清洁验证方案.docx

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清洁验证方案

****注射液工艺验证方案

颁发部门：

技术处

起草：

日期：

文件编号：

SOP

审核：

日期：

页数：

22页

批准：

日期：

份数：

9份

生效日期：

分发部门：

质量副总、生产副总、技术副总、生产处、技术处、质监处、车间、中心化验室、档案室

变更记载：

修汀号：

变更内容摘要：

1、概述

2、验证目的

3、验证组织及职责

4、验证计划及安排

5、验证前准备

5.1相关文件检查确认记录表

5.2相关验证文件检查确认记录表

5.3相关操作人员培训情况检查确认记录表

5.4仪器仪表校验情况检查确认记录表

5.5所用设备确认

5.6检验方法确认

5.7物料供应商确认

6、产品名称及处方

7、验证实施

7.1配制过程验证

7.2安瓿清洗过程验证

7.3灌封过程验证

7.4灭菌过程验证

7.5灯检过程验证

7.6物料平衡偏差分析

7.7成品检验

7.8留样观察

8、偏差情况处理

9、验证结果评审及验证报告

10、验证证书

1.概述

****注射液为我公司新药研发品种。

为证实该品种其处方和工艺能生产出符合企业标准的产品，我公司在空气净化系统、制水系统、设备等再验证合格且仪器仪表经检验在有效期内、参加人员经培训并考核合格、洁净级别符合要求的基础上对本产品进行了全过程的工艺验证。

该产品全过程工艺包括生产前有关文件的确认、原辅料物料供应商的确认、配制、洗瓶、灌封、灭菌、灯检等生产实践操作，并对该产品进行留样考察，以确定产品的稳定性。

为了确保该产品处方、工艺的稳定性和重现性，使用相同的生产设备生产三个批次。

2．验证目的

通过该产品全过程工艺的验证，以文字证明按该产品的生产工艺所制得的产品是符合预定规格及质量标准的，能保证生产出质量稳定的产品。

3.验证组织及职责

公司建立由生产副总任组长，以各部门负责人及各车间主任及相关人员为成员的产品工艺验证小组，以《****注射液工艺规程》为依据，按《****注射液工艺验证方案》进行产品验证。

3.1验证小组职责：

生产副总

组长：

方案审核，组织验证活动，阶段确认签字。

质量副总

成员：

参与验证，批准方案。

技术副总

成员：

参与验证，结果评审。

设备处

成员：

参与验证，结果评审。

技术处

成员：

参与验证，结果评审。

质监处

成员：

参与验证，结果评审。

设备处

成员：

参与验证，结果评审。

仓库

成员：

参与验证，结果评审。

中心化验室

成员：

验证检测，结果评审。

生产处

成员：

参与验证，结果评审。

车间

成员：

验证方案起草，结果评审。

车间

成员：

参与验证，结果评审。

4.验证计划及安排

由年月日至年月日进行验证。

5、验证前准备

5.1相关文件检查确认记录表

文件名称

文件编号

生效日期

****注射液生产工艺规程

****质量标准

****质量标准

****注射液配制工序标准操作规程

洗瓶工序标准操作规程

灌封工序标准操作规程

灭菌工序标准操作规程

灯检工序标准操作规程

***级洁净区更衣标准操作规程

进入****级区更衣标准操作规程

****级洁净服清洁规程

无菌服清洁规程

****级洁净区灭菌柜标准操作规程

洗瓶机标准操作规程

配制罐标准操作规程

灌封机标准操作规程

一般区灭菌柜标准操作规程

****型澄明度测试仪标准操作规程

****型自动灯检机标准操作规程

****级洁净区灭菌柜清洁规程

洗瓶机清洁规程

配制罐、储罐、管道清洁规程

灌封机清洁规程

一般区灭菌柜清洁规程

灯检台清洁规程

自动灯检机清洁规程

结论：

检查人：

检查日期：

5.2相关验证文件检查确认记录表

文件名称

文件编号

验证日期

空调净化系统确认记录与报告

厂房确认记录与报告

压缩空气系统确认记录与报告

纯化水系统确认记录与报告

注射用水系统确认记录与报告

洗瓶机确认记录与报告

隧道烘箱确认记录与报告

灌封机确认记录与报告

配制罐确认记录与报告

灭菌柜确认记录与报告

结论：

检查人：

检查日期：

5.3相关操作人员培训情况检查确认记录表

培训内容

培训记录存放处

参与培训人员确认

药品生产质量管理规范（2010年修订）

培训办

全体员工

各岗位标准操作规程

培训办

岗位相关人员

更衣程序

培训办

岗位相关人员

清洁规程

培训办

岗位相关人员

现场操作

培训办

岗位相关人员

注射剂车间日常管理要点

培训办

注射剂车间全体员工

卫生和微生物学基础知识、洁净作业知识

培训办

洁净区生产人员及管理人员

结论：

检查人：

检查日期：

5.4仪器仪表校验情况检查确认记录表

仪器仪表名称

编号

安装位置

生产厂家

校准日期

有效期

校准结果

压差计

一年

压差计

一年

压差计

一年

压差计

一年

压差计

一年

压差计

一年

压差计

一年

压差计

一年

压差计

一年

压差计

一年

压差计

一年

压差计

一年

压差计

一年

压差计

一年

压差计

一年

压差计

一年

结论：

检查人：

检查日期：

5.5所用设备确认

设备名称

规格型号

生产厂家

公司设备编号

5.6检验方法确认

文件名称

文件编号

标准依据

生效日期

****质量标准

****质量标准

****注射液质量标准

****注射液半成品质量标准

结论：

检查人：

检查日期：

5.7物料供应商确认

物料名称

供应商厂家

评估时间

评估结果

****

****

******

***

结论：

检查人：

检查日期：

6、产品名称及处方

6.1产品名称：

****注射液

6.2规格：

*ml:

**mg

6.3处方

原辅料名称

处方量

7.验证实施

工艺流程图：

7.1配制过程验证

7.1.1生产前对清场、清洁情况检查确认

批号

项目结果

操作间清场

操作间清洁

设备清洁

容器具清洁

配制罐、储罐、管道清洁

温度

相对湿度

检查人

复核人

结论：

7.1.2所用物料名称、批号、领料情况记录表

批号一：

原辅料名称

检验依据

批号

报告书号

领用量

批号二：

原辅料名称

检验依据

批号

报告书号

领用量

批号三：

原辅料名称

检验依据

批号

报告书号

领用量

7.1.3过滤器完整性试验（气泡点试验）方法、判断标准及实验记录表

7.1.3.1试验方法:

按《气泡点试验标准操作规程》操作

7.1.3.1.1先将滤芯装入注射用水中浸泡10分钟。

7.1.3.1.2气路连接：

（1）根据需要按图1连接气路。

（2）关闭阀门V1、V2、V4和V5，开启阀门V3。

（3）测试前先要进行滤壳的气密性检测，检测时阀门均关闭，利用功能6可作气密性测试。

（4）将气源压力调节至略高于测试压力0.2MPa。

控制30s，观察滤器气泡处。

例如，筒体连接处及O型密封圈安装不严密或者滤芯没有被完全浸透，则将有连续气泡出现，这时应检查所有连接处或调换O型圈或重新浸透滤芯。

（5）若无气泡产生，连续加压，直到烧杯中观察有连续或稳定气泡来出现，此时仪器所显示的压力即为最小气泡点压力。

7.1.3.2判断标准

最小气泡点压力：

0.22um≥0.26MPa，注射用水

0.45um≥0.18MPa，注射用水

7.1.3.3测试结果记录表

批号

检查时间

安装位置、滤芯孔径

起泡点值

测试人

复核人

过滤前

过滤后

过滤前

过滤后

过滤前

过滤后

过滤可靠性评价

确认人：

年月日

7.1.4工艺过程

7.1.5药液搅拌均匀度验证

7.1.5.1验证方法:

药液投料结束、注射用水加至全量后，对搅拌的药液分钟、分钟、分钟分别在配制罐取样口处取样检测药液的PH值、含量。

7.1.5.2验证标准:

项目

性状

PH值

含量（%）

标准

7.1.5.3验证结果：

批号

项目实际参数

搅拌均匀时间

（分钟）

PH值

含量

PH值

含量

PH值

含量

结果评价：

评价人：

日期：

审核人：

日期：

7.1.6药液过滤系统验证

7.1.6.1验证方法：

通过药液过滤前后对药液性状、PH值、含量、有关物质、微生物限度、无菌、可见异物等项目检测，验证药液过滤系统与药液相容性并证明其过滤系统能达到除菌过滤效果。

药液PH值测定方法：

取搅拌均匀后药液ml，用型酸度计检测，结果应符合规定。

药液含量测定方法：

取搅拌均匀后药液ml，按****注射液半成品质量标准检测，结果应符合规定。

药液有关物质测定方法：

取搅拌均匀后药液ml，按****注射液成品质量标准检测，结果应符合规定。

可见异物：

当药液经um滤芯精滤回流5分钟时，用容量瓶接取100ml，在CM-1型澄明度检测仪下检查，纤维和白点不得检出。

微生物限度检测方法：

取过滤前药液100ml，按微生物限度检测法检测。

无菌检测方法：

取过滤后药液100ml，按本品成品项目中无菌检测法检测，结果符合规定。

7.1.6.2判断标准

项目

性状

PH值

可见异物

有关物质

含量

过滤后无菌

标准

7.1.6.3验证结果

批号

检查项目

性状

PH值

有关物质

可见异物

含量

药液过滤

前微生物

结论

7.1.6.3.1药液过滤前检测结果

7.1.6.3.2药液过滤后检测结果

批号

检查项目

性状

PH值

有关物质

可见异物

含量

药液过滤

后无菌

结论

结果评价：

评价人：

日期：

审核人：

日期：

7.1.7药液从配制开始到配制结束时间的确认

项目批号

配制开始时间

配制结束时间

结论

7.1.8过滤开始到除菌过滤完成时间的确认

批号

项目

过滤开始时间

过滤结束时间

结论

7.2安瓿清洗过程验证

7.2.1验证前对清场、清洁情况、环境条件检查确认

批号

项目结果

操作间清场

操作间清洁

洗瓶机清洁

隧道烘箱清洁

地漏清洁

温度

相对湿度

检查人

复核人

结论

7.2.2安瓿的要求：

无色玻璃安瓿

7.2.3 清洗过程：

  安瓿→循环纯化水（2遍）→注射用水精洗→烘干

7.2.4 工艺参数 

注射用水水温：

纯化水水温：

水压控制：

压缩空气压力：

 主机频率：

网带频率：

烘干温度：

烘干时间：

7.2.5判断标准

项目

安瓿清洁度

微生物限度

细菌内毒素

判断标准

7.2.6验证方法

7.2.6.1 清洁度检查

（1）目测：

安瓶内外应清洁干净、澄明、无水。

（2）取200支安瓿灌入精滤后药液检查可见异物，可见异物应不多于1支。

7.2.6.2微生物限度检查

安瓿清洗灭菌后按2010年版微生物限度检查法检查，结果应<10CFU/100ml

7.2.6.3 细菌内毒素限度检查

批号

项目实际参数

纯化水水温

注射用水水温

水压控制

压缩空气压力

主机频率

网带频率

烘干温度

烘干时间

安瓿清洁度

微生物限度

细菌内毒素

安瓿清洗灭菌后按2010年版细菌内毒素检查法检查，结果应<0.25EU/ml

7.2.7验证

结果评价：

评价人：

日期：

审核人：

日期：

7.3 灌封过程验证

7.3.1验证前对清场、清洁情况、生产环境检查确认

批号

项目结果

操作间清场

操作间清洁

灌封机清洁

容器具清洁

传送带清洁

温度

相对湿度

检查人

复核人

结论

7.3.2验证方法：

通过灌封过程中对药品性状、pH、有关物质、含量、可见异物、封口质量、微生物限度控制，确保产品质量。

封口质量：

每台灌封机各取100支药品检查，封口的外观清洁无污迹、无起泡、无毛细孔、焦头、光滑、平整等，长度符合要求，合格率应大于98%。

可见异物：

灌封开始、中间、近结束时每台机器分别抽取40支药品检查一次可见异物，40支中可见异物不得多于***支。

微生物限度检查：

灌封开始阶段、灌封中间阶段和结束阶段各取灌封好的药品***支，按2010年版微生物限度检查法检查，结果应<***CFU/100ml。

耐热菌检测：

取微生物限度检查剩余药液，用***um滤膜过滤（滤膜经灭菌的5%吐温充分润湿）。

将此滤膜转移入装有10ml无菌0.1%蛋白胨水溶液的试管中，并在沸水浴上煮沸***min，然后在30~35℃硫乙醇酸盐肉汤中培养天，观察是否有菌生长。

7.3.3 工艺条件 压缩空气压力：

Mpa

7.3.4 判断标准

项目

性状

PH值

微生物限度

可见异物

有关物质

封口质量

含量（%）

标准

7.3.5验证结果

批号

检查项目

性

状

PH

值

可

见

异

物

封口质量

有

关

物

质

含

量

微生物（灌封开始阶段）

微生物（灌封中间阶段）

微生物（灌封结束阶段）

微生物总数

耐热菌

微生物总数

耐热菌

微生物总数

耐热菌

结论

7.3.6药液从灌封开始到灌封结束的时间确认：

批号

项目

灌封开始时间

灌封结束时间

结论

结果评价：

评价人：

日期：

审核人：

日期：

7.4灭菌过程验证

7.4.1验证前对清场、清洁情况检查确认

批号

项目结果

操作间清场

操作间清洁

灭菌柜清洁

灭菌车清洁

检查人

复核人

结论

7.4.2判断标准：

项目

灭菌温度

保温时间

灭菌压力

检漏方式

无菌检查

标准

7.4.4验证方法：

7.4.4.1工艺条件

 灭菌温度：

时间：

灭菌压力：

7.4.4.2灭菌过程 

*******************

7.4.4.3无菌检查和有关物质验证方法：

无菌检查和最热点有关物质验证：

无菌检查样品取样：

灭菌后，按规定方法在灭菌柜的最冷点和最初灌装、最终灌装随机取出50支，按《中国药典》2010年版二部方法做无菌检查，应符合规定。

有关物质取样：

从每锅灭菌最热点处取样，取样后单独包装做好标记后送中心化验室，按长春西汀注射液成品质量标准有关物质项下规定方法检查。

7.4.5验证结果：

批号一：

项目

锅次

升温时间

保温时间

灭菌压力

降温时间

检漏方式

有关物质

无菌检查

1

批号二：

项目

锅次

升温时间

保温时间

灭菌压力

降温时间

检漏方式

有关物质

无菌检查

1

批号三：

项目

锅次

升温时间

保温时间

灭菌压力

降温时间

检漏方式

有关物质

无菌检查

1

结果评价：

评价人：

日期：

审核人：

日期：

7.5 灯检工序验证

7.5.1验证前对清场、清洁情况检查

批号

项目结果

操作间清场

操作间清洁

灯检台清洁

全自动灯检机清洁

检查人

复核人

结论

7.5.2CM-1 灯检装置

（1）光源：

照度LX

（2）式样：

伞棚式装置。

（3）背景：

为不反光黑色及白色。

（4）距离：

供试品至人眼距离为20~25cm。

（5）检查：

应在避光室内或暗处进行。

（6）检查人员：

灯检者的视力（不包括矫正视力）远距离和近距离视力测验均为5.0或5.0（即为1.0或1.0）以上。

应无色盲。

7.5.2.1 检查方法

将供试品如数夹取支，擦净安瓿外壁污痕，于伞棚边缘处，使药液轻轻翻转，用目检视。

7.5.3智能型全自动灯检机：

机器参数，二值阀值，最小异物，液位中线，液位偏差。

7.5.3.1机检参数结果 

项目

结果

批号

机器编号：

结论：

7.5.3.2抽检结果 

批号

结果

次数

机器编号：

结论

7.5.4 判断标准

按《中国药典》2010年版二部可见异物检查法进行判定，结果应符合规定

7.5.5验证结果

产品批号

抽检结果（支）

检查人

日期

玻屑

纤毛

白块

炭化

其它

装量

封口

结果评价：

评价人：

日期：

审核人：

日期：

7.6物料平衡偏差分析

批号

项目

灌封

灭菌

灯检

灌封

灭菌

灯检

灌封

灭菌

灯检

实际产量（万支）

理论产量（万支）

收率

平衡结果

偏差结果分析：

分析人：

日期：

审核人：

日期：

7.7成品检验结果

检测项目

标准

检测结果

性状

鉴别

pH值

溶液颜色

澄清度

维生素C限度

焦亚硫酸钠限度

有关物质

可见异物

热原

不溶性微粒

无菌

装量

含量测定

检验依据

结论

结果分析：

7.8 留样观察

为了考察本品的质量稳定性，我公司对验证的三批产品进行留样考察，目前该项实验仍在进行之中。

8．偏差情况处理

验证过程中应严格按设计方案进行检查和判断，确认不影响最终产品的质量，符合偏差允许范围之内，出现个别项目不符合规定时应按下列程序进行处理：

并写出偏差分析。

8.1任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。

偏差调查报告应