中国药科大学当代药理考试.docx
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中国药科大学当代药理考试
(一)抗心肌缺血药物新的作用靶点
1离子通道相关靶点
1.1线粒体ATP敏感钾通道
ATP敏感钾通道(KATP)是一种电压依赖性配体门控通道,能将细胞内能量与膜兴奋性连接起来,参与广泛的生理活动。
KATP有两种亚型,一种是位于细胞膜上KATP(sKATP),另一种是位于线粒体膜上的KATP(mitoKATP)。
有研究发现,具有心脏保护作用的靶点可能是mitoKATP,而不是sKATP。
mitoKATP通道开放剂在不影响血压和心率等血流动力学的情况下仍具有心脏保护作用,而且在保护作用范围内,不引起负性肌力作用。
1.2Ca2+调节相关靶点
1.2.1钠-钙交换器
钠-钙交换器(NCX)是一种可兴奋细胞膜上的非ATP依赖的双向转运蛋白。
缺血-再灌注初期,细胞膜损伤导致膜电位异常、通透性改变、大量Na+进入细胞,激活NCX,继发性地引起细胞内Ca2+超载,从而引起氧自由基(ROS)的产生和细胞凋亡比。
同时,NCX又可以通过Ca2+激活的后除极引发缺血后心律失常。
1.2.2钠-氢交换器
钠-氢交换器(NHE)参与调节胞液值和细胞容量。
缺血-再灌注时pH值的变化,激活NHE1导致Na+超负荷,继发性引起Ca2+超载,加重心肌损伤。
此外,心肌缺血时ATP降低导致细胞膜上的蛋白酶和磷脂酶活化,这些酶的最适pH值在偏碱性范围,再灌注使已降低的pH值快速恢复,去除了对上述酶的抑制,造成细胞损伤甚至死亡。
NHE1抑制剂保护心肌无种属依赖性,降低梗死范围、减轻ROS损伤、促进再灌注后心功能恢复、调节内皮素和一氧化氮水平、参与缺血预处理、减少心律失常及凋亡的发生。
典型的代表药物阿米洛利、卡立普多等。
2内皮素(ET)受体
ET是目前发现最强的缩血管类物质之一。
其成员中的ET-1参与原发性高血压、缺血性心脏病、充血性心力衰竭、心律失常及动脉粥样硬化等多种心血管疾病的发生发展,成为上述疾病治疗的重要靶点。
3转录调节因子
3.1核因子-κB(NF-κB)
NF-κB是调节免疫反应、应激反应、细胞凋亡和炎症的中心环节。
NF-κB的激活虽然能加重缺血损伤,但也可能通过缺血预处理引发心肌保护。
此外,NF-κB在动脉粥样硬化和冠心病中也起重要作用。
3.2缺氧诱导因子-1(HIF-1)
HIF-1是细胞在缺氧条件下产生的具有转录活性的核蛋白,它能与靶基因结合,通过转录及转录后调控,使机体对缺氧、缺血产生适应性反应,减轻缺血后心肌损伤及促进心功能恢复,减少细胞凋亡。
4L-精氨酸一氧化氮途径
抗心肌缺血一再灌注损伤中,L-精氨酸一氧化氮途径的作用明显。
细胞凋亡是缺血-再灌注中重要的损伤因子,开胸心脏手术中,缺血-再灌注早期凋亡也严重影响术后心功能恢复。
在哺乳动物体内一氧化氮是一个重要的凋亡调节因子,具有引起凋亡和抗凋亡的双向作用,可能成为缺血性心脏病和心力衰竭的治疗靶点。
5肾素-血管紧张素系统
血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可以通过激活AngⅡ1型受体(AT1)引起心肌梗死后心室重构及心脏肥大;而激活AngⅡ2型受体(AT2)引起近似相反的效应,包括血管舒张、抑制生长和抗肥大效应,并在调节血压方面也起着重要的作用。
现在临床上常用的AngⅡ受体阻滞剂(如氯沙坦等)可以选择性地抑制AT1。
作为RAS的新成员的血管紧张素转换酶2(ACE2)激活不仅可以降低局部的AngⅡ浓度,而且其产物Ang-(1-7)还可以与其受体结合刺激NOS并抵消AngⅡ的作用。
6激肽释放酶/激肽系统
激活激肽释放酶/激肽系统(KKS)可以舒张血管、防止血栓形成,同时KKS又是RAS生理性对抗调节平衡的系统,参与广泛的心血管活动调节,不影响血流动力学的情况下,防止心室重构及再狭窄等心血管疾病。
此外,激活KKS还可抑制细胞凋亡、炎症、肥大及纤维化,促进血管生成。
因此KKS,可能成为抗心肌缺血药物的新靶点。
(二)抗血小板药物
血栓形成机理涉及血管壁、血小板、凝血、纤溶和血流。
血流状态改变是血栓形成条件之一。
血小板和凝血因子是血栓形成的必须物质,其功能激活是高凝状态的表现,纤溶活性对血栓的结局起着重要的作用。
血小板功能:
血小板是一个多功能细胞,其在生理止血以及某些病理过程如血栓形成,动脉粥样硬化,癌症肿瘤转移,炎症反应等过程中起重要作用。
血小板是对外周血液中理化因子最敏感的细胞。
由下图可以看出:
血小板聚集、释放反应与血小板内Ca2+有关。
抗血小板药物分类:
一、抑制血小板AA代谢药物:
1、磷脂酶抑制剂
作用机理:
磷脂酶受抑制则AA不易从血小板膜磷释放出来,TXA2生成减少
代表药:
甾体抗炎药和阿的平。
2、环氧酶抑制剂
代表药物:
苯磺唑酮,消炎痛,布洛芬:
对环氧酶抑制是可逆的,作用时间短。
非类固醇类:
阿司匹林(常用)-对环氧酶抑制是不可逆的,对血小板抑制作用持久,阻碍AA衍变为TXA2
阿司匹林原先为镇痛消炎药,近来用于抗血小板药,治疗血栓性疾病。
作用:
抑制血小板聚集,释放,延长出血时间。
适宜剂量阿司匹林可抑制实验性血栓形成,大剂量反而促进血栓形成。
现公认,小剂量阿司匹林有抗血栓形成的作用。
原因:
(1)血小板环氧酶较血管内皮细胞环氧酶敏感:
血小板不能合成环氧酶,而血管内皮细胞则能合成。
(2)体循环前乙酰化假说:
即阿司匹林在进入体循环前,在肠肝循环时就发生脱乙酰作用,使血小板环氧酶乙酰化而失活。
所以小剂量阿司匹林只抑制血小板TXA2的生成,而不影响血管壁合成PGI2。
阿司匹林的临床应用:
它具有抗血小板的作用,近15年内治疗:
心肌梗塞,中风,短暂性脑缺血发作,不稳定性心绞痛。
国内采用小剂量50mg/d,预防心肌梗塞、脑卒中的再发生。
3、TXA2合成酶抑制剂
作用机理:
①可选择性的阻断PGH2转化为TXA2;
②PGH2的相对增多;
③血管内皮cPGI2生成增多。
代表药物:
咪唑,吡啶,PGH2类似物
4、TXA2/PGH2受体拮抗剂
作用机理:
不影响血小板AA代谢过程,能拮抗TXA2/PGH2的生理活性。
代表药物:
BM13177
△TXA2受体拮抗剂与TXA2合成酶抑制作用合用有协同作用:
①增强PGI2,PGD2对血小板腺苷酸环化酶的激活作用。
②减弱TXA2对腺苷酸环化酶的抑制作用。
这两种作用可使血小板cAMP增多。
二、增加血小板cAMP药物
作用机理:
小板聚集功能受血小板cAMP的调节。
凡能增加血小板中cAMP含量的物质可抑制血小板聚集。
血小板中cAMP来源
因此,增加血小板cAMP含量药物可通过激活腺苷酸环化酶(如PGI2、PGE1),促进cAMP的合成;或者通过抑制磷酸二酯酶活性(如潘生丁),减少cAMP的降解。
1、PGI2及其类似物PGI2(前列环素)为最强的内源性血小板聚集抑制剂。
可人工合成,但不稳定,半衰期2~3min,口服无效,治疗量易出现降压不良反应。
用途:
用于体外循环,防止血小板减少,微血栓形成和出血倾向,对外周闭塞性血管病有一定疗效。
稳定Iloprost(西德)抗血小板作用强度与PGI2相当,降压作用弱,可口服或静注,主要治疗外周血管病。
2、PEG1及其类似物内源性血小板聚集强抑制药,已人工合成,国内已生产。
治疗外周血管病。
igtt可出现降压不良反应,大剂量PGE1产生的降压作用,可预防心外科手术时的高血压危象。
OP-1206为PGE1类似物,扩血管很强,可口服。
3、潘美丁原为冠脉扩张药,具抗血小板作用。
作用机理:
1、潘生丁抗血小板作用的介质是腺苷,潘生丁使腺苷在血浆中积蓄,腺苷通过激活腺苷环化酶而产生抗聚作用;
2、抑制血小板磷酸二脂酶活性,使cAMP降解减少。
三、血小板膜受体拮抗剂
血小板膜上的受体包括:
ADP,肾上腺素,5-HT,凝血酶,血小板激活因子,TXA2,纤维蛋白原,因子Ⅷ受体等。
1、因子Ⅷ/vWF受体:
因子Ⅷ/vWF受体与血小板粘附有关。
血小板膜糖蛋白Ⅰ(GPIb)即为Ⅷ/vWF受体。
药物:
Ⅷ/vWF单克隆抗体,可阻断血小板膜GPIb与Ⅷ/vWF结合,抑制血小板粘附。
2、纤维蛋白原受体:
纤维蛋白原并非血小板活化诱导剂,但生理性诱导剂激活血小板后,血小板膜暴露出纤维蛋白原受体(GPⅡb/Ⅲa),故称之为为二级受体。
寻找血小板纤维蛋白原受体阻断剂,阻断生理性诱导剂作用,防止血小板聚集反应,这是当前极受重视的研究方向。
有两类阻断剂:
1、GPⅡb/Ⅲa单克隆抗体:
抑制血小板作用很强,不影响出血,不产生免疫反应。
2、RGD多肽:
血小板膜GPⅡb/Ⅲa含有能与RGD(精氨酸——甘氨酸——门冬氨酸)三肽结合的位点。
RGD多肽能抑制纤维蛋白原与血小板GPⅡb/Ⅲa结合,防止血小板聚集。
3、凝血酶受体:
血小板膜凝血酶受体为糖蛋白Ⅴ,凝血酶为血小板聚集强诱导剂,也能促进血液凝固。
药物:
寻找凝血酶特异性小分子抑制剂,来防治动脉血栓和静脉血栓
①GyKI14166(D-Phe-Pro-Arg-H.H2SO4)和GyKI14451(boc-D-Phe-Pro-Arg-H)能抑制大鼠静脉血栓形成。
②抗凝血酶多肽(D-Phe-Pro-Arg-CH2Cl)为凝血酶不可逆抑制剂,可保护静脉滴注凝血酶所致家兔死亡。
4、5—羟色胺受体:
血小板5-HT受体有两种:
5-HT1与5HT的转运有关;5-HT2与血小板凝聚有关。
药物:
Ketanserin为非竞争性5-HT2拮抗剂,能抑制5-HT及5-HT与其他诱导剂并用所引起的血小板活化作用,改善雷诺氏症。
5、血小板激活因子受体:
海风藤酮为血小板激活因子竞争性拮抗剂。
四、具有抑制血小板聚集作用的其它药物
噻氯匹定:
新的强效抗血小板药,体外作用弱。
为ADP诱导血小板聚集的特异性抑制剂。
体内给药后6-72h才有作用,作用较强,持续时间长,停药后还可持续4-8d。
作用:
抑制血小板粘附,聚集,抑制多种实验性血栓形成,延长出血时间。
用途:
外周动脉闭塞病和脑血管病。
(三)NO相关考点
Palmer证实L-精氨酸(L-Arg)为NO生成的前体,R-Arg的导构体(R-Arg)可以抑制NO的合成。
NO的生物学特性:
1.易与氧反应,生成新的毒性自由基
2.可被O2-灭活而生成过氧化亚硝酸阴离子(ONOO-)。
氧化性及对细胞的毒性作用均明显强于NO
NO在体内的分布及作用
1、分类及分布
应用蛋白质生化和分子克隆技术已分离出至少3种独立的NOS基因,并以组成或克隆的先后顺序命名为:
①神经型(ncNOS)或称I型NOS:
脑、平滑肌、骨骼肌、肝细胞以及胰、胃、肾等
②巨噬细胞型(iNOS)又称免疫型或II型NOS:
巨噬细胞、肥大细胞、神经胶质细胞、单核细胞、内皮细胞以及心肌细胞
③内皮型(ecNOS)或III型NOS:
血管内皮细胞
2、神经系统作用:
一氧化氮(NO)在中枢神经系统中起信使和递质样作用,适量的NO对神经元具有保护作用,NOS阳性神经元能抵御某些神经毒素的毒害,但脑内NO的过量释放对其周围神经元又有毒性作用。
3、在脑循环和脑损伤过程中起重要作用:
对脑循环作用:
NO是很强的血管扩张剂,抑制血小板聚集和白细胞粘连。
在生理状态下,由内皮、神经元和胶质细胞生成的NO作用于平滑肌细胞内的乌苷酸环化酶,生成cGMP,引起脑血管扩张,脑血流(CBF)增加。
生成的NO还可通过负反馈限制NO的生成。
持续的NO生成,使脑血管保持正常张力。
传递神经信息:
近年发现NO是一种新的神经递质,扮演着信使分子的作用,其作用方式不同于经典的信息传递模式。
人类长期记忆和学习能力的获得,有赖于加强前后突触细胞间的联系,当后突触反复受到刺激时会产生越来越强的响应,长期记忆便可形成。
在这一过程中,有一种被称为“逆行信使”的物质从后突触通过突触隙到达前突触促使其释放递质,从而使后突触得到反复刺激.现在认为,这一神秘的“逆行信使”正是NO。
研究人员将NO抑制剂注入小白鼠的大脑中,结果发现它们失去了记忆,再也走不出水迷宫。
但机体内的NO浓度水平有二重性,过量的NO会引起不良后果,大脑中NO过量则会引起脑损伤。
4、免疫调节作用:
NO作为机体的免疫系统的一部分,至少有两种作用方式,一是依靠自身的毒性直接杀死细菌;二是阻断细菌的代谢途径。
在后一种方式中,NO攻击某些酶中的金属离子,导致酶畸变,病毒细胞无法分裂和生长。
NO在巨噬细胞中的受控生成,是巨噬细胞杀死癌症细胞和入侵微生物的重要原因。
5、生殖系统作用:
(1)调节性功能
NO与男性的性生理过程有直接的关系.当生殖器神经得到性兴奋的信息后即产生NO,引起生殖器血管扩张,血液涌入而完成勃起.若NO的生成出现障碍,所有重要的血管不能扩张就会导致勃起障碍.
(2)雌激素的作用
绝经前妇女心血管疾病的发病率和死亡率均低于男性,但绝经后迅速上升,达到与男性相似。
目前认为绝经前,雌激素可能对动脉粥样硬化和心肌梗死有预防作用,其机制尚不完全清楚,已发现心血管系统有雌激素受体,雌激素可能刺激高密度脂蛋白的生成,减少低密度脂蛋白,因而可降低血中胆固醇。
雌激素能使血管内皮细胞产生NO,使血管扩张,改善循环。
血管上皮细胞有雌激素受体,雌激素对钙有拮抗作用,可能抑制动脉粥样硬化和斑块的生成。
6、癌症:
在多种肿瘤病人体内检测到NO水平增加。
NO可能参与了肿瘤发生发展过程,而晚期肿瘤患者血NO下降趋势有可能成为预后不良的临床指标
一氧化氮(NO)参与了体内的多种病理生理过程,由于NO合酶(NOS)广泛存在于各种肿瘤细胞中,NO与肿瘤发生发展的关系已日益受到关注。
7、心血管中的生物学作用:
(一)舒张血管,降低血压
(二)维持心输出量
1.负性肌力和降低心肌氧耗量
2.对心肌收缩力和氧耗量无明显影响
3.参与冠脉收缩与舒张的动态平衡,使动脉始终维持较低张力,对冠脉基础血流量无影响
(三)抑制血小板粘附聚集,参与内皮抗血栓作用
(四)抑制能量代谢
NO病理生理作用
(一)败血症休克—低血压
(二)与心肌收缩功能不足的关系
心力衰竭时,NO增加释放,心衰时NO代偿性增多。
1、可减弱肾上腺素能受体激活产生的正性肌力作用,而CHF患者此受体敏感性下降。
2、NO可对抗内皮素、血管紧张素等的血管收缩作用而降低外周阻力;负性肌力可使心肌收缩减弱,耗氧降低
3、释放过量,具有细胞毒性作用,可影响组织细胞的能量代谢等。
(三)心肌缺血再灌注损伤
1、再灌注期间,心肌iNOS被激活,导致过量NO生成,进而加重心肌损伤
2、IVSOD,可减少ONOO-和OH的形成,减轻内皮功能障碍和改善动脉压,保护心肌功能
3、适量的NO抑制中性白细胞吸附和浸润到血管壁和心肌组织。
NO前体SPM-5186能减轻兔I/R模型中心肌坏死和白细胞的集聚。
从而减轻炎症反应
(四)与动脉粥样硬化的关系
1、内皮基础水平的NO通过抑制血小板粘附聚集、血栓形成和减少血管通透性,抑制AS形成
2、HC导致内皮功能受损,减少基础和药理刺激引起的内皮NO释放,导致NO抗AS功能减弱;
3、白细胞粘附是AS 的早期因素。
NO通过影响白细胞粘附分子CD11、CD1 8的活性或抑 制其表达,从而抑制白细胞粘附于血管内皮。
4、NO很可能通过cGMP诱导机制,抑制SMC的分裂和增殖,通过抑制其增殖减少其胶原纤维、弹力纤维的产生,进一步防止动脉粥样斑块和硬化的形成和发展。
5、L-arg能恢复HC损伤的内皮功能,提高血管对硝基扩血管物质的敏感性。
(五)冠状动脉痉挛(CAS)
(六)高血压
(四)神经免疫内分泌网
稳态的现代机制:
神经—免疫—内分泌调节网络
神经系统、内分泌系统和免疫系统之间的关系非常密切,三者间具有共同的语言——信息分子共享。
机体稳态调节机制中传递信息的分子除了体液因子外,许多新的生物活性分子不断被发现,众多的多肽激素是参与机体稳态调节的信息分子。
三大系统各司其职,又相互调节、相互制约,是保持机体内环境稳定的基本条件,成为机体自稳的整合和调控系统,构成了一个复杂的网络。
该网络中任何环节的紊乱均不可避免地影响其他系统的功能,导致相关疾病的产生。
三大系统的产物和沟通彼此间的联系的信息传递物质细胞因子、神经肽和激素的研究已成为癌症、糖尿病、高血压、哮喘等复杂性疾病的研究热点,神经内分泌免疫网络的研究进展为认识这些疾病和衰老的本质提供了新的线索。
有关研究发现癌症、糖尿病、高血压、哮喘等复杂性疾病和衰老的发生过程中往往出现神经系统、内分泌系统、免疫系统构成的复杂网络的功能紊乱。
(五)AD相关考点
请大家多注意“AD(阿尔茨海默)新药物设计思路”相关的知识。
具体是相关的分子靶标,作用受体等等,比如Aβ,APP前体蛋白,糖尿病和AD关系,NMDA受体,TAU蛋白磷酸化等等特征的AD知识。
AD的病因是什么?
AD病因很多。
许多证据提示,包括AD在内的神经退行性疾病与神经系统内有害蛋白的异常聚集有关。
AD相关的包括Aβ,载脂蛋白E(apoE),微观相关蛋白tau和突触前蛋白synuclein,后者与帕金森病也有关系。
在正常人大脑和其他器官中,淀粉样前体蛋白(APP)由β分泌酶和γ分泌酶剪切,从而产生Aβ,但它很快从脑内清除。
如果产生过多或清除途径障碍导致其浓度增高,Aβ就会聚集形成寡聚体、原纤维、纤维及淀粉样斑块。
Tau和synuclein也会聚集形成神经元内的包含体,分别称为神经原纤维缠结和Lewy小体。
淀粉样斑块和神经原纤维缠结是AD的标志性病变,有些患者脑内也有Lewy小体。
阿尔茨海默病的分子机制
随着分子生物学技术的突破,人们逐渐尝试在分子水平解释AD的发病机理。
通过对AD的特征性病理改变SP和NFT的研究,发现一些蛋白如Aβ及其前体APP、Tau蛋白、载脂蛋白E(ApoE)、早老蛋白(Presenilin,PS)等在发病过程中起着极为重要的作用。
1.1Aβ及其前体APP与ADAβ是SP的主要成分,它的沉积可能是所有因素导致AD的共同途径。
目前认为Aβ的主要作用形式是βA42和βA40混合其它多肽如βA26-39、βA26-40、βA26-42及其它蛋白如ApoE等组成。
其毒性机理为这些Aβ肽和其它蛋白形成Aβ纤维,导致细胞外自由基出现,引起神经元细胞膜破坏,通透性增加,大量Ca2+涌入细胞内,依次激活钙依赖性激酶、蛋白酶、脂肪酶、细胞内自由基生成,从而导致细胞损伤乃至死亡[3]。
Aβ是其前体淀粉样前体蛋白(Amyloidprecursorprotein,APP)的一个肽段,正常情况下Aβ的产生和降解是平衡的,多种原因可能引起Aβ的异常沉积。
现在认为APP代谢可能和胆碱体系存在着相当密切的关系,胆碱能递质促进APP的α-分泌代谢,使Aβ形成减少。
实验证实大脑皮质、海马及基底区乙酰胆碱的活性降低时,Aβ含量显著增加。
有人给AD病人服用常规剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂Donepezil后,发现病人血小板内APP含量明显增加,从而证实了乙酰胆碱影响APP的代谢而从而参与AD的疾病进程。
Tau蛋白与ADTau蛋白是一种磷蛋白,在神经细胞及其轴突微管中,它是NFT的主要成分。
NFT是AD重要的病理特征之一,某种蛋白激酶活性增强或者某种磷酸酶活性减弱,使AD患者Tau蛋白发生异常高度磷酸化,自发凝聚成PHFs,导致NFTs形成;同时微管的扭曲变形使其不能正常输送营养物质,导致神经元末端的树突和轴突发生营养不良性萎缩。
糖尿病与AD的关系
糖尿病与老年痴呆之间的关系。
研究发现,试验小鼠的血管组织的破坏主要来源于升高的血糖浓度与降低的β淀粉样肽之间的相互作用。
研究表明,糖尿病患者更容易患老年痴呆症,其患老年痴呆病几率比非糖尿病患者高30%到65%。
糖尿病患者往往会伴随认知能力低下、记忆力不好等状况,其后便可发展成完全的痴呆症。
为了研究为什么糖尿病患者更容易患老年痴呆症,研究人员在幼年老鼠上引入糖尿病,通过基因处理使得其在晚年患上痴呆症。
研究发现,这些小鼠在出现明显的老年痴呆症之前,其血管组织遭到了破坏,进一步的实验显示血管的损害是由于过剩的自由基,导致脑部血管组织的细胞壁层的氧化损伤。
对于人类而言,绝大多数人体血液中都有较低水平的淀粉样蛋白在进行循环,对于糖尿病患者研究人员认为也许患者体内的淀粉样蛋白和高水平的血糖之间作用会使血管组织异常。
研究人员认为,今后研究的重点将是据此开发出一种新的药物来治疗老年痴呆症和其它与糖尿病有关的疾病
胆固醇与AD
AD的一个共同特点是β-淀粉样蛋白(Aβ)在特定脑区域的不正常的聚集。
Aβ的产生和清除都受到胆固醇的调控,升高的胆固醇水平可以增加细胞内和大多数AD动物模型中Aβ的含量,而抑制胆固醇合成的药物可降低这些模型中Aβ的含量。
研究显示,血液中胆固醇总量及神经元内胆固醇的分布均能影响Aβ的生物合成,而载脂蛋白E(APOE)基因型也已成为AD的一个主要遗传危险因素,这与胆固醇在AD的发病机理中的作用是一致的。
载脂蛋白E(APOE)是由299个氨基酸组成的糖蛋白,是极低密度脂蛋白(VLDL)的主要蛋白成分,ApoE是血浆中主要的载脂蛋白之一,也是脑中主要的胆固醇载体蛋白。
在人类,主要有三个apoE的等位基因ε2、ε3、ε4。
由这些等位基因产生的同分异构体蛋白的不同在于112位和/或158位氨基酸的不同:
E2(Cys112,Cys158),E3(Cys112,Arg158),E4(Arg112,Arg158),其中,E3是最普遍的类型,E4在25%的人群中至少呈现出一种拷贝。
大量的独立研究不断证实APOEε4等位基因是对于AD的最普遍的因素。
患AD的危险性与APOEε4基因间有剂量依赖性。
纯合的APOEε4等位基因个体患AD的机率八倍于纯合的APOEε3等位基因个体。
但APOEε4既不是导致AD的充分条件又不是其必要条件,它只是增加患病的危险性。
现已发现APOE的基因型ε4是迟发性AD的最普遍的遗传学危险因素。
这些研究均提示胆固醇在疾病的发病机理中可能起着直接的作用.APOE.除了直接易化Aβ的内化和聚集,apoE也可能通过增加胞内胆固醇的含量而上调Aβ的产生率。
脂蛋白在受体介导的内化和酶解作用后,胆固醇被释放到细胞膜。
ApoE4倾向于含有更多的胆固醇。
胞内膜上增加的固醇含量可提升Aβ的产生率(从其前体APP),从而导致Aβ向胞外环境分泌的增加。
临床研究也显示胆固醇和AD存在密切的关系,降低血胆固醇的他汀类药物对AD有防治性作用
Aβ,APP与AD
阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD),是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的神经退行性疾病,是老年人中常见的一种痴呆症。
它的特征性改变为:
老年斑(senileplague)、神经原纤维缠结(neurofibrillarytangle,NFT)和基底前脑胆碱能神经元(basalforebraincholinergicneurons)丢失。
其中老年斑的主要成分为β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)。
关于AD的发病机制仍然不是十分确定,但淀粉样蛋白级联反应假说(amyloidcascadehypothesis)是目前很多学者较为接受的一个学说。
它的观点是Aβ(β淀粉样蛋白)的沉积是AD的始发因素,而纤维缠结和神经元的缺失是继发性改变。
详细的淀粉样蛋白级联反应假说基本观点为Aβ的沉积是AD发病的始发因素,Aβ的聚集具有神经毒性。
Aβ产生的增加和聚集,尤其是Aβ42在脑组织沉积会导致形成老年斑。
Aβ42的沉积能引起神经元内Ca2+浓度增加,激活蛋白激酶的活化,引起微管相关的ta
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