第五章 病例对照研究.docx
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第五章病例对照研究
第五章病例对照研究
病例对照研究(case-controlstudy)是分析流行病学最基本、最重要的研究类型之一,使用和理解病例对照研究是现代流行病学方法学的一个重要进展。
近年来病例对照研究得到越来越广泛的应用,它是流行病学研究,特别是病因学研究的一个得心应手的工具。
一、基本原理
病例对照研究的基本原理是以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例,以不患有该病但具有可比性的个体作为对照,通过询问,实验室检查或复查病史,搜集既往各种可能的危险因素的暴露史,测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例,经统计学检验,若两组差别有意义,则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。
在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后,再借助病因推断技术,推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素,而达到探索和检验疾病病因假说的目的。
这是一种回顾性的,由结果探索病因的研究方法,是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素的方法。
(图5-1)
图5-1病例对照研究原理示意图
暴露(exposure)是流行病学的一个术语,指研究对象曾经接触过某些因素,或具备某些特征,或处于某种状态。
这些因素、特征或状态即为暴露因素。
暴露因素可以是机体的特征,也可以是体外的;可以是先天的、人体固有的,也可以是后天获得的。
可以说,研究者所关心的任何因素都可以叫做暴露因素。
例如接触过的某些化学物质或物理因素,进食过的某种食品、饮料或药物,人的性别、年龄、职业、身长、体重、血型,某些生化指标、遗传指标等等。
暴露因素可以是有害的,也可以是有益的。
暴露因素也叫研究变量(variable)。
最早的病例对照研究见于1843年Guy向伦敦统计学会所做的报告,该报告分析了职业暴露和肺结核发生的关系。
最早的病例对照研究的概念见于Louis的著作(1844)。
但是符合现代病例对照研究概念的研究首推LaneClaypon(1926)报告的生殖因素与乳腺癌关系的研究。
二次世界大战后病例对照研究方法的应用大大增加,比较著名的有Schreck和Lenowitz(1947)的阴茎癌与包皮环切和性卫生的关系;Sartwell(1947)对于输血与肝炎的研究;Doll和Hill(1950)吸烟与肺癌的研究。
60年代以来,病例对照研究方法日臻完善,应用日益普遍。
其中孕妇服用反应停(thalidomide)与婴儿短肢畸形,母亲吸烟与先天性畸形,早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症,经期使用月经棉与中毒性休克综合症,口服避孕药与心肌梗塞,小剂量电离辐射与白血病,母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系,均是应用病例对照研究的精彩范例。
二、病例对照研究的类型(待修)
(一)病例与对照不匹配
在设计所规定的病例和对照人群中,分别抽取一定量的研究对象,一般对照数目应等于或多于病例人数。
此外没有其它任何限制与规定。
(二)病例与对照匹配
匹配或称配比(matching)即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致,目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。
如以年龄做匹配因素,在分析比较两组资料时,可免除由于两组年龄构成的差别对于疾病和因素的影响,从而更正确地说明所研究因素与疾病的关系。
匹配分为成组匹配与个体匹配。
⒈频数匹配(frequencymatching)。
匹配的因素所占的比例,在对照组与在病例组一致。
如病例组中男女各半,65岁以上者占1/3,则对照组中也如此。
⒉个体匹配(individualmatching)。
以病例和对照的个体为单位进行匹配叫个体匹配。
1﹕1匹配又称配对(pairmatching),1﹕2、1﹕3、……1﹕R(或1﹕M)匹配时,直接称为匹配。
在病例对照研究中采用配比的目的,首先在于提高研究效率(studyefficiency),表现为每一研究对象提供的信息量增加。
其次在于控制混杂因素的作用。
所以匹配的特征或变量必须是已知的混杂因子,或有充分的理由怀疑为混杂因子,否则不应匹配。
匹配同时也增加了选择对照的难度。
而且一旦某个因子做了匹配,不但使它与疾病的关系不能分析,而且使它与其他因子的交互作用也不能充分分析。
把不必要的项目列入匹配,企图使病例与对照尽量一致,就可能徒然丢失信息,增加工作难度,结果反而降低了研究效率。
这种情况称为配比过度(over-matching),应注意避免。
匹配的变量应当一致到什么程度,取决于变量的性质、实际可能与必要性:
离散变量可以完全匹配,连续变量往往划分为若干类或组,再按组匹配。
例如按5岁一个年龄组分组匹配。
分得太细不一定必要,还会增加工作难度;分得太粗有可能达不到控制混淆作用的目的。
一般除性别、年龄之外,对于其他因素是否引入匹配须持慎重态度以防止匹配过度及徒增费用和增加难度。
但是,需要注意的是,在病例对照研究中,如果匹配的因素与暴露有联系,则匹配不仅没有控制混杂因素,还能引入新的混杂作用。
不论匹配因素与暴露的联系是正的联系还是负的联系,都会使得病例与对照中暴露的分布比实际更接近,从而低估暴露与疾病的联系。
匹配和匹配后按匹配因素进行分层分析,是控制匹配因素的混杂作用的必要途径。
匹配在提高了研究效率的同时,也提高了检验无效假说所需的统计学功效,增加了OR(联系强度的指标——见后)的精确性(可信区间变窄)。
(三)病例对照研究的衍生类型
流行病学研究的发展,特别是分子生物学技术的引入,要求流行病学研究方法有所提高和改进,因而在病例对照研究中衍生了多种改进的、非上述传统意义的病例对照研究方法。
1.巢式病例对照研究它是将传统的病例对照研究和队列研究的一些要素进行组合后形成的一种研究方法,也就是在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上,再应用病例对照研究(主要是匹配病例对照研究)的设计思路进行研究分析。
(1)方法:
1确定某一人群作为研究队列;
2收集队列内每个成员的相关信息和生物标本;
3随访一段预定的时间;
4确定随访期内发生的所研究疾病的全部病例组成;
5用危险集抽样为每个病例抽取一定数量的对照组成对照组;
6抽取已收集好的两组成员的相关信息和生物标本做必要的化验;
7做统计分析计算率和OR;
8获得研究结果并做出结论。
(2)巢式病例对照研究的类型:
因为巢式病例对照研究是在某特定队列中进行的,因此相应于两类队列研究,分为前瞻性和回顾性两类。
①前瞻性巢式病例对照研究(prospectivenestedcase-controlstudy):
这种设计类型是在研究开始时根据一定的条件选择某一人群作为队列,然后前瞻性地随访一定的时间确定病例组和对照组,该方法在时间上的特点为从现在到将来。
②回顾性巢式病例对照研究(retrospectivenestedcase-controlstudy):
这种设计类型是根据研究开始之前的一段特定时间的情况选择某一人群作为研究队列,根据现在的情况确定病例组和对照组,该方法在时间上的特点为从过去到现在。
这种类型的设计效率更高,能很快出结果,但要求有信息完整的队列且该队列的生物学标本事先已收集并保存,故一般很难找到完全符合条件的队列。
2.病例-队列研究(case-cohortstudy)又称病例参比式研究(case-basereferencestudy),也是一种队列研究与病例对照研究结合的设计形式。
(1)基本原理:
在流行病学的队列研究中常常会见到,随访一段时间后只发生了少量病人,其他大多数对象只能得到截尾(censored)观察结果,这时如果要获得所有对象的协变量资料做统计分析,则需花费大量的资源。
为此,Prentice在1986年提出了一种新的设计方法,即病例-队列研究(case-cohortstudy),其基本设计方法是队列研究开始时,在队列中按一定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组,观察结束时,队列中出现的所研究疾病的全部病例作为病例组,与上述随机对照组进行比较。
病例-队列研究与巢式病例对照研究的不同之处在于:
①对照是随机选取,不与病例进行配比。
②随机对照组中的成员如发生被研究的疾病,既作为对照,又同时作为病例。
由于病例和对照组的重叠,如果想达到同样的统计效力,病例-队列研究通常需要比同样病例数的病例对照研究选择更多的对照。
当然,如果疾病是不常见的,病例-队列研究需要的额外对照数将很少。
③可以同时研究几种疾病,不同的疾病有不同的病例组,但对照组都是同一组随机样本。
(2)基本步骤:
1根据研究目的确定合适的人群作为研究队列(全队列);
2按照一定的抽样比例在全队列中抽取一部分对象作为对照组(子队列);
3随访一段预定的时间,随访期全队列中发生的所有患者组成病例组;
抽取所有病例和子队列成员的协变量信息做统计分析:
首先用病例对照研究的分析方法估计OR值;其次,用虚拟危险度估计RR值;第三,用Cox模型进行多因素分析和计算RR值。
巢式病例对照研究与病例-队列研究都是按队列研究设计进行,资料收集与生物标本采取均在发病前,故因果关系清楚,而且没有回忆偏倚,资料可靠,论证强度高;病例组与对照组可比性好;而资料处理与分析又按病例对照研究的方式,即选择较小样本,节省费用和人力、物力,但所获结果与全队列研究结果无重要差异,兼有病例对照研究与队列研究两者之优点;可提高统计效率和检验效率,因为队列成员的暴露率较高,而且队列成员都有共同的开始暴露时间,一般病例对照研究只取整个暴露期的一个横断面。
特别适合于精确性好但所需费用高的分子流行病学研究。
3.单纯病例研究单纯病例研究(caseonlystudy)为Piegorseh等于1994年首先提出,也称病例病例研究(case-casetudy),或病例系列研究(caseseriesstudy)。
有些情况下,用来估计或检验效应的研究对象只有病例,例如,有时从理论上构想一个源人群的暴露分布,并且用这个分布代替观察的对照系列。
遗传研究中常是这样,根据遗传的基本法则与某些假设相结合得到一个人群的或父母的特殊基因型分布,还可以不用对照来研究遗传和环境因素的联合效应(交互作用)。
单纯病例研究是近年来被广泛应用于疾病病因研究中评价基因与环境交互作用的一种方法,该方法仅通过某一疾病患者群体来评价基因型与环境暴露的交互作用,但不能评价二者各自的主效应。
有时在一般病例对照研究中选择合适的对照颇为不易,特别是在分子流行病学研究中,从无疾病的对照中去获取某种生物标本也受到医学伦理方面的制约。
如果对一种疾病的两个亚型进行对比研究,例如出血型脑卒中与缺血型脑卒中、p53突变阳性基因型的食管癌与p53突变阴性基因型的食管癌或者食管癌的鳞癌与腺癌的比较研究,可以不另外设对照组,而采取两个亚组的直接比较。
由于比较的两组均为病例,故称为病例-病例研究。
这种设计可以免除从无病的对照组收集资料特别是生物标本的麻烦,适用于研究两组病因的差异部分,而其相同或近似的危险因素则将被掩盖或低估。
(1)应用的前提条件:
单纯病例研究应用的前提条件是,在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生,而且所研究的疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值)。
(2)基本步骤:
1确定某一患者群体作为研究对象;
2收集病人的一般情况、协变量、环境暴露资料,以及生物标本;
3采用分子生物学技术检测基因型;
4根据某一基因型的有无将研究对象分为类病例组和类对照组;
5统计分析,计算OR值、P值;
6判断有无相乘模型的交互作用及显著性意义;
7若有,进一步判断为正相乘作用还是负相乘作用。
4.病例交叉研究日常生活中一些突发事件之后,常会伴随发生某些结果。
究竟是这些突发事件导致了这些结果的发生,还是仅仅由于机会的原因所致?
为了阐明这种关系的性质,1991年美国Maclure提出了病例交叉设计(case-crossoverdesign)。
病例交叉研究的基本思想就是比较相同研究对象在急性事件发生前一段时间的暴露情况与未发生事件的某段时间内的暴露情况。
如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。
例如,据报道某种药物可以引发猝死,如果该报道正确,则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多,或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。
经典的交叉研究是一类干预研究,像在任何实验研究中那样比较两种或多种干预。
但是在交叉研究中每一个研究对象接受两种干预,两种干预按随机的次序一个接着另一个。
因为有足够的时间安排干预,因此给予另一种干预之前能够测量每一种干预对研究对象的效应。
显然,交叉研究只用于其效应迅速发生并且不持续的干预研究,以便第二个干预的效应与第一个干预的效应不发生混合。
病例-交叉研究类似于交叉研究的病例对照研究。
每一个病例的一个或多个病前的时间阶段选择为与病例匹配的“对照”阶段。
疾病发生时病例的暴露状态与同一个体较早阶段暴露状态的分布相比较。
这种比较的前提是假设在整个时间里暴露和混杂因子均不发生系统的改变。
在该研究中,还有一个重要概念——暴露的效应期。
它是指因为暴露导致事件发生改变的时间。
如果暴露的效应存在延迟或滞留现象,那么效应期并不恰好等于暴露期,而是事件发生前最小延迟时间与最大滞留时间之差。
病例交叉设计还可以被视为是配对的病例对照研究设计,因为该设计有危险期和对照期,而且每个研究对象都有其危险期和对照期的暴露信息,即这些病例就是自身的对照,相当于1:
1配比。
另一方面,病例交叉研究也可以被视为是回顾性队列研究,因为该设计中的对照数据并不一定完全是计数性资料,还可能有以人时为单位的资料。
以人时为单位,病例交叉设计的分析可以看成是若干队列研究的meta分析,每个队列研究包含有一个研究对象,其样本量为1。
只有少数研究题目适合病例-交叉研究,整个时间里个体的暴露必须是变化的而不是保持稳定的。
例如,眼的颜色或血型不能用病例-交叉设计来研究,因为二者均是不变的。
如果个体的暴露不能改变,那么就没有比较个体内暴露与非暴露危险的时间阶段的基础。
像交叉研究一样,暴露必须有一个短的诱导时间和短暂的效应,否则遥远的过去的暴露可能是最近疾病发作的原因(延期效应carryovereffect)。
这种设计的一个例子是性活动和心肌梗塞关系的一项研究。
该题目很适合病例-交叉研究,因为性活动是断续的并假定对假设的效应有短的诱导期,即假定性活动引起心肌梗塞危险的增加限于性活动后一个短的时间内。
心肌梗塞是很适合这种研究的一种疾病,因为它是由时间上接近的事件触发的。
可以用病例-交叉研究方法研究的其它的心肌梗塞原因是咖啡因的消耗、酒精消耗、一氧化碳暴露、药物暴露和过强的体力活动,这些都是断续发生的。
在病例-交叉研究中,每个病例及其匹配的对照都自动地在个体不会改变的所有特征上匹配(例如性别和出生日期)。
结果,不管是否对它们做了测量,病例-交叉研究数据的匹配分析就能控制所有这些不变化的混杂因子。
利用对匹配资料模型化的方法可能控制随时间变化的混杂因子。
利用来自于真正的非患病的对照组(病例-时间对照,case-timecontrols)的纵向资料也可能调整由于暴露的时间趋势引起的病例-交叉估计的偏倚。
然而这些趋势调整本身依赖于附加的非混杂假设,如果不符合这些假设便可能引入偏倚。
有许多病例-交叉设计的变体演化类型,主要根据是如何选择对照时间阶段。
这些变体权衡了不同的可能偏倚与可能的效率,以及所需要的不同资料类型。
5.病例-时间-对照设计药物流行病学研究中,如果已知或预知药物的疗效,药物实际上是被选择性地给予特定严重程度的病人,因而药物的使用与疾病的严重程度存在很强的关联,同时疾病的严重程度还与研究的结局,如药物不良反应密切相关,研究中如果不考虑这些因素,结果就会出现指示性混杂(confoundingbytheindication)。
指示性混杂对非实验性研究会产生致命的影响。
为此,1995年Suissa提出了病例-时间-对照设计。
该设计的应用条件是药物暴露随时间发生变化,在两个或多个时间点对暴露进行了测量。
(1)病例-时间-对照设计的基本思想:
采用传统病例对照研究时,疾病严重程度造成的混杂往往不能完全控制。
这是因为一般情况下,疾病的严重程度没有精确的测量方法,无法肯定疾病严重程度在病例和对照两组间分布一致。
根据选择对照的原则,最适合的对照并不是具有相同疾病和预后因素的病人,而是病例自身。
根据该观点,Maclure提出病例交叉设计来研究短暂或急性效应。
每个病例以自身在另一时间点上的暴露数据为对照,疾病严重程度造成的偏倚自然得到了控制。
但是,病例交叉设计仅适用于短暂效应的研究,因为信息完全来源于病例,如果将该设计扩展至研究慢性暴露,OR值可能会受到影响。
这是因为随时间的推移,药物的使用可能会“自然增加”。
药物使用的“自然增加”不仅与研究的事件相关,而且与医疗措施的改变,对药物好处的认识加深,对使用该药物信心的增加,适应症的扩大,病人对药物依赖的增加,市场的推广等均有关。
这样,药物使用的自然变化趋势会混合到由病例交叉分析所得的OR值中。
另设一组对照,对照组中每个研究对象也观测两次,则可以消除该影响。
这种在病例交叉设计中结合传统病例对照研究的设计即为病例-时间-对照设计(case-time-controldesign)。
(2)优点及局限性:
病例-时间-对照设计为解决疾病严重程度等因素造成的指示性混杂提供了一种办法,它将研究对象作为自身的对照,并利用对照组对药物使用自然的变化加以调整,因此,即使在疾病的严重程度并不能够测量时,也可以得到药物的净效应。
与传统的方法比较,病例-时间-对照设计分析的结果发生了两项变化。
首先,比传统方法估计的OR值低。
第二,病例-时间-对照设计的结果看起来精确度下降了。
这种精确度的损失,部分因为研究对象内部存在着相关性,使有效样本量实际上有所减少所致。
与病例交叉设计比较,病例-时间-对照设计将研究范围扩展到了用于慢性暴露的研究。
事实上,如果没有药物使用的自然变化趋势,除了时间窗口更长外,该设计可以简化为病例交叉设计。
三、病例对照研究的实施
病例对照研究一般步骤如下:
1.提出假设根据以往疾病分布的研究或现况调查得到的结果,结合广泛的文献复习,提出该疾病的病因假设。
2.制定研究计划
⑴明确研究目的,选择适宜的对照形式,选择病例与对照比较的方法;
⑵病例与对照的来源和选择方法,确定病例的诊断标准和诊断方法;
⑶样本大小的估计;
⑷根据病因假设与研究所具备的条件,确定调查因素或暴露变量;
⑸设计调查表,特别要注意混杂变量;
⑹设计中要考虑整个研究过程中可能出现的偏倚,并预先设计好如何控制各种偏倚;
⑺考虑获取研究因素信息的方法;
⑻考虑资料整理与分析的方法;
⑼所需费用的概算;
⑽人员分工及与协作单位的协调;
3.收集资料
⑴培训调查员与预调查:
制定培训手册和工作手册,对调查员进行培训考核,规范调查方法。
小样本的预调查后应对整个研究计划(包括调查表)提出修改和完善的意见和建议;
⑵开展正式的调查严格按照已修改过的调查表与统一的调查方式进行,不得随意更改。
4.对收集到的资料进行整理与分析;
5.总结并提出研究报告。
(一)提出假设
根据所了解的疾病分布的特点和已知的相关因素,在广泛查阅文献的基础上,提出该疾病的病因假设。
(二)明确研究目的,选择适宜的对照形式。
首先,如果研究目的是广泛地探索疾病的危险因子,可以采用不匹配或频数匹配的方法。
其次,根据提供研究用的病例的数量。
如果所研究的是罕见病,或所能得到的符合规定的病例数很少时,例如10-20例,则选择个体匹配方法,因为匹配比不匹配的统计学检验效率高。
第三,能否以较小的样本获得较高的检验效率。
如1﹕R(或1﹕M)的匹配方法,R值越大效率越高。
按Pitman效率递增公式2R/(R+1),1﹕1配对的效率为1,1﹕2时为1.3,1﹕3时为1.5,1﹕4时为1.6,随着R值的增加效率也在增加,但增加的越来越少,而工作量却增大了。
因此R值不宜超过4,否则将得不偿失。
匹配可保证对照与病例在某些重要方面的可比性。
对于小样本研究以及因为病例的某种构成(例如年龄、性别构成)特殊,随机抽取的对照组很难与病例组均衡可比,此时个体匹配特别有用。
(三)病例与对照的来源与选择
病例与对照的基本来源有两个,一个来源是医院的现患病人、医院、门诊的病案,及出院记录,称为以医院为基础的(hospital-based);另一个来源是社区、社区的监测资料或普查、抽查的人群资料,称为以社区为基础的(community-based)。
1.病例的选择主要是确定判断病人的标准和怎样获得这些符合判断标准的病人。
(1)对疾病的规定:
有的疾病很容易判定,很少有争议,如唇裂。
有些病则需制订具体而明确的诊断标准,尤其是只适用于本次研究的标准,并且应落实为文字形式作为研究计划的附件。
制订疾病标准时应注意两点:
①尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准,以便于与他人的工作比较。
②需要自订标准时,注意均衡诊断标准的假阳性率及假阴性率的高低,使宽严适度。
如有定量指标时,一般要求诊断标准落在病人与非病人分布曲线的交叉点上(参见筛检一节)。
(2)对病例其它特征的规定:
如性别、年龄、民族等。
其目的是控制外部因素即非研究因素以增强两组的可比性。
在选择病例时有三种不同的情况,即新发病例、现患病例与死亡病例。
比较而言,新发病例由于刚刚发病,对疾病危险因素的回忆可能比较认真,提供的信息较为准确可靠。
现患病例则不然,而且易于掺入疾病迁延及存活的因素在内。
死亡病例则主要由家属提供信息,准确性较差。
(3)如何保证使病例达到有关规定的标准:
如要求通过某一级医院或实验室的诊断,或病人必须经过某项检查等。
有时需要另组织专家对病例复查,以保证符合规定的标准。
一般以社区来源为优,代表性较强,但不易得到。
使用医疗机构为来源的病例,可节省费用,容易获得,合作好,信息较完整、准确,但容易发生选择偏倚。
2.对照的选择在病例对照研究中,对照的选择往往比病例的选择更复杂、更困难。
对照最好是全人群的一个无偏样本,或是产生病例的人群中全体非患该病的人的一个随机样本,而且也经过相同诊断确认为不患所研究的疾病。
实际上这种理想的对照很难得到。
过分强调病例与对照的代表性,假定病例代表所有该病病人,并且对照代表全部非病人群是不恰当的。
一项病例对照研究可能限于任何类型有兴趣的病例:
女性病例、老年病例、严重病例、发作后迅速死亡的病例、轻型病例、某城市的病例、工厂工人中的病例等等。
这些例子中没有一种病例是代表所有该病的病人的。
根据病例的定义可以确定病例的源人群(sourcepopulation),对照应当从该源人群中抽取。
对照应当代表这个病例的源人群,而不是整个非病的人群。
抽取代表整个非病人群的对照可能产生偏倚。
实际工作中的对照来源主要有:
(1)同一或多个医疗机构中诊断的其他病例;
(2)病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病人;
(3)社会团体人群中的非该病病例或健康人;
(4)社区人口中的非病例或健康人群;
(5)病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等。
对照应当来自于产生病例的人群,能代表产生病例的人群。
在医院为基础的病例对照研究中,常常不能识别源人群,因为它代表了一组人,这些人如果发生了所研究的疾病将会去一定的医院治疗。
这种情况下,总人群的随机样本不一定与源人群的随机样本一致。
当使用医院病例时,改进对照系列的一个方法是将对照限制为那些与暴露没有联系迹象的病人。
例如,在假设的吸烟与白血病的研究中,可以从对照系列中排除那些因为已知与吸烟有关的疾病入院的人。
也就是说,对照除了应具有和病例一致的某些特征而与病例有可比性之外,同时还应注意对照不患有与所研究的疾病有共同
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