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多巴胺通路

多巴胺能效应

在中枢，主要有4条多巴胺能通路，一是中脑-边缘通路，二是中脑-皮质通路，三是黑质-纹状体通路，四是下丘脑-漏斗通路，现将介绍这些通路激动时的中枢效应和药物治疗。

精神分裂症发病的三条神经通路

精神分裂症涉及以下三条神经通路：

①中脑-边缘通路。

从中脑腹侧被盖部到边缘系统有一条神经通路，称中脑-边缘通路，该通路经多巴胺传导，故又称中脑-边缘多巴胺能通路。

②中脑-皮质通路。

从中脑腹侧被盖部到前额皮质有一条神经通路，称为中脑-皮质通路，该通路经多巴胺传导，故又称中脑-皮质多巴胺能通路。

③皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸通路。

从前额皮质到边缘系统有一条神经通路，称皮质-边缘通路，该通路先由谷氨酸能神经元传导，中途换元为伽马氨基丁酸神经元，终止于边缘系统，故又称皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸能通路。

三条神经通路中多巴胺能的病态情况

①中脑-边缘通路。

当中脑-边缘多巴胺能通路功能亢进时，激动边缘系统的多巴胺D2受体，引起阳性症状，如幻觉、妄想。

②中脑-皮质通路。

当中脑-皮质多巴胺能通路功能低下时，前额皮质背外侧的多巴胺D1受体功能不足，引起阴性、认知症状，前额皮质背内侧部、眶部、扣带皮质前部的D1受体功能不足，引起心境症状（抑郁、悲哀、心境不稳和烦恼）。

③皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸通路。

当前额皮质功能低下时，皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸能通路功能减退，该通路本是抑制边缘系统多巴胺能的，当其功能减退时，中脑-边缘通路中多巴胺能脱抑制性释放，D2受体功能亢进，引起阳性症状。

药物治疗机制

①典型抗精神病药阻断中脑-边缘通路的多巴胺D2受体，治疗阳性症状；

②不典型抗精神病药不但阻断中脑-边缘通路的多巴胺D2受体，治疗阳性症状，而且阻断中脑-皮质通路突触前膜上的5-羟色胺（5-HT）2a受体，该受体兴奋时能抑制多巴胺释放，当被阻断时，导致多巴胺脱抑制性释放增加，激动前额皮质的多巴胺D1受体，改善阴性、认知和心境症状。

③抗阳性症状的其他机制如下：

A．抗α1受体能强化抗D2受体效应，治疗阳性症状；

B．激发胆碱能M4受体有抗D2受体效应，治疗阳性症状；

C．激发谷氨酸能激动皮质-边缘通路，抑制D2受体功能，治疗阳性症状；

D．激发GABA（伽马氨基丁酸）能激动皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸能通路功能，抑制D2受体功能，治疗阳性症状。

一、中脑-边缘通路（D2受体）

中脑-边缘通路多巴胺能亢进引起精神分裂症阳性症状、物质滥用、唤醒和激越，不足引起抑郁症和社交恐怖症。

㈠精神分裂症阳性症状

⒈激动多巴胺D2受体：

由中脑腹侧被盖部到边缘系统（膈区、伏膈核和嗅结节）的通路称中脑-边缘通路，该通路经多巴胺能传导，故又称中脑-边缘多巴胺能通路。

当中脑-边缘通路的多巴胺能亢进时，激动突触后膜D2受体，引起阳性症状（如幻觉、妄想、瓦解症状和精神病性攻击）。

三环抗抑郁药阻断多巴胺回收，单用于精神分裂症时，可能恶化偏执和瓦解症状；舍曲林有拟多巴胺能，曾有引起幻视的报告。

尽管精神分裂症的神经化学变化多种多样，但最终的共同途径都是经多巴胺能亢进引起阳性症状。

机制是：

多巴胺能亢进提供一种异常驱动力，使病人的精神异常兴奋。

当知觉和记忆异常兴奋时，表现为幻觉；当异常系统去解释异常体验时，表现为妄想。

⒉阻断多巴胺D2受体：

抗精神病药阻断D2受体，消除异常动力，衰减异常兴奋。

幻觉、妄想逐渐瓦解，退入意识幕后。

阻断多巴胺D2受体的强度由强到弱依次为氟奋乃静、利培酮、氟哌啶醇、奥氮平、氯丙嗪、甲硫哒嗪、奎硫平和氯氮平。

因为阻断D2受体强度与改善阳性症状程度有关，而在阻断D2受体强度上，不典型抗精神病药比典型抗精神病药无任何优势，故当治疗阳性症状时，除氯氮平和奥氮平以外，不典型抗精神病药与典型抗精神病药等效。

㈡物质滥用

⒈犒赏通路：

多巴胺犒赏通路是指腹侧被盖部投射至基底前脑的内侧前脑束。

具体地讲，从中脑被盖区投射到前额皮质，激动释放多巴胺，经前额皮质-伏膈核核部谷氨酸通路激活伏膈核，引起寻药行为。

抑制中脑被盖区、前额皮质和伏膈核这三处的任何一处，都可阻止寻药行为。

⒉犒赏递质：

有两种，一种是多巴胺，与鼓励和准备获得犒赏相关联，如动物交媾前的交配仪式、人类调情的愉快、用药前线索（如看电影上的人注射海洛因）引起的愉快渴望，表现为一阵激动感、迫切感或渴望感。

另一种是阿片类物质，与圆满犒赏相关联，包括镇静、休息和“极乐感”。

如急性饮酒能刺激β-内啡肽释放，引起的是圆满犒赏。

⒊犒赏物质：

阿片和大麻通过激动μ受体而增加多巴胺能；苯丙胺通过激动多巴胺释放而增加多巴胺能；可卡因通过阻断多巴胺回收而增加多巴胺能；酒精和苯环已哌啶通过拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体而引起多巴胺脱抑制性释放；尼古丁通过激动尼古丁受体而增加多巴胺释放。

这些物质均增加“强化中枢”（腹侧被盖区）的多巴胺能，引起快感和寻药动力，导致药物滥用。

苯二氮卓类药物通过拟γ-氨基丁酸A型受体而抑制多巴胺释放，引起动力减退和虚弱感，治疗酒精滥用。

㈢唤醒和激越

当多巴胺增强时，对愉快或厌恶刺激反应增强，表现为唤醒，当对愉快刺激反应增强时，易感成瘾；当对厌恶刺激反应增强时，易感激越。

多巴胺增强引起唤醒和激越的证据是：

⑴安非他酮拟多巴胺能，引起唤醒和睡眠障碍；⑵抗精神病药阻断多巴胺能，有镇静和抗激越效应；⑶苯二氮卓类药物强化皮质-边缘谷氨酸-γ-氨基丁酸能通路，抑制边缘系统多巴胺能，有镇静和抗激越效应；⑷心境稳定剂升高γ-氨基丁酸能，抑制边缘系统多巴胺能，有镇静和抗激越效应；⑸强迫症病人多巴胺能升高，对厌恶刺激反应过强，常伴激惹。

㈣增加性欲

假定中脑-边缘DA神经元活性不足引起性欲减退，DA引起性唤醒，佚事证据表明，病人服左旋多巴或DA激动剂（如抗帕金森氏病药物）增加性欲，服增加DA释放的抗抑郁药（如安非他酮）有时也增加性欲，睾酮在下丘脑提高DA能，增加性欲。

㈤抑郁症

⒈心境恶劣：

假定素质性伏膈核多巴胺能低下导致持续的快感缺失，表现为持续2年以上的心境恶劣。

由于青少年时期基础多巴胺能最低，故青少年起病。

当犒赏刺激时，多巴胺一阵释放，引起犒赏效应，心境恶劣暂时缓解；犒赏刺激消失，多巴胺再度低下，再次陷入心绪恶劣。

即使犒赏刺激持续存在，由于不再新颖，多巴胺不再释放增加，病人也会再次心绪恶劣，这可解释心境恶劣缘何波动，缓解期缘何不足2个月。

心境恶劣有一个特点，不论用什么抗抑郁药，起初多少有效，过一段时间后效力减退，可能是这些药物作为一种新颖刺激（安慰剂样效应），引起多巴胺一阵释放，时间一长，该刺激不再新颖，多巴胺释放不再释放增加，再次陷入心境恶劣状态。

⒉重性抑郁症：

当犒赏通路的多巴胺能非常低下时，引起严重的快感缺失，这是抑郁症的一项核心症状，重性抑郁症通过物质使用障碍而增加伏膈核多巴胺能，改善快感缺失，故其物质使用障碍率比普通社区人群高（27%：

17%）。

安非他酮抑制去甲肾上腺素和多巴胺回收，治疗三环抗抑郁药难治的抑郁症有效。

㈥社交恐怖症

⒈社交焦虑症的多巴胺能低下有5方面证据：

⑴胆怯的小鼠多巴胺水平低下，社交少的猴子纹状体D2受体减少，社交焦虑有孤独的人格特征，后者与D2受体少相关联；⑵抑郁病人的脑脊液多巴胺低下与内向相关联，伴社交焦虑的惊恐障碍病人脑脊液多巴胺代谢物高香草酸水平倾向低下，而不伴社交焦虑的惊恐障碍病人则不低下；⑶社交焦虑障碍与帕金森病的发病危险性增加相关联，而后者的纹状体多巴胺水平低下；⑷多巴胺阻断剂增加社交焦虑症状；⑸社交焦虑障碍病人比健康对照者的纹状体多巴胺回收位点少，D2受体结合率低。

⒉单胺氧化酶抑制剂：

单胺氧化酶抑制剂抑制单胺氧化酶，导致单胺（5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）降解受阻，3者浓度升高，而三环抗抑郁药阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素回收为主，阻断多巴胺回收为次，故社交焦虑障碍和不典型抑郁症（对拒绝敏感）用单胺氧化酶抑制剂效果好，而用三环抗抑郁药效果差。

提示在社交焦虑症中增加多巴胺的重要性，鉴于此，金刚烷胺治疗社交焦虑症理论上有效，但尚待临床验证。

二．中脑-皮质通路（D1受体）

中脑-皮质通路多巴胺能不足引起精神分裂症阴性、认知和抑郁症状，亢进引起强迫症。

㈠精神分裂症阴性、认知和抑郁症状

⒈激动多巴胺D1受体：

由中脑腹侧被盖部到皮质区（扣带、鼻内侧区、前额区和梨状皮质）的通路称中脑-皮质通路，该通路经多巴胺能传导，故又称中脑-皮质多巴胺能通路，当该通路功能不足时，激动突触后膜上的D1受体不足，引起阴性症状、认知功能和抑郁症状。

并使前额皮质抑制边缘系统的能力减退，引起阳性症状。

⒉n-3多不饱和脂肪酸缺乏：

精神分裂症病人脑中n-3多不饱和脂肪酸不足，啮齿类动物证实，n-3多不饱和脂肪酸不足引起前额皮质突触前膜囊泡和D2受体数量减少，而给精神分裂症服n-3多不饱和脂肪酸则可能有效。

⒊不典型抗精神病药：

不典型抗精神病药（如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐拉西酮和阿立哌唑）阻断该通路突触前膜上的5-HT2A受体，该受体的激活能抑制多巴胺释放，当被阻断时，引起多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜D1受体，改善阴性症状、认知功能和抑郁症状。

⒋舒必利：

舒必利阻断中脑-皮质通路突触前膜上的D2受体，该受体的激活能抑制多巴胺释放，当被阻断时，多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜D1受体，改善阴性症状和抑郁症状，理论上还能改善认知功能，但未见相关报告。

除舒必利外的典型抗精神病药不但阻断该通路突触前膜上的D2受体，而且还阻断突触后膜上的D1受体，故不改善阴性症状，有时还恶化认知功能和抑郁症状。

⒌拟多巴胺药：

拟多巴胺药（如金刚烷胺、溴隐亭和左旋多巴）也激动中脑-皮质通路，改善阴性症状和抑郁症状，有可能还提高认知功能，但同时也激动中脑-边缘通路，恶化阳性症状。

如使用这类药物，须有抗精神病药保驾。

㈡强迫症

⒈多巴胺致强迫的证据和机理：

神经成像研究表明，强迫症病人的基底节多巴胺转运体密度较高，D2受体向下调节，提示强迫症病人的基底节多巴胺能增高。

儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）降解多巴胺，病例对照研究发现，强迫症病人的COMT等位基因活性低，导致多巴胺降解困难，浓度升高。

当纹状体多巴胺升高时，对犒赏刺激反应过强，表现为工作和学习过于执着；对厌恶刺激反应过强，表现为强迫症状。

多巴胺激动剂恶化强迫。

健康志愿者和强迫症病人服用多巴胺激动剂，导致刻板行为，服用多巴胺阻断剂则强化抗强迫效应；多巴胺激动剂增加许多强迫症谱性障碍症状，包括抽动综合征和拔毛狂，而服多巴胺阻断剂则治疗这些症状。

激动D1～D3受体引起类强迫行为。

长期刺激动物的D1受体，引起类似人类的强迫行为。

当拮抗D1受体时，抵消此效应；选择性D2和D3受体激动剂喹吡罗（Quinpirole）长期治疗大鼠，引起仪式样动作，类似强迫症的检查行为。

Metin等开放性研究证明，20例难治性强迫症病人用阿密舒必利（一种选择性多巴胺D2和D3受体拮抗剂）325mg.d-1强化选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）治疗，95%的病人显著改善。

可是，我们对1例难治性强迫症用舒必利阻断D2和D3受体，并无治疗效果。

多巴胺致强迫的机理。

强迫症的发生机理可能是中脑-皮质多巴胺通路功能增强，抑制了前额皮质内侧部功能，前额皮质内侧部本来能抑制杏仁核，在被抑制后，杏仁核脱抑制兴奋，易获得和表达条件反射性害怕，引起入侵性和慢性焦虑，表现为强迫症状。

不典型抗精神病药可恶化强迫。

不典型抗精神病药在中脑-皮质通路阻断5-HT2A受体，引起多巴胺脱抑制释放，当激动前额皮质内侧部的D1受体，导致前额皮质内侧部抑制，杏仁核脱抑制兴奋，可引起或恶化强迫症状。

⒉抗多巴胺能治疗：

溴隐亭在动物致刻板行为，在强迫症病人抗强迫症状。

机制可能是：

动物中枢多巴胺能正常，溴隐亭部分激动多巴胺D2受体，致刻板行为；强迫症病人中枢多巴胺能亢进，溴隐亭部分拮抗多巴胺D2受体，抗强迫症状。

单用典型抗精神病药。

氯丙嗪抗多巴胺D2受体，该药介绍后3年，对75例强迫症及强迫障碍门诊病人用氯丙嗪治疗，以安慰剂对照，结果发现，氯丙嗪缓解强迫症状令人失望。

此后再无类似对照研究。

仅零星病例报告有效。

一般认为，单用典型抗精神病药治疗强迫症无效。

单用不典型抗精神病药。

McDougle等单用氯氮平治疗12例难治性强迫症病人10周，无明显功效。

尚无对照研究证明，单用利培酮、奥氮平、奎硫平或齐拉西酮治疗强迫症有效。

却有病例报告表明，用不典型抗精神病药可引起强迫。

抗精神病药强化SSRIs。

哌咪清和氟哌啶醇强化SSRIs治疗难治性强迫症，已证明有效，特别是共患慢性抽动障碍或分裂性人格障碍者。

低剂量利培酮、奥氮平和奎硫平强化SSRIs治疗难治性强迫症，6～8周有效，机制是后3种药物阻断异源性α2受体，引起5-羟色胺脱抑制释放，抗强迫。

三．黑质-纹状体通路

⒈激动多巴胺D2受体：

从黑质和红核后区到纹状体的通路，称黑质-纹状体通路，该通路经多巴胺传导，故又称黑质-纹状体多巴胺能通路。

当左旋多巴激活该通路时，激动纹状体D2受体，抑制肌张力，改善帕金森氏综合征。

⒉阻断多巴胺D2受体：

抗精神病药阻断D2受体，增加肌张力，引起药源性帕金森氏综合征、静坐不能和急性肌张力障碍。

尽管多巴胺降低80%以上才引起帕金森氏综合征，但只要稍有降低，叩击试验即受到明显损害，故叩击试验能敏感反映纹状体多巴胺降低的程度。

四．下丘脑-漏斗通路

从下丘脑到垂体的通路，称下丘脑-漏斗通路，因从下丘脑的灰结节到漏斗，故又称结节-漏斗通路，该通路经多巴胺传导，故又称结节-漏斗多巴胺能通路。

该通路释放多巴胺时，激动突触后膜上的D2受体，强效抑制催乳素释放。

溴隐亭和阿立哌唑为多巴胺D2受体部分激动剂，能降低催乳素浓度。

相反，典型抗精神病药阻断D2受体，催乳素脱抑制性升高，引起高催乳素血症。

排尿在中枢，激动多巴胺D1受体能强效抑制排尿反射，证据是在麻醉的猫中，激动黑质D1受体，能抑制膀胱收缩；激动多巴胺D2受体能促进排尿，证据是动物研究显示，在脑桥排尿中枢和脊髓激动D2受体，促进排尿。

五．抗抑郁药阻断多巴胺回收的效价

抗抑郁药阻断多巴胺回收的效价由大到小依次为利他林（标记物）、舍曲林、帕罗西汀、氯丙咪嗪、阿米替林、氟西汀、丙咪嗪、氟伏沙明、文拉法辛、多虑平、西酞普兰、米氮平。

这部分要求记住的有：

中脑边缘通路多巴胺能激活引起精神病阳性症状，中脑皮质通路多巴胺能激活改善阴性和认知症状，黑质纹状体通路多巴胺能激活改善巴金森氏病，下丘脑漏斗通路多巴胺能激活改善高催乳素血症，多巴胺能激活犒赏通路时可强化服药行为。

[抗多巴胺D2受体效应]

抗多巴胺D2受体效应可以从拟多巴胺D2受体效应的反方向推出，其临床效应如下。

⒈抗躁狂和致抑郁：

选择性D2受体阻断剂舒必利改善躁狂，其效果比锂好（Christte等，1988）。

机制可能是：

药物阻断D2受体，腺苷酸环化酶系统脱抑制性兴奋，降低了中度升高的胞浆Ca2+浓度，改善躁狂。

抗精神病药抗多巴胺D2受体，通过致静坐不能引起抑郁，或通过抗多巴胺D1受体而直接致抑郁。

⒉锥体外系反应：

从黑质到纹状体的神经通路，称为黑质-纹状体通路，该通路释放多巴胺，激活D2受体，抑制肌张力。

抗精神病药阻断D2受体，引起肌张力增加，表现为锥体外系反应（包括药源性巴金森氏综合征、急性肌张力障碍和静坐不能）。

长期服药时，阻断的D2受体引起适应性超敏（敏感性增加），锥体外系反应倾向自发性消失，如进一步超敏，则D2受体功能绝对增强，引起肌张力低下，表现为迟发性运动障碍。

⒊高催乳素血症：

从下丘脑到垂体的神经通路，称为下丘脑-漏斗通路，具体地讲，是下丘脑正中隆起分泌多巴胺，经下丘脑-垂体门脉丛运至垂体前叶，激动催乳素细胞上的多巴胺D2受体，抑制催乳素分泌[1970]。

而抗精神病药阻断D2受体，催乳素脱抑制性释放增加。

当催乳素水平＞20μg/L时，称为高催乳素血症，＞30～60μg/L时可出现临床症状。

高催乳素血症在下丘脑抑制促性腺释放激素分泌，随后抑制垂体的黄体生成素和卵泡刺激素分泌[1970]，抑制孕激素、雌激素和睾酮。

在精神方面，高催乳素血症能抑制孕激素和雌激素水平，孕激素激活单胺氧化酶，雌激素抑制单胺氧化酶。

当抑制孕激素时，单胺氧化酶功能低下，单胺功能亢进，表现为焦虑和易激惹；当抑制雌激素时，单胺氧化酶功能脱抑制性增强，单胺功能低下，表现为抑郁症状。

在躯体症状方面，高催乳素血症表现为5方面：

①在乳房，可引起男性乳房女性化，女性乳房增大、触痛和泌乳，溢乳现象女性比男性为多，高催乳素血症可能（有争议）与良性垂体瘤有关；②在性腺，通过抑制睾酮和雌激素/孕激素水平，引起男性性欲减退、阳痿和性快感缺失，女性性欲减退、痛经、月经过少、月经延迟、经闭和不育症，可能（有争议）延迟青春期成熟，使儿童不能进入青春期，使青春期不能进行性发育；③在骨骼，通过抑制睾酮和雌激素水平而降低骨密度，导致骨质疏松症；④在肾脏，高催乳素血症可引起水、钠、钾潴留，其中水钠潴留还可引起踝部水肿；⑤在肾上腺，可能（有争议）刺激雄激素分泌（脱氢雄甾酮硫酸盐和雄烯二酮），雄激素升高在女性可引起多毛症。

脱氢雄甾酮硫酸盐拮抗GABAA受体和激动NMDA受体，引起焦虑。

⒋腿不宁综合征和睡眠期间歇性肢体运动：

多巴胺拮抗剂也与腿不宁综合征和睡眠期间歇性肢体运动相关联，后者导致夜眠片断，白天思睡，这在奥氮平、利培酮和奎硫平均有病例报告。

⒌多吃多睡：

苯丙胺拟多巴胺能，引起厌食、失眠，继之体重减轻。

安非他酮拟多巴胺能，一项双相抑郁病人的8周比较试验发现，辅助安非他酮与体重减轻相关联。

而抗精神病药阻断多巴胺D2受体，引起轻度多吃多睡和体重增加。

⒍加快肠蠕动：

左旋多巴激动多巴胺D2受体，抑制肠蠕动，引起便秘，胃复安阻断多巴胺D2受体，加快肠蠕动，加快排空，以利食物消化。

⒎多饮多尿：

抗精神病药通过阻断多巴胺D2受体而轻度抑制抗利尿素，引起轻度多尿，继之口渴，引起多饮，多饮引起低血钠症，低钠血症引起认知损害和癫痫发作。

⒏抗精神病药阻断多巴胺D2受体的效价：

抗精神病药阻断多巴胺D2受体的效价由高到低依次为氟哌啶醇、利培酮、齐拉西酮、奥氮平、氯氮平和奎硫平。

阿立哌唑为D2受体部分激动剂，其受体亲和力比氟哌啶醇还高，当与其他不典型抗精神病药联用时，其D2受体部分激动剂效应优先发挥。

突然撤除抗精神病药，超敏的D2受体开放，引起D2受体过分激动，这在黑质-纹状体通路可引起突发性撤药性锥体外系反应，在中脑-边缘通路可引起多巴胺超敏性精神病。

这部分要记住的有：

阻断黑质-纹状体通路的D2受体，引起锥体外系反应，阻断下丘脑-漏斗通路的D2受体，引起高催乳素血症。