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US3926954含β内酰胺基的羧酸盐的制备
含β-内酰胺基的羧酸盐的制备
Preparationofsaltsofcarboxylicacidscontainingabeta-lactamgroups美国3926954
摘要
Aprocessforthepreparationofsaltsofcarboxylicacidscontainingabeta-lactamgroup,namelypenicillins,cephalosporinsand6-aminopenicillanicacid.Theprocessusesverymildconditionsandthesaltsareobtaineddirectlyindryform.Riskofhydrolysisordecompositionofthesensitivesaltsduringpreparation,isolationanddryingofthesaltsisminimizedbytheprocessoftheinvention.Thesaltsareobtainedingoodyieldsandhighdegreeofpurity.
一种制备含β-内酰胺基,即青霉素类,头孢菌素类和6-氨基青霉烷酸的羧酸盐的制备方法。
该方法使用非常温和的条件和盐是直接在干的形式获得的。
中制备,分离和盐的干燥水解或敏感的盐的分解的风险是由本发明的方法最小化。
这些盐在良好的产率和纯度的高度获得。
公开号
US3926954一个
出版类型
授权
发布日期
1975年12月16日
申请日期
1970年5月27日
优先权日期
1970年5月27日
发明人
西格弗里德·赫林,欧文基塞韦特
原专利权人
西格弗里德·赫林,欧文基塞韦特
汇出书目资料
文献BiBTeX,尾注,refman巨
专利引用(5), 被以下专利引用(4), 分类(7)
外部连结:
美国专利商标局,美国专利商标局专利转让讯息,欧洲专利
说明
UnitedStatesPatentKiesewetteretal.美国专利基塞韦特等。
[Dec.16,1975Appl.No.:
147,677[1975年12月16日APPL。
编号:
147677
US.CL...260/239.1;260/243C;260/3067C;260/306.7E;424/271;424/246Int.Ci.C07D499/16FieldofSearch260/243C,306.7C,239.1,260/3067EReferencesCitedUNITEDSTATESPATENTS3/1970Weissenburgereta1260/243C3,509,1684/1970Christmanetal.260/23913,575,9704/1971Weissenburgereta1260/243C3,654,2664/1972Robinson260/23913,669,9576/1972Robinsoneta].4260/2391PrimaryExaminerNicholasS.RizzoAttorney,Agent,orFirmWeiser,Stapler&SpivakABSIRACTAprocessforthepreparationofsaltsofcarboxylicacidscontainingabeta-lactamgroup,namelypenicillins,cephalosporinsand6-aminopenicillanicacid.Theprocessusesverymildconditionsandthesaltsareobtaineddirectlyindryform.Riskofhydrolysisordecompositionofthesensitivesaltsduringpreparation,-
美国。
CL... 260/239.1;260/243C;260/3067C;260/306.7E;424/271;424/246Int.Ci.C07D499/16
罗宾逊等人].4主要ExaminerNicholasS.Rizzo的律师,代理人,或者FirmWeiser,钉书机及斯皮瓦克ABSIRACT一种制备含β-内酰胺基,即青霉素类,头孢菌素类和6-氨基青霉烷酸的羧酸盐的制备方法。
该方法使用非常温和的条件和盐是直接在干的形式获得的。
风险准备过程中水解或敏感盐分解,
isolationanddryingofthesaltsisminimizedbytheprocessoftheinvention.Thesaltsareobtainedingoodyieldsandhighdegreeofpurity.
隔离盐的干燥是通过本发明的方法最小化。
这些盐在良好的产率和纯度的高度获得。
29Claims,N0Drawings1PREPARATIONOFSALTSOFCARBOXYLICACIDSCONTAININGABETA-LACTAMGROUPTheinventionconcernsaprocessforthemanufactureofsaltsofcarboxylicacidscontainingabeta-lactamringandinparticular,foraprocessforthemanufactureofpharmaceuticallyacceptablealkalioralkalineearthsaltsofsuchcarboxylicacids.Thebeta-lactamring-containingcarboxylicacidsoftheinventionarepenicillins,cephalosporins,aswellas6-aminopenicillanicacid,sometimesreferredtohereinasAPAforconvenience.
29索赔,N0图1准备工作羧酸盐含β-内酰胺基团的本发明涉及一种制备满心欢喜制造含有β-内酰胺环羧酸盐,特别是为药学上可接受的alkalior制造过程碱土金属盐,例如羧酸。
本发明的β-内酰胺含环羧酸是青霉素,头孢菌素,以及6-氨基青霉烷酸,有时在本文中称为APA了方便。
Theprocessoftheinventioncomprisesreactingasilylderivativeofapenicillin,acephalosporinorof6-aminopenicillanicacid,respectively,(inwhichsilylderivativeatleastthecarboxylicgroupofthebetalactam-containingcarboxylicacidislinkedwiththesiliciumatomofasilylgroupderivedfromatrialkylortriarylsilanolorfromadialkylordiarylsilandiol),withasaltofacarboxylicacidorwithaO-metalderivativeofanalcohol,ofaphenol,ofatrialkylsilanolorofatriarylsilanolinpresenceofanorganicaprotonicsolventwhicharefreeofwateroralcohol,hereinafterreferredtoasanhydrous,non-hydroxylicsolvent,orwhichcontainsatthemostanamountofwateroralcoholinsufficientfordesilylationofsaidsilylderivative.
本发明的方法包括青霉素,其中甲硅烷基衍生的含β内酰胺羧酸的至少所述羧酸基团与a的硅原子连接的甲硅烷基衍生物的6-氨基青霉烷酸,分别为(,头孢菌素或反应从trialkylor三芳基硅烷醇,或从dialkylor二芳基silandiol)衍生的甲硅烷基的有机的存在下triarylsilanol的trialkylsilanol或者,与羧酸的盐,或与醇的O-金属衍生物,苯酚,非质子性溶剂,该溶剂是不含水或醇,在下文中简称为无水的,非羟基溶剂,或其中含有大部分的水或醇的量不足以用于所述的甲硅烷基衍生物的脱甲硅烷基。
Theprocessoftheinventionisthefirstprocessforpreparingasaltofanycarboxylicacid,inwhichthecarboxylicgroupinthestartingmaterialisnotinfreeformorinformofasalt,butisintheformofanester.Theproductsobtainedbytheprocessespeciallythecalciumsaltsareanembodimentoftheinvention.
本发明的方法可用于制备任何羧酸,其中,在起始原料中的羧酸基团是不以游离形式或以盐的形式的盐的第一种方法,但在酯的形式存在。
通过该方法获得的产品,特别是钙的盐是本发明的一个实施例。
Alkali-,andalkaline-earth,andothersaltsofthesecompoundsareknown.Theirmanufacturehastakenplaceessentiallyinthefollowingmanner.Asolutionofthecarboxylicacidcontainingabeta-lactamringcanbeneutralizedinorganicoraqueous-organicsolventsbymeansofanalkalisolution,anamine,orasaltofaweakacidwiththecorrespondingbasesormetallicalcoholates,andsoforth.Theisolationofthesaltsiscarriedoutdependingonthesolubilityandstabilityoftheproducts,byconcentrationofthesolution,evaporationand/orfiltrationoftheprecipitatedcrystals,insomecasesalsobyfiltrationoftheproductsprecipitatedbytheadditionofsolventsinwhichthedesiredsaltsareinsolubleordifficultlysoluble.Anotherknownmethoddisclosesadoublereactionofaminesaltsofcarboxylicacidscontainingabeta-lactamringsolubleinorganicsolventswithmetallicsaltsofcertainfattyacids,suchasthoseofalpha-ethylhexanoicacid,orevenalsowithalcoholatesandothersinsuitablesolvents,suchaschlorinatedhydrocarbons,acetone,butylacetate,andsoon.
这些化合物的碱和碱土,和其它盐是已知的。
它们的制备已经发生本质上以下面的方式。
含有β-内酰胺环的羧酸中的溶液可被中和在有机或水-有机溶剂通过碱溶液,胺,或一种弱酸与相应的碱或金属醇盐的盐的方法,等等。
盐的隔离进行取决于产品的溶解度和稳定性,通过析出晶体的溶液中,蒸发和/或过滤的浓度,在一些情况下也由在加入溶剂中沉淀的产物过滤其中所希望的盐是不溶性或难溶性。
另一种已知的方法中公开了含有β-内酰胺环易溶于与某些脂肪酸的金属盐类,如α-乙基己酸,甚至还与醇化物和其他合适的溶剂的有机溶剂的羧酸胺盐的双反应,如氯化烃类,丙酮,醋酸丁酯,等等。
Thefirstdescribedprocessisespeciallywellsuitedforpenicillinsorcephalosporinswhicharesolubleinorganicsolventsasthefreeacids.However,itisnecessaryinthatcase,ifwithmetallicsaltsofinorganicororganicacidsareused,thattheantibioticusedbedistinctlymoreacidthantheacidcomponentofthesaltused.Especially,theuseoforganicsolventscontainingwater,frequentlycausedifficultiesduringtheisolationofthesaltsoftheantibiotics,particularlyiftheseproductsarehygroscopicand/orrelativelyunstableas,forexample,especiallythesaltsof6-(alphaaminoacylamido)-penicillanicacids.Withtheseconddescribedprocess6-(alpha-aminoacylamido)penicillanicacidsalsomay,undercertainconditions,beemployedsincesomeaminesaltsofthesecompounds(incontrasttothefreepenicillins,theiralkalisalts,andlikeothers)are,forexample,relativelyreadilysolubleinchlorinatedhydrocarbons;therefore,theproductsmaybeseparatedasasolidfromsuchsolutionsafterthereaction.Butthisprocessrequiresthemakingofthenecessaryaminesalts,asintermediateproduct,andthisishowever,veryfrequentlyaccompaniedwithlossesofmaterial.
在首先描述的过程特别适合于井为青霉素或头孢菌素可溶于有机溶剂中的游离酸。
然而,有必要在这种情况下,如果用无机酸或有机酸的金属盐的使用,所用的抗菌素是比所用的盐的酸组份显着较多的酸。
特别是,使用含有水的有机溶剂,频繁的抗生素盐的分离过程中造成困难,尤其是当这些产品是吸湿性和/或相对不稳定的,例如,6特别是盐-(alphaaminoacylamido)-青霉烷酸。
与第二所述处理6-(α-aminoacylamido)青霉烷酸也可能在某些条件下,可自这些化合物的一些胺盐采用(与此相反的自由青霉素类,它们的碱金属盐,和类似的其他),例如,相对易溶于氯代烃,因此,产品可被分离为固体从反应后这样的解决方案。
但该方法需要必要的胺盐的制造,作为中间产品,这是然而,非常频繁地伴随着材料的损失。
yotherattemptstoisolate,forexample,alkalisaltsof6-(alpha-aminoacylamido)-penicillanicacidsfromtheirsolutions,forexample,byfreeze-dryingorbyothergentledryingprocedures,arelativelyextensivedecompositionoccurs.See,forexample,BritishPat.No.903,785,andtheintroductorypartofGermanPat.DisclosureNo.1,197,460.Hence,variousproposalsarealreadyknownformakingalkalisalts,especiallythoseofalpha-aminobenzylpenicillininsuchawaythatalpha-aminobenzylpenicillinisconvertedintothesaltofanorganicbase,asforexample,oftriethylamineorofdiethylamine.Thesaltisdissolvedinachlorinatedhydrocarbon,especiallymethylenechloride,andthenthealkalisaltofthealpha-aminobenzylpenicillinisprecipitatedfromthissolutionbytheadditionofanalkalimetalsalt,suchasof2-ethylcaproicacid,oranalkalialcoholate,suchassodiumisopropylate.Especially,thesodiumsaltsofalpha-aminobenzylpenicillin,however,cannotbeobtainedinoptimalpurityandyield,accordingtotheknownaforesaid,multiple-stepprocess.Lossesinyieldand/orimpuritiesoccur,particularlyalsoduringthemanufactureofthesalts.
通过其他尝试隔离,例如,6的碱金属盐-(α-aminoacylamido)-青霉从他们的解决方案的酸,例如,通过冷冻干燥或通过其它温和的干燥程序,一个比较广泛的分解发生。
见,例如,英国专利。
编号903785和德国专利的导言部分。
公开号1197460。
因此,各种提议是已知的用于制备碱金属盐,尤其是那些的二乙胺三乙胺或α-氨基苄青霉素在这样一种方式,α-氨基苄青霉素转化成有机碱的盐,例如,。
将盐溶解在氯化烃,特别是二氯甲烷,然后将α-氨基苄青霉素的碱盐从该溶液中沉淀通过加入一种碱金属的盐,如2-乙基己酸,或碱金属的醇如钠的异丙醇。
特别是,α-氨基苄青霉素的钠盐,但是,不能在最佳的纯度和产率获得,根据上述已知的,多步骤的过程。
在产率和/或杂质的损失发生,特别是还盐的制造过程中。
Itistobenotedthatinaccordancewithallknownprocessforthemanufactureofsalts,especiallyofthealkaliorearthalkalinesaltsofcarboxylicacidscontainingabeta-lactamring,thecarboxylgroupwhichiscapableofthesaltformationispresentinthecorrespondinginitialsolutionfree,orboundinasanaminesalt.
但应当注意的是,按照对盐的制造,特别是含有β-内酰胺环的羧酸的alkalior碱土金属盐,所有已知的方法,这是能够形成盐的羧基基团存在于对应免费的初步解决方案,或者在约束作为胺盐。
Theprocessoftheinventiondistinguishesitselffundamentallyfromtheartinthatthecarboxylgroupofthecarboxylicacidscontainingthebeta-lactamringisnotpresentinthefreeformnorasthesaltintheinitialproductusedforthesaltformation.Incontrast,thecarboxylgroupispresentasanester,derivedfromatrialkylortriarylsilanol,orfromadialkylordiarylsilandiol.Thepreparationofsuchsilylderivativesofcarboxylicacidscontainingabeta-lactamring,inwhichatleastthecarboxylgroupisesterifiedwithoneofthegroupsnamed,(andwhichmaybedesignatedasasilylester)isknown.
本
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