨酸甲酯、水合肼为原料，经过反应，制备中间体水杨酰肼，然后在适当条件下，通过中间体与水杨醛的缩合反应，合成水杨醛水杨酰腙，测定产物了水杨醛水杨酰腙希夫碱的熔点，并用红外光谱，紫外光谱对其结构进行了表征，初步了探讨不同条件对该反应产率的影响，并用滤纸片抑菌圈法测试了产物的抑菌活性。

本文设计的指导思想为以水杨酸甲酯和水合肼为原料经过回流发生亲核取代反应，得到中间产物水杨酰肼；然后以中间产物水杨酰肼和水杨醛为反应物合成目标化合物水杨醛水杨酰腙，并根据已有文献记载的相似化合物的合成过程及合成条件摸索出目标产物的合理合成方案及最佳合成路线（即最佳的反应温度、回流时间及原料配比等）。

2材料与方法

2.1实验材料

2.1.1主要试剂与药品

水杨酸甲酯（AR）（国药集团化学试剂有限公司）；无水乙醇（AR）（天津市化学试剂三厂）；水杨醛（AR）（国药集团化学试剂有限公司）；水合肼（上海山浦化工有限公司，80%）；牛肉膏；蛋白胨；氯化钠；酵母膏；水解乳蛋白；琼脂；氢氧化钠；盐酸；无菌水。

2.1.2主要仪器

电子天平（EL104）（梅特勒–托利多仪器（上海）有限公司）；傅立叶转换红外光谱仪（美国Perkin-Elmer公司spectrumBXFT-IR，KBr压片）；UV-3208紫外可见分光光度计（尤尼科（上海）仪器有限公司）；显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司X–6）；电热恒温鼓风干燥箱（武汉市方正实验仪器设备有限公司）；DF–101S型智能集热式恒温加热磁力搅拌器（上海科兴仪器有限公司）；游标卡尺；移液枪；高温蒸汽灭菌锅YXO–LS–50S11（上海博讯实业有限公司医疗）；超净工作台BHC–1300ⅡA/B3（苏州净化设备有限公司）；生化培养箱（上海博讯实业有限公司医疗）；通风橱（北京森雷博瑞实验设备有限公司）。

2.2实验方法

2.2.1水杨醛水杨酰腙制备原理

水杨醛水杨酰腙制备主要依据文献[24-27]，并在方法上有所改进，使产率得到提高。

其合成路线如下：

2.2.2水杨酰肼的合成

将水杨酸甲酯和水合肼按1.2:

1物质的量之比溶入无水乙醇中（也可往乙酸乙酯中滴加水合肼），80℃加热回流1.5h，蒸出大部分乙醇，冷却，搅拌，有白色沉淀生成，抽滤，用无水乙醇重结晶得白色针状晶体，抽滤，烘干，即得水杨酰肼纯品。

产率92.8%，测得熔点146—147℃，与文献值[28]（147—150℃）相符。

2.2.3水杨醛水杨酰腙的合成

将一定量的水杨酰肼和适当量无水乙醇加入100mL烧瓶中，设置特定反应温度，在水浴中回流搅拌，使水杨酰肼全部溶解，加入一定比例量的水杨醛，立即有淡黄色沉淀生成，反应特定时间后，冷却，抽滤，得水杨醛水杨酰腙粗品。

改用无水乙醇重结晶，得淡黄色晶体。

用乙醇洗涤，烘干，放入真空干燥器中至恒重，即得纯品，产率79.2%—91.5%，熔点275℃，与文献[29]一致。

3结果与分析

3.1合成水杨醛水杨酰腙的最佳条件探索

由于水杨醛水杨酰腙的合成工艺条件对产率的影响较大，对第二步合成过程的相关因素进行了探讨。

参考文献[27]中出现了溶剂DMF，而本文出现的是无水乙醇，并对反应温度，反应时间进行了探讨，以及反应物水杨酰肼及水杨醛的用量进行了探究。

3.1.1反应温度对水杨醛水杨酰腙产率的影响

表1反应温度对酰腙产率的影响

Tab.1Theinfluenceofreactiontemperatureontheyieldoftheacylhydrazone

实验序号水杨酰肼/mol水杨醛/mol加热回流时间/h反应温度/℃产率/%

TestNo.SalicylichydrazideSalicylaldehydeHeatingrefluxtimeReactiontemperatureYield

10.0200.02427082.8

20.0200.02427587.5

30.0200.02428091.5

40.0200.02428584.2

由表1可知水杨酰肼和水杨醛的缩合反应，控制回流时间为2h，反应原料比为1[水杨酰肼3.00g（0.02mol）]:

1.2[水杨醛2.52mL（0.024mol）]，溶剂为无水乙醇，研究在不同的反应温度对缩合反应的影响时发现，随着反应温度的升高，产率逐渐升高；当达到一定温度后，继续升温产率开始下降，可能是因为溶剂挥发变少不利于反应的进行。

当反应温度为80℃时，反应的产率为91.5%，产率达最高。

故最佳反应温度为80℃。

3.1.2回流时间对水杨醛水杨酰腙产率的影响

由表2可知，控制水浴温度为80℃，反应原料比为1:

1.2，溶剂为无水乙醇，在研究水杨酰肼与水杨醛的反应中，不同的加热回流时间对缩合反应的影响时发现：

随着水杨酰肼与水杨醛反应时间的变化，反应产率也随着变化，当反应加热回流时间为2h时，反应的产率最高可达91.5%。

随着时间的延长，反应产率随之变低，可能是因为反应中随着加热回流时间的变长部分产物完全被溶解在无水乙醇中，而在结晶时候在相同的结晶时间里不能完全结晶出来，造成了部分产物的损失。

故最佳反应时间为2h。

表2回流时间对酰腙产率的影响

Tab.2Theinfluenceofrefluxedtimeontheyieldoftheacylhydrazone

实验序号加热回流时间/h水杨酰肼/mol水杨醛/mol无水乙醇/mL产率/%

TestNo.HeatingrefluxtimeSalicylichydrazideSalicylaldehydeAbsoluteethanolYield

11.50.0200.0242087.1

22.00.0200.0242091.5

32.50.0200.0242088.3

43.00.0200.0242082.6

3.1.3反应物的配比对水杨醛水杨酰腙产率的影响

由表3可知，控制反应温度为80℃，反应回流时间为2h，溶剂为无水乙醇，在研究水杨酰肼与水杨醛的反应中，不同摩尔比对缩合反应的影响时发现：

随着水杨酰肼与水杨醛摩尔比例的减小，反应产率先增加后减少，反应原料比为1[水杨酰肼3.00g（0.02mol）]:

1.2[水杨醛2.52mL（0.024mol）]，反应的产率最高可达91.5%。

理论上为了便于提纯最终产物，应使水杨醛足量，但使用过多的水杨醛也会造成浪费并产生负面影响（造成板结）。

经过实验分析与总结最佳摩尔比为1:

1.2。

表3原料摩尔比对酰腙产率的影响

Tab.3Theinfluenceofmolarratioontheyieldoftheacylhydrazone

实验序号摩尔比水杨酰肼/mol水杨醛/mol无水乙醇/mL产率/%

TestNo.MolarratioSalicylichydrazidSalicylaldehydeAbsoluteethanolYield

11:

1.00.0200.0202087.5

21:

1.20.0200.0242091.5

31:

1.40.0200.0282084.8

41:

1.60.0200.0322079.2

3.2反应产物的表征

3.2.1产物熔点的测定

275℃，本实验合成的水杨酰肼测得值为275℃，与文献值一致，可以确定合成物为以确定反应生成了新的物质，可以进一步通过产物的红外波谱及紫外波谱进行验证。

3.2.2产物红外波谱的测定

图1是水杨酰肼的红外光谱图，由图并查文献[30-34]可知，在3317cm–1处的吸收峰为水杨酰肼中—OH的伸缩振动峰，在3265cm-1处的吸收峰为N—H伸缩振动的特征吸收峰，从而说明有N—H存在。

而1586cm-1，1543cm-1，1473cm-1，1429cm-1为苯环骨架伸缩振动吸收峰；1638cm-1处的吸收峰分别为水杨酰肼中C═O伸缩振动的特征吸收峰；751cm-1处的特征峰说明是邻二取代，通过这些可以得出该产物为所需的中间体水杨酰肼。

图1水杨酰肼的红外光谱

Fig.1TheIRspectraofsalicylichydrazide

图2是水杨醛水杨酰腙的红外光谱图，由红外光谱图可知，产物在3185cm-1有吸收峰为水杨醛水杨酰腙中—OH的伸缩振动峰,从而说明有—OH存在；在3054cm-1处出现两个峰，为N—H的伸缩振动吸收峰，从而说明有N—H存在；在1555cm-1处出现一个峰，为C═N的伸缩振动吸收峰，由于两个苯环的共轭作用，C═N的正常吸收峰向低波数发生了移动，说明产物是酰腙；其中1483cm-1，1443cm-1，1383cm-1，1302cm-1是苯环骨架C═C伸缩振动吸收峰；1606cm-1处的吸收峰为C═O伸缩振动的特征吸收峰；755cm-1处的特征峰说明是邻二取代，综上所述和查阅文献[30-34]，可以证明合成的物质为水杨醛水杨酰腙。

图2水杨醛水杨酰腙的红外光谱图

Fig.2TheIRspectraofsalicylaldehydesalicylhydrazone

3.2.3产物紫外波谱的测定

图3水杨醛，水杨酰肼，水杨醛水杨酰腙的紫外光