制药用水及制药用蒸汽指南最新.docx
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制药用水及制药用蒸汽指南最新
GMP制药用水及制药用蒸汽
技术指南
(讨论稿)
2009-10-29
GMP工程技术中心发布
一、引言
二、适用范围
三、水的质量标准
(一)饮用水
(二)纯化水
(三)注射用水
(四)其他级别的水
四、不同级别的水在药品生产中的应用
五、制水系统的设计
(一)总体设计要求
(二)纯化水系统
(三)纯蒸汽发生器及蒸馏水机
六、储罐和环路的设计
(一)总体设计要求
(二)典型的纯化水储存及分配环路模式
(三)典型的注射用水储存及分配环路模式
(四)储罐
(五)呼吸滤器
(六)管道
(七)循环泵
(八)热交换器
(九)使用点
(十)过程检测与控制
七、制药用水材料及安装工艺要求
(一)接触材料
(二)保温
(三)清洁与钝化
(四)其他
八、工艺用水管理
九、水系统运行与验证
(一)试运行
(二)系统确认文件
(三)系统确认及其取样程序
(四)验收标准与确认报告
十、水系统的日常监控
(一)水系统的日常监测
(二)特定工艺用水系统
(三)纯化水与注射用水
(四)制药用水常见问题
十一、制药用水系统的消毒和灭菌
(一)部分细菌和真菌在不同温度条件下的生长情况
(二)常见细菌的致死时间
(三)制药用水中热源的去除
(四)紫外线杀菌在水处理中的应用
(五)臭氧灭菌在水处理中的应用
十二、水系统日常运行及维护保养
十三、实验室用水
十四、取样
(一)取样规程
(二)纯化水和WFI监控点阀门的选用
(三)取样和检测
十五、制药用蒸汽
(一)引言
(二)蒸汽的制备和分配
(三)蒸汽质量属性及其检测
(四)纯蒸汽系统的性能确认
(五)纯蒸汽系统的常规监测与再确认
十六、术语
十七、参考文献
一、引言
水是药物生产中用量最大、使用最广的一种原料,用于生产过程及药物制剂的制备。
不同要求的药品,决定了对水的不同质量的需求。
Wateristhemostwidelyusedsubstances,rawmaterial,oringredientintheproduction,processing,andformulationofcompendialarticles.(USPGeneralInformationsection1231)
在水的处理、储存和分配的过程中,水的质量(包括微生物学和化学质量)控制是人们关注的焦点。
微生物可能在水处理单元、储存分配环节繁殖,对水系统而言,采取消毒和各种防止微生物繁殖的其他措施,避免微生物污染至关重要。
二、适用范围
本指南借鉴了欧盟体系中对制药用水系统及蒸汽系统的行业规范及指南,并参考了国际制药协会、WTO及美国药典对制药用水和蒸汽系统的要求编写,可以帮助读者了解国际现代制药用水及蒸汽系统的要求,加快与国际接轨的步伐,保证上市药品的质量。
三、水的质量标准
(一)饮用水
饮用水(Potable-Water):
通常为自来水公司供应的自来水或深井水,又称原水。
饮用水的质量,在WTO的饮用水指南、ISO标准,各国和各地区标准中都有规定,其质量必须符合国家标准GB5749-2006《中华人民共和国标准生活饮用水卫生标准》的相关规定。
表1 水质常规指标及限值
指 标
限 值
1、微生物指标①
总大肠菌群(MPN/100mL或CFU/100mL)
不得检出
耐热大肠菌群(MPN/100mL或CFU/100mL)
不得检出
大肠埃希氏菌(MPN/100mL或CFU/100mL)
不得检出
菌落总数(CFU/mL)
100
2、毒理指标
砷(mg/L)
0.01
镉(mg/L)
0.005
铬(六价,mg/L)
0.05
铅(mg/L)
0.01
汞(mg/L)
0.001
硒(mg/L)
0.01
氰化物(mg/L)
0.05
氟化物(mg/L)
1.0
硝酸盐(以N计,mg/L)
10(地下水源限制时为20)
三氯甲烷(mg/L)
0.06
四氯化碳(mg/L)
0.002
溴酸盐(使用臭氧时,mg/L)
0.01
甲醛(使用臭氧时,mg/L)
0.9
亚氯酸盐(使用二氧化氯消毒时,mg/L)
0.7
氯酸盐(使用复合二氧化氯消毒时,mg/L)
0.7
3、感官性状和一般化学指标
色度(铂钴色度单位)
15
浑浊度(NTU-散射浊度单位)
1水源与净水技术条件限制时为3
臭和味
无异臭、异味
肉眼可见物
无
pH(pH单位)
不小于6.5且不大于8.5
铝(mg/L)
0.2
铁(mg/L)
0.3
锰(mg/L)
0.1
铜(mg/L)
1.0
锌(mg/L)
1.0
氯化物(mg/L)
250
硫酸盐(mg/L)
250
溶解性总固体(mg/L)
1000
总硬度(以CaCO3计,mg/L)
450
耗氧量(CODMn法,以O2计,mg/L)
3
水源限制,原水耗氧量>6mg/L时为5
挥发酚类(以苯酚计,mg/L)
0.002
阴离子合成洗涤剂(mg/L)
0.3
4、放射性指标②
指导值
总α放射性(Bq/L)
0.5
总β放射性(Bq/L)
1
① MPN表示最可能数;CFU表示菌落形成单位。
当水样检出总大肠菌群时,应进一步检验大肠埃希氏菌或耐热大肠菌群;水样未检出总大肠菌群,不必检验大肠埃希氏菌或耐热大肠菌群。
② 放射性指标超过指导值,应进行核素分析和评价,判定能否饮用。
表2 饮用水中消毒剂常规指标及要求
消毒剂名称
与水接触时间
出厂水
中限值
出厂水
中余量
管网末梢水中余量
氯气及游离氯制剂(游离,mg/L)
至少30min
4
≥0.3
≥0.05
一氯胺(总氯,mg/L)
至少120min
3
≥0.5
≥0.05
臭氧(O3,mg/L)
至少12min
0.3
0.02如加氯,
总氯≥0.05
二氧化氯(ClO2,mg/L)
至少30min
0.8
≥0.1
≥0.02
表3 水质非常规指标及限值
指 标
限 值
1、微生物指标
贾第鞭毛虫(个/10L)
<1
隐孢子虫(个/10L)
<1
2、毒理指标
锑(mg/L)
0.005
钡(mg/L)
0.7
铍(mg/L)
0.002
硼(mg/L)
0.5
钼(mg/L)
0.07
镍(mg/L)
0.02
银(mg/L)
0.05
铊(mg/L)
0.0001
氯化氰(以CN-计,mg/L)
0.07
一氯二溴甲烷(mg/L)
0.1
二氯一溴甲烷(mg/L)
0.06
二氯乙酸(mg/L)
0.05
1,2-二氯乙烷(mg/L)
0.03
二氯甲烷(mg/L)
0.02
三卤甲烷(三氯甲烷、一氯二溴甲烷、二氯一溴甲烷、三溴甲烷的总和)
该类化合物中各种化合物的实测浓度与其各自限值的比值之和不超过1
1,1,1-三氯乙烷(mg/L)
2
三氯乙酸(mg/L)
0.1
三氯乙醛(mg/L)
0.01
2,4,6-三氯酚(mg/L)
0.2
三溴甲烷(mg/L)
0.1
七氯(mg/L)
0.0004
马拉硫磷(mg/L)
0.25
五氯酚(mg/L)
0.009
六六六(总量,mg/L)
0.005
六氯苯(mg/L)
0.001
乐果(mg/L)
0.08
对硫磷(mg/L)
0.003
灭草松(mg/L)
0.3
甲基对硫磷(mg/L)
0.02
百菌清(mg/L)
0.01
呋喃丹(mg/L)
0.007
林丹(mg/L)
0.002
毒死蜱(mg/L)
0.03
草甘膦(mg/L)
0.7
敌敌畏(mg/L)
0.001
莠去津(mg/L)
0.002
溴氰菊酯(mg/L)
0.02
2,4-滴(mg/L)
0.03
滴滴涕(mg/L)
0.001
乙苯(mg/L)
0.3
二甲苯(mg/L)
0.5
1,1-二氯乙烯(mg/L)
0.03
1,2-二氯乙烯(mg/L)
0.05
1,2-二氯苯(mg/L)
1
1,4-二氯苯(mg/L)
0.3
三氯乙烯(mg/L)
0.07
三氯苯(总量,mg/L)
0.02
六氯丁二烯(mg/L)
0.0006
丙烯酰胺(mg/L)
0.0005
四氯乙烯(mg/L)
0.04
甲苯(mg/L)
0.7
邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(mg/L)
0.008
环氧氯丙烷(mg/L)
0.0004
苯(mg/L)
0.01
苯乙烯(mg/L)
0.02
苯并(a)芘(mg/L)
0.00001
氯乙烯(mg/L)
0.005
氯苯(mg/L)
0.3
微囊藻毒素-LR(mg/L)
0.001
3、感官性状和一般化学指标
氨氮(以N计,mg/L)
0.5
硫化物(mg/L)
0.02
钠(mg/L)
200
表4 农村小型集中式供水和分散式供水部分水质指标及限值
指 标
限 值
1、微生物指标
菌落总数(CFU/mL)
500
2、毒理指标
砷(mg/L)
0.05
氟化物(mg/L)
1.2
硝酸盐(以N计,mg/L)
20
3、感官性状和一般化学指标
色度(铂钴色度单位)
20
浑浊度(NTU-散射浊度单位)
3
水源与净水技术条件限制时为5
pH(pH单位)
不小于6.5且不大于9.5
溶解性总固体(mg/L)
1500
总硬度(以CaCO3计,mg/L)
550
耗氧量(CODMn法,以O2计,mg/L)
5
铁(mg/L)
0.5
锰(mg/L)
0.3
氯化物(mg/L)
300
硫酸盐(mg/L)
300
表A.1 生活饮用水水质参考指标及限值
指 标
限 值
肠球菌(CFU/100mL)
0
产气荚膜梭状芽孢杆菌(CFU/100mL)
0
二(2-乙基己基)己二酸酯(mg/L)
0.4
二溴乙烯(mg/L)
0.00005
二噁英(2,3,7,8-TCDD,mg/L)
0.00000003
土臭素(二甲基萘烷醇,mg/L)
0.00001
五氯丙烷(mg/L)
0.03
双酚A(mg/L)
0.01
丙烯腈(mg/L)
0.1
丙烯酸(mg/L)
0.5
丙烯醛(mg/L)
0.1
四乙基铅(mg/L)
0.0001
戊二醛(mg/L)
0.07
甲基异莰醇-2(mg/L)
0.00001
石油类(总量,mg/L)
0.3
石棉(>10mm,万/L)
700
亚硝酸盐(mg/L)
1
多环芳烃(总量,mg/L)
0.002
多氯联苯(总量,mg/L)
0.0005
邻苯二甲酸二乙酯(mg/L)
0.3
邻苯二甲酸二丁酯(mg/L)
0.003
环烷酸(mg/L)
1.0
苯甲醚(mg/L)
0.05
总有机碳(TOC,mg/L)
5
萘酚-b(mg/L)
0.4
黄原酸丁酯(mg/L)
0.001
氯化乙基汞(mg/L)
0.0001
硝基苯(mg/L)
0.017
镭226和镭228(pCi/L)
5
氡(pCi/L)
300
(二)纯化水
纯化水(PurifiedWater):
为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。
纯化水在符合所在地区国家药典质量标准化学和微生物限度的同时,应保护纯化水贮存及使用的过程中免受污染并防止微生物繁殖。
纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水,不得用于注射剂的配制。
纯化水欧洲、美国、中国现行药典规定对比表
(2005版)
欧洲药典(第6版)**
USP31*
来源
本品为蒸馏法、法、法或其它适宜方法制得
由符合法定的经蒸馏、离子交换或其它适宜方法制得
由符合美国保护协会或欧共体或日本法定要求或WTO饮用水指南的饮用水经适宜方法制得
性状
无色澄明液体、无臭,无味
无色澄明液体,无臭,无味
/
酸碱度
符合规定
/
/
氨
≤0.3μg/ml
/
/
物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物
符合规定
/
/
硝酸盐
≤0.06μg/ml
0.2μg/ml
/
重金属
≤0.3μg/ml
0.1μg/ml
/
铝盐
/
用于生产渗析液时方控制此项目
/
易氧化物
符合规定
符合规定
/
总有机碳
/
≤0.5μg/ml
≤0.5μg/ml
电导率
/
符合规定
符合规定
细菌内毒素
/
0.25E.U./ml
/
无菌检查
/
/
只有灭菌纯化水才需要无菌检查,储罐中的水只有微生物限度检查
微生物纠偏限度(actionlimit)
≤100个/ml
≤100个/ml
≤100个/ml
注:
1.美国药典中规定:
(1)企业自用的纯水监测TOC和电导率,供商用的纯水,应符合无菌纯水的试验要求。
表中所列为企业自用纯水的监测项目。
(2)纯水不得用于制备肠外制剂(注射剂)。
2.欧洲药典中TOC和易氧化物项目,可任选一项监控。
纯化水生产贮存过程中,应有适当措施确保对总好氧菌数有效监控。
应建立适当的警戒限度及纠偏限度,以便及时发现不良趋势。
(三)注射用水
注射用水(WaterforInjection):
是以纯化水作为原水,经特殊设计的蒸馏器蒸馏,冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。
注射用水(WFI)是药典收载的最高质量等级的水,不同的药典在WFI的质量标准中规定了它的纯化技术。
注射用水欧、美、中现行药典规定对比表
注射用水中、欧、美现行药典规定对比表
中国药典2000版
欧洲药典2000增补版
USP29
来源
本品为纯水经蒸馏所得的水
由符合法定标准的饮用水或纯水经适当方法蒸馏而得
由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得
性状
无色澄明液体,无臭,无味
无色澄明液体,无臭,无味
/
酸碱度
符合规定
/
/
氨
0.2μg/ml
/
/
氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物
符合规定
/
/
硝酸盐
0.06μg/ml
0.2μg/ml
/
重金属
0.5μg/ml
0.1μg/ml
铝盐
/
用于生产渗析液时方控制此项
/
易氧化物
符合规定
符合规定
/
总有机碳
/
0.5mg/l
0.5mg/l
电导率
/
1.1μs/cm(20℃)
符合规定
细菌内毒菌
0.25E.U./ml
0.25E.U./ml
0.25E.U./ml
PH值
5.0~7.0
/
/
微生物纠偏限度
10个/100ml
10个/100ml
10个/100ml
注:
美国药典中规定:
1、企业自用的注射用水(原料)监测TOC和电导率,供商用的注射用水(不包括美国药典中规定的无菌
注射用水),应符合无菌纯水的试验要求。
2、表中所列为企业自用注射用水的监测项目
﹡﹡欧洲药典中TOC和易氧化物项目,可任选一项监控。
备注:
U.S.Pharmacopeia/NationalFormulary《美国药典/国家处方集》(简称USP/NF)。
由美国政府所属的美国药典委员会(TheUnitedStatesPharmacopeialConvention)编辑出版。
USP于1820年出第一版,1950年以后每5年出一次修订版,到2005年已出至第28版。
NF1883年第一版,1980年15版起并入USP,但仍分两部分,前面为USP,后面为NF。
美国药典是美国政府对药品质量标准和检定方法作出的技术规定,也是药品生产、使用、管理、检验的法律依据。
NF收载了美国药典(USP)尚未收入的新药和新制剂。
美国药典正文药品名录分别按法定药名字母顺序排列,各药品条目大都列有药名、结构式、分子式、CAS登记号、成分和含量说明、包装和贮藏规格、鉴定方法、干燥失重、炽灼残渣、检测方法等常规项目,正文之后还有对各种药品进行测试的方法和要求的通用章节及对各种药物的一般要求的通则。
可根据书后所附的USP和NF的联合索引查阅本书。
美国药典最新版为USP29-NF24
欧洲药典委员会1964年成立。
1977年出版第一版《欧洲药典》。
从1980年到1996年期间,每年将增修订的项目与新增品种出一本活页本,汇集为第二版《欧洲药典》各分册,未经修订的仍按照第一版执行。
1997年出版第三版《欧洲药典》合订本,并在随后的每一年出版一部增补本,由于欧洲一体化及国际间药品标准协调工作不断发展,增修订的内容显著增多。
时隔五年,第四版《欧洲药典》于2002年1月生效。
最新版为第五版,即EP5.0,主册EP5.0于2004年夏天出版;增补版EP5.1和EP5.2于2005年出版。
现已经出版到EP5.4。
(四)其他级别的水
水的质量必须符合特定产品的工艺要求,如离子水,其质量指标介于饮用水与纯化水之间。
WHO药品质量保证指南第二版,提到药品生产可能采用五种水:
饮用水Drinking-water;纯化水:
Purifiedwater;高纯水Highlypurifiedwater;注射用水Waterforinjections;其他级别的水Othergradesofwater。
在高纯水中提到,高纯水的化学质量指标(包括细菌、内毒素)同注射用水,但水处理的方法不如蒸馏水可靠。
各类水质在制药企业的应用提供的参考建议
药品生产工艺用水的应用范围
类别
应用范围
饮用水
药品包装材料粗洗用水,中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。
纯化水
非无菌药品的配制、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的注射用水水源、直接接触非最终灭菌药品的包装材料粗洗用水等。
注射用水
直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等。
四、制药用工艺用水的制备技术
1饮用水的制备
制备饮用水的工艺流程:
(1)原水预处理饮用水
细菌、大肠菌群
紫外线消毒
(2)原水预处理电渗析饮用水
紫外线消毒
1.1预处理的工艺设施:
用机械过滤器(砂滤)粗滤,活性炭吸附器(炭滤)或大树脂吸附器吸附,蜂房式过滤器或陶瓷烧结滤棒等深度过滤装置精密过滤。
处理常用来减少进水的悬浮杂质、有机物质、细菌及含氯量等。
1.2如果预处理后,细菌和大肠菌群仍不符合要求,可增设紫外线消毒器灭菌。
所用波长为253.8nm。
紫外线杀灭水中细菌需要一个最低照射量Q值=Et(毫瓦秒/厘米2)
其中:
E为照射强度毫瓦/厘米2
t为照射时间秒
例如:
杀灭大肠杆菌的Q值=900毫瓦秒/厘米2
杀灭肠炎菌的Q值=1200毫瓦秒/厘米2
杀灭脓菌的Q值=10500毫瓦秒/厘米2
1.3若自来水受海水倒灌影响,可采用电渗析或反渗膜淡化器来降低水中的含氯量。
1.3.1电渗析:
电渗析是利用电渗析膜只允许与膜同电荷的离子透过,不允许异电荷的离子透过的原理,在电场作用下,以电位差为推动力,使电介质溶液中的电介质迁移,达到浓缩分离的效果。
1.3.2反渗透:
反渗透是利用溶质在机械压力的推动下能透过半透膜(反渗透)的原理,使溶质从溶液中分离出来,达到分离溶质,浓缩溶液的效果。
其过程与自然渗透相反,自然渗透是溶质与溶液在相同外压下,溶质自然透过半透膜溶液变稀的过程。
如:
Naclsol纯水
H2O渗透
扩散
压力H2O扩散反渗透
半透膜(只能透过水)
2、纯化水的制备
制备纯化水的工艺流程:
原水软化蒸馏蒸馏水
(2)离子交换法:
①电渗析
原水预处理阳离子交换阴离子交换
②反渗透
混合离子交换去离子水
处理500-40000mg/L的高含盐量原子时,离子交换柱再生频繁,不能保证正常供水,可采取以下措施:
①在离子交换器前加设电渗析器作预脱盐处理。
电渗析能除去原水中80%左右的盐类,且不需酸碱性再生。
二者组合在一起,既可获得高纯度的离子水,又可减轻离子交换柱的负荷,延长使用周期,降低再生费用和保证供用量。
②加设反渗透装置作预处理。
其作用同电渗析,且可除去胶体物质,有机物质等,保证纯化水系统制水水质稳定。
3、注射用水的制备
3.1制备注射用水的工艺流程
(1)传统的蒸馏法:
(锅炉)蒸汽冷凝塔式蒸馏冷凝、冷却注射用水
(2)现代的蒸馏法:
纯化水超滤多效(或气压)式蒸馏注射用水
塔式蒸馏水器与多效(或气压)式蒸馏水器的比较:
相同点:
均为蒸馏法,能有效去除水中细菌、热原和其它大部分有机物质。
因为热原具有水溶性,可随水蒸汽的雾滴夹带入蒸馏水中,故蒸馏水器有隔沫装置。
不同点:
a.塔式蒸馏水器结构简单为一次蒸馏,其铵盐含量、热原、电阻率等指标不稳定,生产的注射用水质量不够稳定,且能耗较大,成本高。
b.多效(或气压)式蒸馏水器分多段蒸馏、冷凝,蒸馏、冷凝能有效去除热原等杂质,既可制得好质量的注射用水,又节省蒸汽和冷凝水。
(3)超滤法:
a.饮用水预处理反渗透微孔过滤注射用水
此法美国药典19版收载。
b.自来水预处理电渗析离子交换超滤注射用水
此法我国部分兽药厂使用。
4膜分离技术在工艺用水制备中的应用
4.1水处理几种常用的半透膜
(1)电渗析膜:
只允许与膜同电荷的离子透过,而不允许异电荷离子透过。
(2)反渗透膜:
只允许水透过,而不允许大部分离子透过。
(3)微孔滤膜:
能除去介质中0.05~5μm的混浊物质。
(4)超滤膜:
可除去高分子化合物,大分子化合物、胶体、病毒等。
4.2五种方法截留污染物质的对比
(1)蒸馏法:
截留盐、胶体、热原、细菌、微粒。
(2)离子交换法:
截留盐。
(3)超滤:
截留胶体、热原、细菌、微粒。
(4)微孔过滤:
截留微粒、细菌。
(5)反渗透:
截留盐、胶体、热原、细菌、微粒。
4.3反渗透装置的组成:
滤膜品种:
醋酸纤维膜(CA膜),芳香聚酰胺膜(PA膜),复合膜(TFC膜)。
(1)反渗透装置的组成:
a.预处理设备;b.贮水箱;c.水泵;d.保安过滤器;e.高压泵;f.反渗透组件;g.膜清洗设备;h.淡水箱。
(2)反渗透组件的组合方式主要有:
a.单级单段式,只适用于小量除盐。
b.多级式,提高装置脱盐率,适用于海水淡化
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